KR20220088771A - 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 신규 결정형의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 제조 방법 및 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 안정한 신규 결정형 A의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 신규 결정형의 제조 방법
본 발명은 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 안정한 신규 결정형 A의 제조 방법에 관한 것이다.
RORα (또는 NR1F1, RORA or RZR로 알려짐)는 스테로이드 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 하나로, 유전자 발현을 조절하는 전사 인자이다. 이러한 RORα 유전자를 활성화시키면 대사성 질환 또는 염증성 질환 예방 또는 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
RORα 유전자를 활성화시키는 물질인 화학식 1의 화합물은 대한민국 등록특허 10-1450960와 미국특허 공개번호 US 2018/0265462에 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아(이하 '화학식 1의 화합물'이라고도 한다)의 제조 방법 또한 대한민국 등록특허 10-1450960와 미국특허 공개번호 US 2018/0265462에 기술되어 있으며, 본 명세서에 참고문헌으로서 포함된다. 또한 이러한 내용에 대해 Arch Pharm Res Vol 35, No 8, 1393-1401, 2012에도 개시된 바가 있다.
상기 한국특허 등록번호 10-1450960, 미국특허 공개번호 US 2018/0265462와 Arch Pharm Res Vol 35, No 8, 1393-1401, 2012에서는 하기 반응식 A로 표시되는 바와 같이 i) 벤즈알데히드 구조의 화합물에 티오닐우레아를 타이타늄(IV) 촉매를 사용하여 반응시켜 반응중간체를 제조하는 단계; ii) 상기 반응중간체를 환원적 아민화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; iii) 화학식 1의 화합물의 여과 또는 컬럼 크로마토그래피 정제 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 개시하고 있다.
[반응식 A]
Figure pct00002
구체적으로, 한국특허 등록번호 10-1450960, 미국특허 공개번호 US 2018/0265462에서는 4-벤질옥시벤즈알데하이드 및 과량의 N-메틸티오닐우레아를 반응 용기에 넣고 테트라히드로퓨란 용매에 녹인 후 타이타늄(IV) 이소프로폭시옥사이드 1.7 당량을 가하여 환류조건에서 반응 중간체인 이민 화합물을 합성한 다음, 상온에서 소디움보로하이드라이드 시약을 사용하여 환원 반응시켜 원하는 화학식 1의 화합물을 합성수율 30%로 합성하였다.
또한, Arch. Pharm. Res. Vol 35, No 8, 1393-1401, 2012에는 상기에 기술한 방법과 동일한 반응식 A를 이용하여 화학식 1의 화합물을 합성한 후, 수득한 화합물의 정제를 위해 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 합성수율 30%로 화학식 1의 화합물을 합성하였다고 개시되어 있다.
이와 같이, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 기존의 공지 방법에서 사용하는 타이타늄(IV) 이소프로폭시옥사이드는 가연성 물질로 수분에 노출될 경우 시약이 잘 분해되어 합성수율에 영향을 미칠 수 있고, 인화점 (flash point)이 45℃로 매우 낮아 사용 및 보관에 주의가 필요하다. 또한, 이를 사용하여 제조된 화합물이 의약품에 사용될 경우 타이타늄 금속에 대한 철저한 관리가 필요할 것이다. 일반적으로 이러한 시약은 산업적으로 활용은 가능하나 안전성과 환경 문제 등과 관련해서 매우 엄격한 관리가 이루어져야 하고, 사용되는 시약의 품질을 유지하기에는 다소 어려움이 존재할 수 있다. 이러한 부분을 해소하기 위해 다양한 시약을 사용하여 반응을 시도하였으나, 목적하는 화합물이 합성되지 않거나 원하는 정도의 합성수율로 목적 화합물을 수득하지 못하였다.
또한, 소량 스케일 (수백mg 스케일)에서 1 단계 합성수율이 30%로 매우 낮고, 정제를 위해 컬럼 크로마토그래피를 하는 과정은 상업적 생산으로 활용하기에 경제적 측면에서 유리하지 않다.
한편, 상기 화학식 1 화합물에 대한 결정형은 이전에 전혀 보고된 바 없다. 상기 반응 조건을 이용하여 화학식 1의 화합물을 제조할 경우 화합물의 결정형이 일정하지 않음을 확인하였고 그 안정성이 떨어짐을 확인하였다. 발표된 가이드라인 또는 각 나라별 규정에 따르면 약제학적 활성 성분은 가지고 있어야 할 기본적인 필요 조건이 있다. 예를 들면, 약제학적 성분의 안정성, 약제학적 제형의 제조 중 안정성 및 최종 약제 조성물 중의 약제학적 물질의 안정성이다. 이러한 약제학적 활성 물질의 안정성에 영향을 미치는 요소들은 다양하지만, 동일한 활성 물질의 결정형 형태들이 안정성과 더불어, 용출 특성 및 생체이용율과 같은, 실질적으로 상이한 약학적으로 중요한 성질을 가질 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 이러한 관점에서 볼 때, 상기 제조 방법은 상업적인 활용이 어렵다고 판단된다.
이에, 본 발명자들은 안정하며 상업적으로 유용한 시약을 사용하면서 합성수율도 향상되어 상업적 대량생산에 적합한 제조 방법을 찾고자 하였다. 특히 안정한 결정형의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 연구한 결과, 상업적으로 활용 가능하면서 경제적이고 높은 수율로 안정한 형태의 결정형을 가지는 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있는 개선된 제조 방법을 확보하였고, 대량생산에 적용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
한국특허 등록번호 10-1450960 미국특허 공개번호 US 2018/0265462
Arch Pharm Res Vol 35, No 8, 1393-1401, 2012
본 발명은 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 상업적으로 활용 가능한 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또한 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 안정한 형태인 결정형 A의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물 및 이의 결정형 A의 제조방법에 관한 것이다.
일 실시태양에서, 본 발명은 i) 벤즈알데히드 구조의 화합물, 티오닐우레아, 1 내지 3개의 알킬기로 치환된 실란 시약, 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; ii) 상기 화학식 1의 화합물을 슬러리화 또는 결정화하여 신규 결정형 A의 제조하는 단계를 포함하는, 결정형 A의 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 제조방법은 하기 반응식 B와 같이 도식화될 수 있다.
[반응식 B]
Figure pct00003
이하, 본 발명에 따른 제조방법의 각 단계를 상세히 설명한다.
상기 단계 i)은 1 내지 3개의 알킬기로 치환된 실란 및 트리플루오로아세트산의 존재 하에 4-(벤질옥시)벤즈알데히드와 N-메틸티오우레아를 반응시켜 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계이다. 구체적으로, 상기 단계 i)은 4-(벤질옥시)벤즈알데히드, N-메틸티오우레아, 및 상기 치환된 실란을 반응용매에 녹인 후 트리플루오로아세트산을 첨가하여 화학식 1의 화합물을 합성하는 단계이다.
이때 치환된 실란은 실란(SiH4) 기의 1 내지 3개의 수소 원자가 알킬기로 치환된 것으로, 예를 들어, 트리에틸실란, 트리-n-프로필실란, 트리-n-헥실실란, 디에틸메틸실란, 또는 에틸디메틸실란일 수 있으나, 이에 국한하지는 않는다. 바람직하게는 치환된 실란은 트리에틸실란이다. 상기 사용되는 반응용매는 테트리히드로퓨란, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 톨루엔 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 반응용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 톨루엔이다.
상기 단계 ii)는, 단계 i)에서 수득한 화학식 1의 화합물을 종래의 기술처럼 컬럼 정제 과정없이 용매 중에서 슬러리화 또는 결정화를 통해 고순도의 단일 결정형을 수득할 수 있다. 사용되는 용매는 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈, 메틸 t-부틸에테르, 물, n-헵탄 및 이들의 혼합 용매 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일 실시태양에서 정제 및 결정형 A의 제조에 사용된 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매, 또는 에틸아세테이트, 또는 에틸아세테이트와 n-헵탄의 혼합 용매이다. 이때 사용되는 온도는 -20℃ 내지 환류 온도이고, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이나 이에 국한하지는 않는다.
상기 반응식 B에서 사용하는 4-(벤질옥시)벤즈알데히드의 경우, 이를 상업적으로 구입하여 사용 가능하고, 이에 대한 합성법은 WO2007/56366, WO2003/106403, Chemical Communications, 1999, No.18 p.1907-1908, Journal of the American Chemical Society, 2004, vol. 126, No.23 p.7359-7367, Synlett, 2003, No.3 p.377-381 등 다양한 방법이 매우 잘 알려져 있다. 일 실시태양에서, 4-(벤질옥시)벤즈알데히드는 하기 반응식 C와 같은 방법을 사용하여 벤질클로라이드와 4-히드록시벤즈알데히드를 아세톤 용매 하에서 탄산칼륨을 사용하여 합성할 수 있다.
[반응식 C]
Figure pct00004
상기 결정형 A는 19.6, 23.0, 24.4, 및 27.4의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼을 나타낼 수 있다. 상기 결정형 A의 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼은, 앞서 예시한 피크 외에도, 13.4, 15.3, 15.9, 및 21.6의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 더 포함할 수 있다. 또한 상기 결정형 A의 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼은 10.9, 16.3, 27.0, 및 29.4의 회절각 20 ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 더 포함할 수 있다. 별법으로, 상기 결정형 A는 10.9, 13.4, 15.3, 15.9, 16.3, 19.6, 21.6, 23.0, 24.4, 27.0, 27.4, 및 29.4로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼을 나타낼 수 있다.
상기 결정다형은 강도(%(I/I0)) 값과 함께, 기재된 회절각 2θ ± 0.2° 위치에서의 특징적인 피크를 갖는 PXRD 패턴을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 상기 강도 값은 단지 정보를 위해 포함된 것이며, 각 피크의 정의는 특정 강도 값에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 유념하여야 한다.
본 발명은 제조 과정이 매우 단순하고 효율성이 증대되었으며 수율이 크게 향상된 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 제조 방법을 제공할 수 있다. 특히 본 발명자들은 여러가지 실험을 통해 다양한 시약을 사용하여 반응을 시도하였으나, 비교예 1 내지 4의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 목적하는 화합물이 합성되지 않거나 원하는 정도의 합성수율로 목적 화합물을 수득하지 못하였다. 이에 반해, 본 발명의 제조 방법을 사용한 경우에는 높은 수율로 목적하는 화합물을 수득할 수 있었다.
또한, 본 발명은 안정적이고 대량생산에 용이한 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 신규한 결정형 A의 제조 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 4-(벤질옥시)벤즈알데히드의 1H-NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 1H-NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 결정형 A의 PXRD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 범주 및 기술 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1. 4-(벤질옥시)벤즈알데히드의 제조
플라스크에 4-히드록시벤즈알데히드 20g을 넣고 에틸아세테이트 100mL에 녹인 후 상온에서 탄산칼륨 47.5g과 벤질브로마이드 29.4g을 가하였다. 반응액을 60±5℃로 승온시킨 후 23시간 동안 교반시켰다. 반응액을 30±5℃로 냉각시킨 후, 반응액을 여과하고 감압농축하였다. 농축 잔사를 아세톤 70mL에 녹이고 반응액을 40~45℃로 승온시켰다. 반응액에 물 210mL을 천천히 적가한 후, 반응액을 25~30℃로 냉각시킨 후 1시간 더 교반시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 건조시켜 목적물을 31.9g (수율 92%) 수득하였다.
상기 수득한 목적물의 1H NMR 화학적 이동은 도 1 및 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.85~7.82 (m, 2H), 7.46~7.35 (m, 5H), 7.09~ 7.07 (m, 2H), 5.15 (s, 2H)
실시예 2. 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 및 이의 결정형 A의 제조
1) 1 단계: 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조
플라스크에 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 10g과 N-메틸티오우레아 6.3g을 넣은 후 아세토니트릴 150mL에 녹였다. 상온에서 반응액을 교반하면서 트리에틸실란 16g을 가하였다. 반응액을 10 내지 20℃유지하면서 트리플루오르아세트산 13g을 10분에 걸쳐 천천히 적가한 후 반응액을 25 ~ 30℃에서 16시간 교반시켰다. 반응액을 10 ~ 20℃로 냉각시키고 디클로로메탄 200 mL과 물 200 mL을 가한 후 수산화암모늄을 사용하여 pH를 8 ~ 9로 맞추었다. 유기층을 분리한 후 물 20 mL로 2회 세척하고 황산나트륨으로 탈수한 후 감압증류시켜 목적화합물을 제조하였다.
2) 2 단계: 에틸아세테이트/n-헵탄을 이용한 결정형 A의 제조
1 단계에서 제조한 목적화합물에 에틸아세테이트 5 mL을 가한 후 교반하면서 n-헵탄 15mL을 가하였다. 반응액을 40 내지 50℃로 승온시켜 1시간 교반한 후 15 ~ 20℃로 냉각하여 30분간 더 교반하였다. 고체를 여과한 후 60℃에서 8시간 건조하여 목적물을 11.6g (수율 86%)로 수득하였다.
상기 수득한 목적물의 1H NMR 화학적 이동은 도 2 및 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.48~7.26 (m, 5H), 7.25~7.20 (d, 2H), 67.0~ 6.90 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.82 (s, 3H)
실시예 3. 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 및 이의 결정형 A의 제조
1) 1 단계: 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조
플라스크에 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 10g과 N-메틸티오우레아 6.0g을 넣은 후 디클로로메탄 80mL에 녹였다. 상온에서 반응액을 교반하면서 트리에틸실란 16g을 가하였다. 반응액을 30℃이하로 유지하면서 트리플루오르아세트산 13g을 10분에 걸쳐 천천히 적가한 후 반응액을 25 ~ 30℃에서 1시간 교반시켰다. 반응액에 디클로로메탄 120 mL과 물 100 mL을 가한 후 수산화암모늄을 사용하여 pH를 8 ~ 9로 맞추었다. 유기층을 분리한 후 물 100 mL과 소금물 100mL로 차례대로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한 후 감압증류시켜 목적화합물을 제조하였다.
2) 2 단계: 에틸아세테이트/n-헵탄을 이용한 결정형 A의 제조
1 단계에서 제조한 목적화합물에 에틸아세테이트 90 mL을 가한 후 반응액을 65 ~ 75℃로 승온시킨 후 n-헵탄 180mL을 천천히 적가하였다. 반응액을 20 내지 30℃로 냉각시킨 후 1시간 더 교반하였다. 고체를 여과한 후 45 ~ 55℃에서 8시간 건조하여 목적물을 11.8g (수율 88%)로 수득하였다.
실시예 4. 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 및 이의 결정형 A의 제조
1) 1 단계: 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조
반응기에 아세토니트릴 15L를 넣고 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 1.0 kg, N-메틸티오우레아 467.2g과 트리에틸실란 1.10kg을 넣은 후 10분간 교반하였다. 반응액을 15 ~ 25℃유지하면서 트리플루오르아세트산 806.1g을 1시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응액을 20 ~ 30℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 15 ~ 25℃로 유지하면서 물 20L를 30분간 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과한 후 물로 씻어준 후 목적화합물을 제조하였다.
2) 2 단계: 아세토니트릴/물을 이용한 결정형 A의 제조
여과된 케이크에 아세토니트릴 10L 및 물 20L를 가한 후 20 ~ 25℃에서 2시간 교반하였다. 고체를 여과한 후 물 4L과 메틸 t-부틸에테르 4L로 차례로 씻어준 후 60℃에서24시간 건조하여 목적물을 1.12kg (수율 83%, HPLC 순도 99.5%)로 수득하였다.
상기 수득한 목적물의 1H NMR 화학적 이동은 도 2 및 하기와 같다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.48~7.26 (m, 5H), 7.25~7.20 (d, 2H), 67.0~ 6.90 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.82 (s, 3H)
실험예 1. 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼
상기 실시예에서 제조된 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 결정형 A를 분말 X-선 회절 장치로 측정하였고, 대표적인 PXRD 스펙트럼을 도 3에 나타내었다.
도 3로부터 확인된 바와 같이, 결정형 A에 대해 특징적인 피크를 나타내는 회절각 2θ 값은 아래와 같다.
10.9, 13.4, 15.3, 15.9, 16.3, 19.6, 21.6, 23.0, 24.4, 27.0, 27.4, 및 29.4
비교예 1. 클로로트리메틸실란((CH 3 ) 3 SiCl)을 사용한 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 제조
플라스크에 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 1.4g 및 N-메틸티오우레아 0.5g을 넣고 아세트산 10mL에 녹인 후 상온에서 교반하면서 클로로트리메틸실란((CH3)3SiCl) 1.8g을 가하였다. 상기 용액을 15 ~ 30℃로 유지하면서 20시간 교반한 후 수소화붕소나트륨 420mg을 가하고 3시간 더 교반하였다. 이어서 물 50mL 및 디클로로메탄 50mL을 가한 후 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하여 조화합물을 제조하였다. 상기 조화합물에 에틸아세테이트:n-헵탄 = 1:3을 가하고 2시간 교반한 후 고체를 여과 건조하여 목적 화합물 280mg (수율 18%, HPLC 순도 95.1%)을 수득하였다.
클로로트리메틸실란을 사용한 경우에는 수율이 18% 정도로 낮아서, 목적 화합물을 높은 합성수율로 수득할 수 없었다.
비교예 2. 트리플루오로아세트산을 사용한 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 제조
플라스크에 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 500mg 및 N-메틸티오우레아 318mg을 넣고 메탄올 10mL에 녹인 후 상온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 260mg을 가하였다. 상기 용액을 25 ~ 30℃로 유지하면서 5시간 교반한 후 수소화붕소나트륨 178mg을 가하고 3시간 더 교반하였다. 이로써 수득한 화합물을 확인한 결과 부반응물인 4-(벤질옥시)벤질알코올만 생성되었다.
비교예 3. 염화아세틸을 사용한 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 제조
플라스크에 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 500mg 및 N-메틸티오우레아 318mg을 넣고 테트라히드로퓨란 10mL에 녹인 후 상온에서 교반하면서 염화아세틸 256mg을 가하였다. 상기 용액을 25 ~ 30℃로 유지하면서 5시간 교반한 후 수소화붕소나트륨 178mg을 가하고 3시간 더 교반하였다. 이어서 물 50mL 및 디클로로메탄 50mL을 가한 후 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하여 조화합물을 제조하였다. 상기 조화합물에 에틸아세테이트:n-헵탄 = 1:3을 가하고 2시간 교반한 후 고체를 여과 건조하여 목적물 305mg (수율 45%, HPLC 순도 98.9%)을 수득하였다.
본 실시예에서는 제조 수율이 45% 정도로 낮았고, 목적 화합물을 원하는높은 합성수율로 수득할 수 없었다.
비교예 4. 토실산을 사용한 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아의 제조
플라스크에 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 1.0g 및 N-메틸티오우레아 638mg을 넣고 테트라히드로퓨란 20mL에 녹인 후 상온에서 교반하면서 토실산 800mg 및 4Å 몰레큐라 시브 100mg을 가하였다. 상기 용액을 25 ~ 30℃로 유지하면서 16시간 교반한 후 수소화붕소나트륨 178mg을 가하고 5시간 더 교반하였다. 이로써 수득한 화합물을 확인한 결과 부반응물인 4-(벤질옥시)벤질알코올만 생성되었다.

Claims (11)

  1. (a) 1 내지 3개의 알킬기로 치환된 실란 및 트리플루오로아세트산의 존재 하에 4-(벤질옥시)벤즈알데히드와 N-메틸티오우레아를 반응시켜 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 상기 수득된 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물을 용매 중에서 결정화하여 결정형 A를 수득하는 단계
    를 포함하는,
    10.9, 13.4, 15.3, 15.9, 16.3, 19.6, 21.6, 23.0, 24.4, 27.0, 27.4, 및 29.4로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 A의 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치환된 실란은 트리에틸실란, 트리-n-프로필실란, 트리-n-헥실실란, 디에틸메틸실란, 및 에틸디메틸실란으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 A의 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치환된 실란은 트리에틸실란인 것을 특징으로 하는, 결정형 A의 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 상기 용매는 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈, 메틸 t-부틸에테르, 물, n-헵탄, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 A의 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 상기 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매 또는 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트과 n-헵탄의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는, 결정형 A의 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
  6. 치환된 실란 및 트리플루오로아세트산의 존재 하에 4-(벤질옥시)벤즈알데히드와 N-메틸티오우레아를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 치환된 실란은 트리에틸실란, 트리-n-프로필실란, 트리-n-헥실실란, 디에틸메틸실란, 및 에틸디메틸실란으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 치환된 실란은 트리에틸실란인 것을 특징으로 하는, 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
  9. (a) 4-(벤질옥시)벤즈알데히드, N-메틸티오우레아, 및 치환된 실란을 반응용매에 용해시켜 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 혼합물에 트리플루오로아세트산을 첨가하는 단계를 포함하는, 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 반응용매는 테트라히드로퓨란, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸설폭시드, 톨루엔, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 반응용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 톨루엔인 것을 특징으로 하는, 1-(4-벤질옥시-벤질)-3-메틸-티오우레아 화합물의 제조 방법.
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