JP6504530B2 - 光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法 - Google Patents

光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法 Download PDF

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Description

本発明は、光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の新規な製造法に関する。
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸又はその製薬学的に許容される塩は、薬剤として抗炎症作用、鎮痛作用等を有し、広く用いられていることが知られている。この２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製法としては、例えば、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）マグネシウムブロミドと２−ブロモプロピオン酸の金属塩を用いることで得る方法（特許文献１）、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）マグネシウムブロミド、２−ブロモプロピオン酸エステルとニッケル触媒とを用いることでエステル中間体としてから得る方法（特許文献２）が報告されている。しかしながら、これらはいずれもラセミ体としての合成法であり、光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸を得るためには、この後更に光学分割を行う必要がある。光学分割法としては、例えば、光学活性アミンとの塩を形成することで一方の光学異性体の塩を優先的に結晶化させる方法が報告されているが、高光学純度の２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸を得るには複数回の再結晶工程が必須であり、回収率も６割程度と低い（特許文献３）。また、不斉合成法としては例えば、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）アクリル酸の不斉水素化が報告されているが（非特許文献１）、工程数が長いうえに、最終工程で毒性を有するロジウム触媒を使用するため、実用的なものではない。
一方、カルボニルα位に、立体選択的に炭素‐炭素結合を構築する手法として、非特許文献２にニッケル触媒と光学活性なビスオキサゾリン配位子を用い、α−ハロケトンを基質とした不斉熊田反応が報告されており、また、非特許文献３にα−ハロアミド、非特許文献４にα−ハロケトンをそれぞれ基質とした不斉根岸反応が報告されている。しかしながら、不斉熊田反応においては−60から−40℃という低い反応温度が必要であることに加え、不斉熊田反応及び不斉根岸反応のいずれの反応においても多段階合成により得られる光学活性なビスオキサゾリン配位子を6.5から13%用いており、工業的製法としては適しておらず、またプロフェン類の合成報告、およびプロフェン類への誘導が容易なα−ハロエステルを基質とした合成報告はない。更に、プロフェン構造構築の報告としては、特許文献４、特許文献５、非特許文献５においてコバルト触媒と光学活性なビスオキサゾリン配位子を用いた不斉熊田反応が、非特許文献６において鉄触媒と光学活性なビスオキサゾリン配位子を用いた不斉熊田反応が報告されている。しかしながら、コバルト触媒を用いた不斉熊田反応は−80℃という極めて低い反応温度条件であることに加え、いずれの反応においてこれらも光学活性なビスオキサゾリン配位子を6から12%用いており、工業的製法としては適していない。
そのため、工業的製法として適当な、光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法が求められていた。
US3959364A 特開2004-339085 特開2000-143580 CN103755554 CN103755566
Org. Chem. Front., 2014, 1, 155. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1264. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4594. Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 154. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 17662. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 7128.
本発明の目的は、光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の新規な製造法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、スキーム１に示すように、式［１］で表される化合物（以下、化合物［１］と記載することもある）をマグネシウムと反応させ、場合によってはさらに亜鉛化合物を反応させて、調製した有機金属試薬を、触媒量のニッケル化合物、及び触媒量の式［３］で表される光学活性な化合物（以下、化合物［３］と記載することもある）の存在下、式［２］で表される化合物（以下、化合物［２］と記載することもある）と反応させて、得られた式［４］で表される化合物（以下、化合物［４］と記載することもある）を式［５］で表される化合物（以下、化合物［５］と記載することもある）又はその製薬学的に許容される塩に変換することにより、光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸を製造できることを見出した。
スキーム１
Figure 0006504530
また、本発明者らは、上記製造法では、従来の方法に比べ、より少量の触媒量のニッケル化合物、及びより少量の触媒量の式［３］で表される光学活性な化合物の存在下、式［２］で表される化合物と調製した有機金属試薬を反応させて、式［４］で表される化合物を製造できることを見出した。
さらに、本発明者らは、上記製造法では、従来の方法に比べ、より高い反応温度で、触媒量のニッケル化合物、及び触媒量の式［３］で表される光学活性な化合物の存在下、式［２］で表される化合物と調製した有機金属試薬を反応させて、式［４］で表される化合物を製造できることを見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸又はその製薬学的に許容される塩の製造法において、下記(ａ)〜(ｃ)工程を含むことを特徴とする製造法：
(ａ)式［１］で表される化合物をマグネシウムと反応させることを含む、有機金属試薬を調製する工程、
Figure 0006504530
 (ｂ)触媒量のニッケル化合物、及び触媒量の式［３］で表される光学活性な化合物の存在下、式［２］で表される化合物を工程(ａ)において調製した有機金属試薬と反応させ、式［４］で表される化合物を得る工程、及び
Figure 0006504530
 (ｃ)得られた式［４］で表される化合物を
式［５］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩に変換する工程
Figure 0006504530
なお、上記(ａ)〜(ｃ)工程中、上記式［１］から［５］で表される化合物において、
Ｘ1はハロゲン原子を表し、
Ｘ2はハロゲン原子を表し、
Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、又は置換基群Ａ１から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいベンジルを表し、
Ｒ2及びＲ3は独立してＣ1-6アルキルを表し、
またはＲ2、Ｒ3、及び該置換基に隣接する炭素原子は一緒になってＣ3-6シクロアルカンを形成してもよく、
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-6アルキル、ベンジル、フェネチル、又は置換基群Ａ２から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいフェニルを表し、
ここで、置換基群Ａ１は、Ｃ1-6アルキル及びフェニルからなる群を表し、
置換基群Ａ２は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、及びフェニルからなる群
を表す。
（２）工程(ａ)において、式［１］で表される化合物をマグネシウムと反応させた後、さらに塩化亜鉛又は臭化亜鉛を反応させて、有機金属試薬を調製する、（１）に記載の製造法。
（３）工程(ｂ)における式［２］で表される化合物について、Ｒ1がＣ1-6アルキルである、（１）又は（２）に記載の製造法。
（４）工程(ｂ)における式［２］で表される化合物について、Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルである、（３）に記載の製造法。
（５）工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が０．０３から１．００ｍｏｌ％であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が０．０３６から１．２０ｍｏｌ％である、（２）〜（４）のいずれかに記載の製造法。
（６）工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が０．５０から１．００ｍｏｌ％であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が０．６０から１．２０ｍｏｌ％である（１）、（３）又は（４）に記載の製造法。
（７）工程(ｂ)において、反応温度が０から２５℃である、（２）〜（５）のいずれかに記載の製造法。
（８）工程(ｂ)において、反応温度が−２０から０℃である（１）、（３）、（４）又は（６）に記載の製造法。
（９）工程(ｃ)において、式［４］で表される化合物を式［５］で表される化合物に変換する工程が酸性条件下における変換である、（１）〜（８）のいずれかに記載の製造法。
（１０）工程(ｂ)における式［３］で表される光学活性な化合物について、
Ｒ2及びＲ3がともにメチルであり、
Ｒ4及びＲ5がともにフェニルである、（１）〜（９）のいずれかに記載の製造法、
（１１）工程(ａ)において、式［１］で表される化合物とマグネシウムと反応させて調製した有機マグネシウム試薬と、さらに反応させる塩化亜鉛又は臭化亜鉛のモル比が、２：１から３：１である、（２）〜（５）、〈７〉〜（９）のいずれかに記載の製造法。
（１２）工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が０．１０ｍｏｌ％以下であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が０．１２ｍｏｌ％以下である、（２）に記載の製造法。
（１３）工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が１．００ｍｏｌ％以下であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が１．２０ｍｏｌ％以下である、（１）に記載の製造法。
（１４）工程(ｃ)について、酸性条件下において、式［５］で表される化合物への変換に使用する酸が、塩酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選ばれる酸である、（９）に記載の製造法。
（１５）工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が１．００ｍｏｌ％以下であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が１．２０ｍｏｌ％以下である、（２）に記載の製造法。
（１６）工程(ｂ)において、反応温度が０℃以上である、（１５）に記載の製造法。
（１７）光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法であって、
(ａ)式［１］で表される化合物をマグネシウムと反応させ、場合によってはさらに塩化亜鉛又は臭化亜鉛を反応させて、有機金属試薬を調製する工程、
Figure 0006504530
 (ｂ)触媒量のニッケル化合物、及び触媒量の式［３］で表される光学活性な化合物の存在下、式［２］で表される化合物を工程(ａ)において調製した有機金属試薬と反応させ、式［４］で表される化合物を得る工程、及び
Figure 0006504530
 (ｃ)得られた式［４］で表される化合物を
式［５］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩に変換する工程
Figure 0006504530
 からなることを特徴とする光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法、
ここで、
上記式［１］から［５］において、
Ｘ1はハロゲン原子を表し、
Ｘ2はハロゲン原子を表し、
Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、又は置換基群Ａ１から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいベンジルを表し、
Ｒ2及びＲ3は独立してＣ1-6アルキルを表し、
またはＲ2、Ｒ3、及び該置換基に隣接する炭素原子は一緒になってＣ3-6シクロアルカンを形成してもよく、
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-6アルキル、ベンジル、フェネチル、又は置換基群Ａ２から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいフェニルを表し、
ここで、置換基群Ａ１は、Ｃ1-6アルキル及びフェニルからなる群を表し、
置換基群Ａ２は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、及びフェニルからなる群
を表す、
（１８）工程(ａ)において、式［１］で表される化合物をマグネシウムと反応させた後、さらに塩化亜鉛又は臭化亜鉛を反応させる、（１７）に記載の製造法、
（１９）工程(ａ)において、式［１］で表される化合物をマグネシウムと反応させた後、塩化亜鉛又は臭化亜鉛を反応させない、（１７）に記載の製造法、
（２０）工程(ｂ)における式［２］で表される化合物について、Ｒ1がＣ1-6アルキルである、（１７）に記載の製造法、
（２１）工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が１．００ｍｏｌ％以下であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が１．２０ｍｏｌ％以下である、（１７）に記載の製造法、
（２２）工程(ｂ)において、反応温度が０℃以上である、（２１）に記載の製造法、
（２３）工程(ｃ)において、式［４］で表される化合物を式［５］で表される化合物に変換する工程が酸性条件下における変換である、（１７）に記載の製造法、
（２４）工程(ｂ)における式［３］で表される光学活性な化合物について、
Ｒ2及びＲ3がともにメチルであり、
Ｒ4及びＲ5がともにフェニルである、（１７）に記載の製造法、
（２５）工程(ｂ)における式［２］で表される化合物について、
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルである、（２０）に記載の製造法、
（２６）工程(ａ)において、式［１］で表される化合物とマグネシウムと反応させて調製した有機マグネシウム試薬と、さらに反応させる塩化亜鉛又は臭化亜鉛のモル比が、２：１から３：１である、（１８）に記載の製造法、
（２７）工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が０．１０ｍｏｌ％以下であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が０．１２ｍｏｌ％以下である、（１８）に記載の製造法、
（２８）工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が０．０３から０．１０ｍｏｌ％であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が０．０３６から０．１２ｍｏｌ％である、（２７）に記載の製造法、
（２９）工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が１．００ｍｏｌ％以下であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が１．２０ｍｏｌ％以下である、（１９）に記載の製造法、
（３０）工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が０．５０から１．００ｍｏｌ％であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が０．６０から１．２０ｍｏｌ％以下である、（２９）に記載の製造法、
（３１）工程(ｂ)において、反応温度が０から２５℃である、（２２）に記載の製造法、
（３２）工程(ｃ)について、酸性条件下において、式［５］で表される化合物への変換に使用する酸が、塩酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選ばれる酸である、（２３）に記載の製造法。
本発明により、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸を高い光学純度で製造することができる。また、本発明によれば、従来の方法に比べて、より少量の触媒量のニッケル化合物、及びより少量の触媒量の式［３］で表される光学活性な化合物の使用で、式［４］で表される化合物を製造することができる。さらに、本発明によれば、従来の方法に比べて、より高い反応温度で、式［４］で表される化合物を製造することができる。
本発明により、抗炎症作用、鎮痛作用を有する薬剤である光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の工業的な製法として有用な方法を提供できる。
以下、本発明について、詳細に説明する。
本発明により製造できる光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸は、以下に示す構造を有している。
Figure 0006504530
本明細書において、特記ない限り、式［４］及び［５］により表される「光学活性な化合物」は、絶対配置が（Ｓ）体及び（Ｒ）体のいずれかを示す。
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
「Ｃ1−6アルキル」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖又は分枝状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
「ハロＣ1−6アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１から５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル等が挙げられる。
「Ｃ2−6アルケニル」とは、炭素原子を２から６個有する直鎖又は分枝状のアルケニルを示す。例えば、エテニル、（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル、（Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、ペンタ−４−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル等が挙げられる。
「Ｃ1−6アルコキシ」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖又は分枝状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシが挙げられる。
「ハロＣ1−6アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１から５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロ−２−メチルプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ等が挙げられる。
「Ｃ3-6シクロアルカン」とは、炭素原子を３から６個有する環状アルカンを意味し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンである。
「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、炭素原子を３から８個有する環状のアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
「有機金属試薬」とは、有機化合物と金属試薬とを反応させて調製する試薬であり、該有機金属試薬は、得られた有機金属試薬へさらに別の金属試薬を反応させて調整した試薬も含む。本発明では、有機化合物とマグネシウムを反応させて調製する有機マグネシウム試薬（以下、グリニャール試薬と記載することもある）と、さらに「亜鉛化合物」を反応させて調製する有機亜鉛含有試薬（以下、「有機亜鉛試薬」という）を示す。
「亜鉛化合物」とは、有機マグネシウム試薬と反応させた時に、有機亜鉛試薬として調整できるものであればよく、例えば、ハロゲン化亜鉛が挙げられる。具体的には、塩化亜鉛、臭化亜鉛、又はヨウ化亜鉛が挙げられる。
「ニッケル化合物」とは、ハロゲン含有ニッケル化合物又はニッケル錯体をいい、例えば、塩化ニッケル（II）、臭化ニッケル（II）、ヨウ化ニッケル（II）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン）、アセチルアセトンニッケル（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）が挙げられる。
「エーテル系の溶媒」とは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルが挙げられる。
「ベンゼン系の溶媒」とは、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンが挙げられる。
「炭化水素系の溶媒」とは、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサンが挙げられる。
「アルコール系の溶媒」とは、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールが挙げられる。
「エステル系の溶媒」とは、例えば、酢酸エチルが挙げられる。
「製薬学的に許容される塩」とは、例えば、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、ヒスチジン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩、又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。
なお、塩には、含水塩が含まれる。
式［３］で表される光学活性な化合物について、以下に説明する。
Figure 0006504530
本発明にかかる製造法では、触媒量の式［３］で表される光学活性な化合物を使用して、触媒量のニッケル化合物の存在下、式［２］で表される化合物を工程(ａ)において調製した有機金属試薬と反応させることで、光学活性な式［４］で表される化合物を製造することができる。
ここで、絶対配置が（Ｒ，Ｒ）である式［３］で表される光学活性な化合物を使用すると、絶対配置が（Ｓ）である式［４］で表される化合物を製造することができる。また、反対に、絶対配置が（Ｓ，Ｓ）である式［３］で表される光学活性な化合物を使用すると、絶対配置が（Ｒ）である式［４］で表される化合物を製造することができる。
式［３］で表される光学活性な化合物は、市販により、また文献記載による公知の方法（例えば、J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 17662.）により入手することができる。
本明細書中の（Ｒ）及び（Ｓ）は、中心性キラリティーが存在するキラルな分子の立体配置を表示するものである。本明細書中の（Ｚ）及び（Ｅ）は、二重結合でつながれた分子の平面部分内で二重結合をつくる原子に結合した基のうち、順位則上位のものが反対側に出ているときを（Ｅ）として、同じ側に出ているときを（Ｚ）として、立体化学を表示するものである。
「触媒」とは、それ自身は変化をしないが，他の物質の化学反応のなかだちとなって，反応の速度を速めたり遅らせたりする物質のことである。一般的に、触媒の使用量は、反応させる他の物質（基質）に対して等量以下でよい。本発明において、「触媒量」とは、例えば、式［２］で表される化合物と有機マグネシウム試薬を反応させる場合は、式［２］で表される化合物に対して、ニッケル化合物の使用量が１０ｍｏｌ％以下、好ましくは１．００ｍｏｌ％以下、より好ましくは０．５０から１．００ｍｏｌ％の範囲に、式［３］で表される光学活性な化合物の使用量が１２ｍｏｌ％以下、好ましくは１．２０ｍｏｌ％以下、より好ましくは０．６０から１．２０ｍｏｌ％の範囲にあることを意味する。また、式［２］で表される化合物と有機亜鉛試薬を反応させる場合は、式［２］で表される化合物に対して、ニッケル化合物の使用量が１０ｍｏｌ％以下、好ましくは１．００ｍｏｌ％以下、より好ましくは０．０３から１．００ｍｏｌ％の範囲に、さらに好ましくは０．１０ｍｏｌ％以下、特に好ましくは０．０３から０．１０ｍｏｌ％の範囲に、式［３］で表される光学活性な化合物の使用量が１２ｍｏｌ％以下、好ましくは０．０３６から１．２０ｍｏｌ％の範囲に、さらに好ましくは０．１２ｍｏｌ％以下、特に好ましくは０．０３６から０．１２ｍｏｌ％の範囲にあることを意味する。
化合物［３］の使用量として上限は特に制限されないが、ニッケル化合物に対して過剰量使用すれば、良好に反応を進行せしめることができる。
化合物［３］を触媒として使用する場合、その量は、化合物［２］に対して、１２ｍｏｌ％以下であり、式［２］で表される化合物と有機マグネシウム試薬を反応させる場合は、より好ましくは１．２０ｍｏｌ％以下であり、さらに好ましくは０．６０から１．２０ｍｏｌ％であり、式［２］で表される化合物と有機亜鉛試薬を反応させる場合は、より好ましくは０．１２ｍｏｌ％以下であり、さらに好ましくは０．０３６から０．１２ｍｏｌ％である。
ニッケル化合物の量の上限は特に制限されない。
ニッケル化合物を触媒として使用する場合、その量は、化合物［２］に対して、１０ｍｏｌ％以下であり、式［２］で表される化合物と有機マグネシウム試薬を反応させる場合は、より好ましくは１．００ｍｏｌ％以下であり、さらに好ましくは０．５０から１．００ｍｏｌ％であり、式［２］で表される化合物と有機亜鉛試薬を反応させる場合は、より好ましくは０．１０ｍｏｌ％以下であり、さらに好ましくは０．０３から０．１０ｍｏｌ％である。
本発明の好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいＸ1は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、より好ましいＸ1は臭素原子である。
好ましいＸ2は塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、より好ましいＸ2は塩素原子又は臭素原子である。
好ましいＲ1はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、又は置換基群Ａ１から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいベンジルであり、より好ましいＲ1はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、又は置換基群Ａ１から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいベンジルであり、さらに好ましいＲ1はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、シクロへキシル、１−メチル−１−フェニルエチル、又はベンズヒドリルであり、特に好ましいＲ1はｔｅｒｔ-ブチルである。
好ましいＲ2はＣ1-6アルキルであり、より好ましいＲ2はメチル又はエチルであり、さらに好ましいＲ2はメチルである。
好ましいＲ3はＣ1-6アルキルであり、より好ましいＲ3はメチル又はエチルであり、さらに好ましいＲ3はメチルである。
また、Ｒ2、Ｒ3、及び該置換基に隣接する炭素原子が一緒になって形成する好ましいＣ3-6シクロアルカンはシクロプロパンである。
好ましいＲ4はＣ1-6アルキル又は置換基群Ａ２から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいフェニルであり、より好ましいＲ4はフェニルである。
好ましいＲ5はＣ1-6アルキル又は置換基群Ａ２から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいフェニルであり、より好ましいＲ5はフェニルである。
式［１］で表される化合物をマグネシウムと反応させて得られた有機マグネシウム試薬（グリニャール試薬）に、場合によってさらに反応させる好ましい亜鉛化合物は、塩化亜鉛又は臭化亜鉛である。
好ましいニッケル化合物は、塩化ニッケル（II）、ヨウ化ニッケル（II）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体、アセチルアセトンニッケル（II）、又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）である。
本発明において、式［４］で表される化合物を製造する、ひとつの好ましい態様は、下記スキーム２で示される製造法である。
スキーム２
Figure 0006504530
 ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5の好ましい態様は、上記に記載した通りである。
このとき、より好ましい態様は、
Ｘ1が臭素原子であり、
Ｘ2が塩素原子又は臭素原子であり、
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ2及びＲ3がともにメチルであり、
Ｒ4及びＲ5がともにフェニルである場合である。
本発明において、式［４］で表される化合物を製造する、他の好ましい態様は、下記スキーム３で示される製造法である。
スキーム３
Figure 0006504530
 ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5の好ましい態様は、上記に記載した通りである。また、亜鉛化合物とは、塩化亜鉛又は臭化亜鉛を表す。
このとき、より好ましいひとつの態様は、
Ｘ1が臭素原子であり、
Ｘ2が臭素原子であり、
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、シクロへキシル、１−メチル−１−フェニルエチル、又はベンズヒドリルであり、
Ｒ2及びＲ3がともにメチル又はエチルであり、
または、Ｒ2、Ｒ3、及び該置換基に隣接する炭素原子が一緒になって形成するＣ3-6シクロアルカンがシクロプロパンであり、
Ｒ4及びＲ5がともにフェニルであり、
亜鉛化合物が臭化亜鉛である場合である。
このとき、さらに好ましいひとつの態様は、
Ｒ2及びＲ3がともにメチルである場合である。
このとき、さらに好ましい他の態様は、
Ｒ1がｔｅｒｔ-ブチルである場合である。
より好ましい他の態様は、
Ｘ1が臭素原子であり、
Ｘ2が臭素原子であり、
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、１−メチル−１−フェニルエチル、又はベンズヒドリルであり、
Ｒ2及びＲ3がともにメチル又はエチルであり、
または、Ｒ2、Ｒ3、及び該置換基に隣接する炭素原子が一緒になって形成するＣ3-6シクロアルカンがシクロプロパンであり、
Ｒ4及びＲ5がともにフェニルであり、
亜鉛化合物が臭化亜鉛である場合である。
このとき、さらに好ましいひとつの態様は、
Ｒ2及びＲ3がともにメチルである場合である。
このとき、さらに好ましい他の態様は、
Ｒ1がｔｅｒｔ-ブチルである場合である。
得られた式［４］で表される化合物を式［５］で表される化合物に変換する、下記スキーム４で示される製造法において、ひとつの好ましい態様は、酸性条件下における変換である。
スキーム４
Figure 0006504530
 ここで、Ｒ1の好ましい態様は、上記に記載した通りである。
このとき、より好ましい態様は、
Ｒ1がｔｅｒｔ-ブチルである場合である。
このとき、式［５］で表される化合物への変換に使用する好ましい酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選ばれる酸であり、より好ましい酸はギ酸である。
次に、本発明製造法における各工程について、詳細に説明する。
１．工程(ａ)、有機マグネシウム試薬［６］の調製法
スキーム５
Figure 0006504530
 ここで、Ｘ1は前記の定義の通りである。
この工程において、化合物［１］として、Ｘ1がハロゲン原子である化合物［１］を使用することができる。ここで、Ｘ1が塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である化合物［１］の使用が好ましく、Ｘ1が臭素原子である化合物［１］の使用がより好ましい。
マグネシウムの使用量は、化合物［１］に対して、理論的には等モルでよいが、１．０から１．３当量程度とすることができる。
この工程で使用できる溶媒としては、それ自身が反応の進行を阻害しなければよい。好ましい溶媒は、エーテル系の溶媒であり、より好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルであり、さらに好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、０から６０℃となるように調整することが好ましく、必要であれば冷却や加熱してもよい。また、グリニャール試薬の調製にはヨウ素、１，２−ジブロモエタン等の添加剤を使用してもよい。
反応時間は、原料である化合物［１］の残量を確認しつつ決定すればよいが、通常、化合物［１］の添加から０．５時間以上、１０時間以下とすることができる。好ましくは２から３時間である。
２．工程(ｂ)、有機マグネシウム試薬［６］から式［４］で表される化合物の製造法
スキーム６
Figure 0006504530
 ここで、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前記の定義の通りである。
この工程において、化合物［２］として、Ｘ2がハロゲン原子である化合物を使用することができる。ここで、Ｘ2が塩素原子又は臭素原子である化合物［２］の使用が好ましく、臭素原子である化合物［２］の使用がより好ましい。また、Ｒ1がＣ1-6アルキルである化合物［２］を使用することができる。ここで、Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルである化合物［２］の使用が好ましい。
化合物［２］に対して反応させるグリニャール試薬は、原料の化合物［１］の使用量が、化合物［２］に対して、好ましくは１．０から１．５当量であるように用いる。
この工程において、化合物［３］として、Ｒ2及びＲ3が独立してＣ1-6アルキルである化合物［３］を使用することができる。ここで、Ｒ2及びＲ3がともにメチルである化合物［３］の使用が好ましい。
また、化合物［３］として、Ｒ4及びＲ5が独立してＣ1-6アルキル、ベンジル、フェネチル、又は置換基群Ａ２から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいフェニルである化合物［３］を使用することができる。ここで、Ｒ4及びＲ5がともにフェニルである化合物［３］の使用が好ましい。
化合物［３］の使用量として上限は特に制限されないが、ニッケル化合物に対して過剰量使用すれば、良好に反応を進行せしめることができる。
化合物［３］を触媒として使用する場合、その量は、化合物［２］に対して、１２ｍｏｌ％以下であり、より好ましくは１．２０ｍｏｌ％以下であり、さらに好ましくは０．６０から１．２０ｍｏｌ％である。
ニッケル化合物の量の上限は特に制限されないが、化合物［２］に対して０．５ｍｏｌ％以上とすれば、良好に反応を進行させることができる。
ニッケル化合物を触媒として使用する場合、その量は、化合物［２］に対して、１０ｍｏｌ％以下であり、より好ましくは１．００ｍｏｌ％以下であり、さらに好ましくは０．５０から１．００ｍｏｌ％である。
用いるニッケル化合物としては、通常、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体、塩化ニッケル（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）、ヨウ化ニッケル（II）、アセチルアセトンニッケル（II）等の公知のニッケル触媒が挙げられるが、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体、アセチルアセトンニッケル（II）がより好ましく、アセチルアセトンニッケル（II）がさらに好ましい。
この工程で使用できる溶媒としては、それ自身が反応の進行を阻害しなければよい。好ましい溶媒は、エーテル系、ベンゼン系の溶媒であり、より好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
溶媒は、単独で用いても、複数の溶媒を混合して用いても良い。その使用量としては、通常、反応に用いる化合物、及び試薬の物性によっても影響を受けるので、化合物の種類に応じて任意に設定可能である。好ましくは化合物［２］の濃度が０．０５から１Ｍ、より好ましくは０．１から０．５Ｍである。
反応温度は−７８℃から反応溶媒の沸点までのいずれでも行うことができるが、好ましくは−２０℃から室温まで、より好ましくは−２０℃から０℃まで、さらに好ましくは０℃で行われる。
反応時間は、化合物［２］の残量を確認しつつ決定すればよいが、通常、有機マグネシウム試薬［６］の添加から０．５時間以上、２４時間以下とすることができる。
有機マグネシウム試薬［６］と化合物［２］との「カップリング反応」で得られる、（Ｓ）体である化合物［４］は、（Ｒ）体との混合物として得られる。
所定の有機溶媒に化合物［４］を加熱溶解させた後、放冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ過、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させ、化合物［４］の結晶を得ることができる。なお、再結晶は、２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ行う。
冷却させる時間は、特に制限されないが、通常１０分から２４時間であり、好ましくは１から５時間である。
化合物［４］の再結晶で使用できる溶媒としては、アルコール系の溶媒、水であり、好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水であり、より好ましい溶媒は、エタノール、水である。
また、結晶化に際しては、必要に応じて、化合物［４］の種晶を使用することができる。
種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Ｓｐａｔｕｌａ）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得することができる。
結晶化の温度は、特に記載がない限り、−２０℃から６０℃の範囲で行なわれる。
本工程で再結晶を行うことで、高い光学純度で（Ｓ）体である化合物［４］を得ることができる。また、本工程で再結晶を行わずに、化合物［５］又はその製薬学的に許容される塩に変換してから再結晶を行っても、高い光学純度で（Ｓ）体である化合物［５］を得ることもできる。
３．工程(ａ)、有機亜鉛試薬［７］の調製法
スキーム７
Figure 0006504530
 ここで、Ｘ1及び亜鉛化合物は前記で定義した通りである。
この工程において、化合物［１］として、Ｘ1がハロゲン原子の化合物［１］を使用することができる。ここで、Ｘ1が塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である化合物［１］の使用が好ましく、Ｘ1が臭素原子である化合物［１］の使用がより好ましい。
マグネシウムの使用量は、理論的には等モルでよいが、化合物［１］に対して、１．０から１．３当量程度とすることができる。亜鉛化合物としては臭化亜鉛、塩化亜鉛を用いることができるが、好ましくは臭化亜鉛である。また、亜鉛化合物の使用量は化合物［１］に対して、０．３当量から１．０当量使用することができるが、好ましくは０．３当量から０．５当量の使用であり、より好ましくは０．５当量の使用である。
この工程で使用できる溶媒としては、それ自身が反応の進行を阻害しなければよい。好ましい溶媒は、エーテル系の溶媒であり、より好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルであり、さらに好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
溶媒は、単独で用いても、複数の溶媒を混合して用いても良い。その使用量としては、通常、反応に用いる化合物、及び試薬の物性によっても影響を受けるので、化合物の種類に応じて任意に設定可能である。好ましくは化合物［２］の濃度が０．０５から１Ｍ、より好ましくは０．１から０．５Ｍである。
反応温度は、０から６０℃となるように調整することが好ましく、必要であれば冷却や加熱してもよい。また、グリニャール試薬の調製にはヨウ素、１，２−ジブロモエタン等の添加剤を使用してもよい。
反応時間は、グリニャール試薬の調製については原料である化合物［１］の残量を確認しつつ決定すればよいが、通常、化合物［１］の添加から０．５時間以上、１０時間以下とすることができる。好ましくは２から３時間である。有機亜鉛試薬の調製については、グリニャール試薬に臭化亜鉛もしくは塩化亜鉛を添加してから、１０分から１時間が好ましい。
４．工程(ｂ)、有機亜鉛試薬［７］から式［４］で表される化合物の製造法
スキーム８
Figure 0006504530
 ここで、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は前記の定義の通りである。
この工程において、化合物［２］として、Ｘ2がハロゲン原子のである化合物を使用することができる。ここで、Ｘ2が臭素原子である化合物［２］の使用が好ましい。また、Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、又は置換基群Ａ１から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいベンジルである化合物［２］を使用することができる。ここで、Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、又は置換基群Ａ１から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいベンジルである化合物［２］の使用が好ましく、Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、シクロへキシル、１−メチル−１−フェニルエチル、又はベンズヒドリルである化合物［２］の使用がより好ましく、Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルである化合物［２］の使用がさらに好ましい。
化合物［２］に対して反応させる有機亜鉛試薬は、原料の化合物［１］の使用量が、化合物［２］に対して、好ましくは１．０から１．５当量であるように用いる。
この工程において、化合物［３］として、Ｒ2及びＲ3が独立してＣ1-6アルキルである化合物［３］を使用することができる。ここで、Ｒ2及びＲ3がともにメチル又はエチルである化合物［３］の使用が好ましく、ともにメチルである化合物［３］の使用がより好ましい。
また、化合物［３］として、Ｒ2、Ｒ3、及び該置換基に隣接する炭素原子が一緒になってＣ3-6シクロアルカンを形成する化合物［３］を使用することもできる。ここで、Ｒ2、Ｒ3、及び該置換基に隣接する炭素原子が一緒になってシクロプロパンを形成する化合物［３］の使用が好ましい。
また、化合物［３］として、Ｒ4及びＲ5が独立してＣ1-6アルキル、ベンジル、フェネチル、又は置換基群Ａ２から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいフェニルである化合物［３］を使用することができる。ここで、Ｒ4及びＲ5がともにフェニルである化合物［３］の使用が好ましい。
化合物［３］の使用量として上限は特に制限されないが、ニッケル化合物に対して過剰量使用すれば、良好に反応を進行せしめることができる。
化合物［３］を触媒として使用する場合、その量は、化合物［２］に対して、１２ｍｏｌ％以下であり、好ましくは０．０３６から１．２０ｍｏｌ％の範囲に、より好ましくは０．１２ｍｏｌ％以下であり、さらに好ましくは０．０３６から０．１２ｍｏｌ％である。
ニッケル化合物の量の上限は特に制限されない。
ニッケル化合物を触媒として使用する場合、その量は、化合物［２］に対して、１０ｍｏｌ％以下であり、好ましくは、０．０３から１．００ｍｏｌ％の範囲、より好ましくは０．１０ｍｏｌ％以下であり、さらに好ましくは０．０３から０．１０ｍｏｌ％である。
用いるニッケル化合物としては、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体、塩化ニッケル（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）、ヨウ化ニッケル（II）、アセチルアセトンニッケル（II）等の公知のニッケル触媒が挙げられる。
この工程で使用できる溶媒としては、それ自身が反応の進行を阻害しなければよい。好ましい溶媒は、エーテル系、ベンゼン系、エステル系の溶媒であり、より好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチルであり、さらに好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
溶媒は、単独で用いても、複数の溶媒を混合して用いても良い。その使用量としては、通常、反応に用いる化合物、及び試薬の物性によっても影響を受けるので、化合物の種類に応じて任意に設定可能である。好ましくは化合物［２］の濃度が０．０５から１Ｍ、より好ましくは０．１から０．５Ｍである。
添加剤を用いる場合、単独で用いても、複数の添加剤を混合して用いても良い。用いる場合の添加剤の使用量としては、反応に用いる化合物の種類に応じて任意に設定可能であり、化合物［１］に対して０．１から５０当量、好ましくは０．５から２０当量、より好ましくは１から５当量である。
反応温度は−７８℃から反応溶媒の沸点までのいずれでも行うことができるが、好ましくは−２０から２５℃で、より好ましくは０から２５℃で行われる。
反応時間は、原料化合物の残量を確認しつつ決定すればよいが、通常、有機亜鉛試薬［７］の添加から０．５時間以上、２４時間以下とすることができる。
有機亜鉛試薬［７］と化合物［２］との「カップリング反応」で得られる、（Ｓ）体である化合物［４］は、（Ｒ）体との混合物として得られる。
前述したように、本工程で再結晶を行うことで、高い光学純度で（Ｓ）体である化合物［４］を得ることができる。また、本工程で再結晶を行わずに、化合物［５］又はその製薬学的に許容される塩に変換してから再結晶を行っても、高い光学純度で（Ｓ）体である化合物［５］を得ることもできる。
５．工程(ｃ)、式［５］で表される化合物の製造法
スキーム９
Figure 0006504530
 ここで、Ｒ1は前記の定義の通りである。
好ましいＲ1は前記の通りであるが、より好ましいＲ1はｔｅｒｔ−ブチルである。
この脱保護工程としては、一般的に知られている条件を用いることができる（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts、「有機合成における保護基(Greene's Protective Groups in 0rganic Synthesis, Forth Edition)」；Wiley Interscience参照）。
この工程において、化合物［５］への変換として、酸性条件下における変換を行うことができる。
用いる酸としては、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸を使用することができる。塩酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸の使用が好ましく、ギ酸の使用がより好ましい。
この工程で使用する溶媒としては、反応を阻害しなければよい。好ましい溶媒は、ヘプタン、トルエン、酢酸、１，４−ジオキサンである。
反応温度は、室温から反応溶媒の沸点までのいずれでも行うことができるが、好ましくは室温から８０℃で行われる。
反応時間は、原料である化合物［４］の残量を確認しつつ決定すればよいが、通常、０．５時間以上、４０時間以下とすることができる。
所定の有機溶媒に化合物［５］を加熱溶解させた後、放冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ過、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させ、化合物［５］の結晶を得ることができる。なお、再結晶は、２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ行う。
冷却させる時間は、特に制限されないが、通常１０分から２４時間であり、好ましくは１から５時間である。
化合物［５］の再結晶で使用できる溶媒としては、ベンゼン系の溶媒、炭化水素系の溶媒、アルコール系の溶媒、水であり、好ましい溶媒は、トルエン、ヘプタン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水であり、より好ましい溶媒は、トルエン、ヘプタンである。
本再結晶に使用する溶媒は、単独で用いても、複数の溶媒を混合して用いても良い。
また、結晶化に際しては、必要に応じて、化合物［５］の種晶を使用することができる。
種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Ｓｐａｔｕｌａ）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得することができる。
化合物［５］の種晶は、例えば、後述の実施例９−１に記載の方法で得ることもできる。
結晶化の温度は、特記ない限り、−２０℃から８０℃の範囲で行なわれる。
上記製造法により得られた化合物は、公知の手段、例えば、再結晶や各種クロマトグラフィー等の精製操作を行うことで目的物を得ることができる。
本発明は、以下の実施例によって、更に詳細に説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはパックドカラム（グレース社製Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ Ｓｉｌｉｃａ、並びにバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ）を使用した。
以下の実施例におけるフェーズセパレーターは、バイオタージ社製ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標） Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、室温にて、６００ＭＨｚ（ＪＮＭ−ＥＣＡ６００，日本電子）、４００ＭＨｚ（ＡＶＡＮＣＥIII−ＨＤ４００、ＢＲＵＫＥＲ）、にて測定した。本明細書中の化学シフト値は、内部標準物質（テトラメチルシラン）に対するｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（δ）値で示した。
マスペクトルは、島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法／ＡＰＣＩ：大気圧イオン化法 Ｄｕａｌ）にて測定した。
光学純度は、アジレント・テクノロジー社製Ａｇｉｌｅｎｔ１１００を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及びウォーターズ社製ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＣ２を用いた超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）にて測定した。
旋光度は、ルドルフ・リサーチ・アナリティカル社製ＡＵＴＯＰＯＬＶ旋光計にて測定した。
本明細書中で用いられている各略語は次を意味する。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ、ＣＤＣｌ３ ： 重クロロホルム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＭＳ：マススペクトル
ｅｅ：鏡像体過剰率
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
ＭｓＯＨ：メシル酸、メタンスルホン酸
ＴｓＯＨ：トシル酸、ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ａｃａｃ：アセチルアセトナト
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＭｇＳＯ4：無水硫酸マグネシウム
ｒｔ：室温
化合物の命名には、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）等のソフトを使用している場合がある。
本明細書では、室温とは２０から３０℃を指す。
氷冷下とは０から５℃を指す。
実施例１−１
(Ｓ) −２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造法
Figure 0006504530
（１） アルゴン雰囲気下、金属マグネシウム片（１１６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）に４−ブロモ−２−フルオロビフェニル（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．９９ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌し、グリニャール試薬を調製した。これに臭化亜鉛（４４８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．９８ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌することで、有機亜鉛試薬を調製した。
（２） アルゴン雰囲気下、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（１１ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、および(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン) （２０ｍｇ、０．０５９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を調整し、そのうち０．３０６ｍＬ（０．００３１ｍｍｏｌの塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体、０．００３７ｍｍｏｌの(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン；２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して、０．１ｍｏｌ％の塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体、０．１２ｍｏｌ％の(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)）を、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．９２ｍＬ）に０℃にて加え、同温で５分間撹拌した。さらに、上記（１）で調製した有機亜鉛試薬の全量を０℃にて滴下し、同温にて２０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え、室温にて３０分間撹拌した後、不溶物をろ別して、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２から８５：１５）にて精製し、目的の表題化合物が含まれるフラクションを集め、減圧下溶媒を留去して、表題化合物（７７０ｍｇ）を無色固体として得た。
得られた化合物の収率を以下に記載する。
化学収率：８４％
得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ，ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.64 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 323[M+Na]+
得られた化合物の光学純度、及びキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：ヘキサン：エタノール＝８４：１６
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｒ体＝４．１９分、Ｓ体＝４．６０分
光学純度：９３％ｅｅ（Ｓ）
絶対立体配置については、得られた化合物を、後述する実施例９−６の方法により２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸へ誘導した後、特許文献、ＣＮ１３５６３０４の記載（［α］２０ Ｄ ＝ +４５．１（ｃ＝１、ＥｔＯＨ））を参照して、比旋光度の測定結果により決定した。
得られた２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ、比旋光度の結果を以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.75 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 4 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual neg.）m/z: 243[M-H]-
［α］２０ Ｄ ＝ +４４．９±０．０５（ｃ＝１．０１、ＥｔＯＨ）
得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ−Ｈ/ＳＦＣ（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：メタノール：二酸化炭素＝１０：９０
流速：３．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｒ体＝２．３７分、Ｓ体＝３．１３分
光学純度：９７％ｅｅ（Ｓ）
実施例２−１
Figure 0006504530
２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．００３１ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して０．１ｍｏｌ％）、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．００３７ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して０．１２ｍｏｌ％）を用い、実施例１−１と同様の条件下、臭化亜鉛を塩化亜鉛へと変更して反応を実施した。使用した化合物及びその使用量、収率、並びに光学純度について表１−１に示す。
実施例２−２
２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．０３１ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１．０ｍｏｌ％）、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．０３７ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１．２ｍｏｌ％）を用い、金属マグネシウム片（１１６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の代わりに金属マグネシウム片（１０１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１−１と同様の条件下、臭化亜鉛の使用量を変更し、反応を実施した。使用した化合物及びその使用量、収率、並びに光学純度について表１−１に示す。
Figure 0006504530
実施例３−１及び実施例３−２
Figure 0006504530
４−ブロモ−２−フルオロビフェニル（１．００７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（１．９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−１と同様の条件下、反応温度を変更し、反応を実施した。使用した化合物及びその使用量、収率、並びに光学純度について表２−１に示す。
実施例３−３及び実施例３−４
４−ブロモ−２−フルオロビフェニル（１．００７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（１．９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−１と同様の条件下、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体及び(Ｒ，Ｒ)-２，２'-イソプロピリデンビス(４-フェニル-２-オキサゾリン)（表２−１では化合物［３−１］と表記）の使用量（各々２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエステルに対するｍｏｌ％で表記）を変更し、反応を実施した。使用した化合物及びその使用量、収率、並びに光学純度について表２−１に示す。
Figure 0006504530
実施例４−１から実施例４−１０
Figure 0006504530
実施例１−１と同様の条件下、使用する化合物として２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変更し、反応を実施した（２−ブロモプロピオン酸エステル（表３−１では化合物［２−１］と表記）に対して、０．１ｍｏｌ％の塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体、０．１２ｍｏｌ％の(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)を使用した。）。使用した化合物、収率、並びに光学純度について表３−１に示す。
Figure 0006504530
実施例４−１において得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.53 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 3.74 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 4.11 - 4.24 (m, 2 H), 7.09 - 7.18 (m, 2 H), 7.35 - 7.47 (m, 4 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 273[M+H]+
実施例４−１において得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：ヘキサン：エタノール＝８４：１６
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｒ体＝５．５０分、Ｓ体＝６．１８分
実施例４−２において得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 (s, 9 H), 1.56 (d, J=7.4 Hz, 3 H), 3.73 - 3.85 (m, 3 H), 7.10 - 7.19 (m, 2 H), 7.34 - 7.47 (m, 4 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 337[M+Na]+
実施例４−２において得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−３ ｘ ２（４．６ｍｍΦ ｘ １５０ｍｍＬ ｘ ２）
溶離液：ヘキサン：エタノール＝９６：４
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｒ体＝４．４４分、Ｓ体＝５．５４分
実施例４−３において得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.36 - 1.43 (m, 6 H), 1.49 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.70 - 1.83 (m, 2 H), 3.66 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 7.34 - 7.47 (m, 4 H), 7.49 - 7.59 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 315[M+H]+
実施例４−３において得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：ヘキサン：エタノール＝８４：１６
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｒ体＝４．０２分、Ｓ体＝４．３１分
実施例４−４において得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 3.79 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 4.55 - 4.68 (m, 2 H), 5.19 - 5.30 (m, 2 H), 5.82 - 5.95 (m, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 2 H), 7.34 - 7.47 (m, 4 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 285[M+H]+
実施例４−４において得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：ヘキサン：エタノール＝８４：１６
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｒ体＝６．１８分、Ｓ体＝６．９１分
実施例４−５において得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 - 1.90 (m, 10 H), 1.50 - 1.55 (m, 3 H), 3.72 (q, J=7.3 Hz, 1 H), 4.74 - 4.87 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.27 - 7.47 (m, 4 H), 7.49 - 7.59 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 327[M+H]+
実施例４−５において得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：ヘキサン：エタノール＝８４：１６
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｒ体＝４．６１分、Ｓ体＝５．１５分
実施例４−６において得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.66 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 7.19 - 7.28 (m, 3 H), 7.33 - 7.48 (m, 6 H), 7.54 - 7.58 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 343[M+Na]+
実施例４−６において得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：ヘキサン：エタノール＝８４：１６
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｒ体＝２２．７分、Ｓ体＝２６．９分
実施例４−７において得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.54 - 1.57 (m, 3 H), 3.81 (q, J=7.3 Hz, 1 H), 5.05 - 5.21 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.26 - 7.39 (m, 7 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 357[M+Na]+
実施例４−７において得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：ヘキサン：エタノール＝８４：１６
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｓ体＝１０．５分、Ｒ体＝１２．４分
実施例４−８において得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.71 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.73 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 7.16 - 7.29 (m, 5 H), 7.32 - 7.49 (m, 4 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 385[M+Na]+
実施例４−８において得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：ヘキサン：エタノール＝８４：１６
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｓ体＝８．２３分、Ｒ体＝９．１９分
実施例４−９において得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 3.87 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 4 H), 7.20 - 7.40 (m, 10 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 433[M+Na]+
実施例４−９において得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−３（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：ヘキサン：エタノール＝８４：１６
流速：１．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
保持時間：Ｓ体＝１６．２分、Ｒ体＝１７．７分
実施例４−１０において得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01 (s, 9 H), 1.58 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 3.88 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 7.29 - 7.73 (m, 16 H).
MS（ESI/APCI Dual pos.）m/z: 505[M+Na]+
得られた化合物の絶対立体配置については、得られた化合物を、実施例４−１〜４−６については後述する実施例９−６の方法により、実施例４−７〜４−１０については、下記記載の方法により各々２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸へ誘導した後、実施例１−１に記載のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析の結果によりＳ体であると決定した。
実施例４−７で得られた化合物（１００ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／活性炭（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で反応液を３時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し不溶物を除いた後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０から８５：１５）にて精製し、目的の表題化合物が含まれるフラクションを集め、減圧下溶媒を留去して、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（６６ｍｇ）を無色固体として得た。
得られた化合物の光学純度を、実施例１−１と同様の方法で、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析にて測定した。
光学純度：８４％ｅｅ（Ｓ）
実施例４−８で得られた化合物（５０ｍｇ）をクロロホルム（０．３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１０６ｍＬ）を加え、室温で反応液を３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２から１０：９０）にて精製し、目的の表題化合物が含まれるフラクションを集め、減圧下溶媒を留去して、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（２９ｍｇ）を無色固体として得た。
得られた化合物の光学純度を、実施例１−１と同様の方法で、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析にて測定した。
光学純度：９５％ｅｅ（Ｓ）
実施例４−９で得られた化合物（５７ｍｇ）をクロロホルム（０．３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１０６ｍＬ）を加え、反応液を室温で３時間、６０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで二回抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２から１０：９０）にて精製し、目的の表題化合物が含まれるフラクションを集め、減圧下溶媒を留去して、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（３４ｍｇ）を無色固体として得た。
得られた化合物の光学純度を、実施例１−１と同様の方法で、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析にて測定した。
光学純度：８９％ｅｅ（Ｓ）
実施例４−１０で得られた化合物（３０ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド・１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１２４ｍＬ）を加えて室温で８時間攪拌した。反応液に水と１Ｍ塩酸を加えｐＨを３から４に調整後、クロロホルムで２回抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離後、減圧下溶媒を留去し、２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（３０ｍｇ）を無色固体として得た。
得られた化合物の光学純度を、実施例１−１と同様の方法で、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析にて測定した。
光学純度：９１％ｅｅ（Ｓ）
実施例５−１から実施例５−４
Figure 0006504530
実施例１−１と同様の条件下、有機亜鉛試薬のＴＨＦ溶液６．０ｍＬ（１．３６ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエステルに対して０．９０当量）、及び(Ｒ，Ｒ)-２，２'-イソプロピリデンビス(４-フェニル-２-オキサゾリン)（表４−１では化合物［３−１］と表記、使用量は、２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエステルに対するｍｏｌ％として、表４−１に表記）を用い、また用いる化合物として塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体とその使用量（２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエステルに対するｍｏｌ％で表記）を変更し、反応を実施した。使用した化合物及びその使用量、収率、並びに光学純度について表４−１に示す。
なお、本実施例において、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体と化合物［３−２］については、実施例１−１と同様に、予めこれらの化合物のＴＨＦ溶液を調整し、反応に必要な量を量り取り、使用した。
Figure 0006504530
実施例６−１及び実施例６−２
Figure 0006504530
４−ブロモ−２−フルオロビフェニル（９９９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（２．９ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．００３１ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエステルに対して０．１ｍｏｌ％）を用い、実施例１−１と同様の条件下、使用する化合物として(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)を変更し、反応を実施した。使用した化合物（表５−１では化合物［３−２］）と表記）及びその使用量（２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエステルに対するｍｏｌ％で表記）、収率、並びに光学純度について表５−１に示す。
なお、本実施例において、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体と化合物［３−２］については、実施例１−１と同様に、予めこれらの化合物のＴＨＦ溶液を調整し、反応に必要な量を量り取り、使用した。
Figure 0006504530
実施例７−１から実施例７−５
Figure 0006504530
実施例１−１と同様の条件下、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの使用量を２０９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とし、有機亜鉛試薬（化合物［７−１］）のＴＨＦ溶液１．５ｍｌ（０．３４１ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して０．６８当量）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．００１０ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して０．１ｍｏｌ％）、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．００１２ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して０．１２ｍｏｌ％）を用い、使用する溶媒を変更し、反応を実施した。使用した溶媒、収率、並びに光学純度について表６−１に示す。
なお、化合物［７−１］は、前述の通り、調整した有機マグネシウム試薬に対して、０．５当量の塩化亜鉛を用いて調整した。
Figure 0006504530
実施例８−１
Figure 0006504530
 上記スキーム中「添加剤」は、酢酸エチル、又は臭化リチウムである。
実施例１−１と同様の条件下、有機亜鉛試薬を調製した後に酢酸エチル（４−ブロモ−２−フルオロビフェニルに対して２０倍量）を加えてＴＨＦとの混媒にし、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリング反応を３時間実施した。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製ではなく、エタノール−水（３：１）の混合溶媒を用いて再結晶による精製を行った。
得られた化合物の収率を以下に記載する。
化学収率：７５％
得られた化合物の光学純度を以下に記載する。
光学純度：９９％ｅｅ（Ｓ）
実施例８−２
実施例１−１と同様の条件下、有機亜鉛試薬を調製した後に臭化リチウム（２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１当量）を加えて、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリング反応を２時間実施した。
得られた化合物の収率を以下に記載する。
化学収率：５５％
得られた化合物の光学純度を以下に記載する。
光学純度：８９％ｅｅ（Ｓ）
実施例９−１
(Ｓ) −２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法
Figure 0006504530
(Ｓ) −２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）にヘプタン(１１１ｍＬ)、ギ酸（１１１ｍＬ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。トルエン（７４ｍＬ）、水（１１１ｍＬ）を加え、内温５０℃にて１時間撹拌した。有機層を分離した後、水(１１１ｍＬ、５０℃)で洗浄した。有機層にヘプタン（３３３ｍＬ）を加え、内温７０℃に昇温して溶解させた。撹拌放冷し、６０℃にて下記により入手した種晶を加え、室温にて１時間、氷冷下１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ヘプタン（１４８ｍＬ、５℃）にて洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（２５．５ｇ）を無色粉末として得た。収率、並びに光学純度について表７−１に示す。
得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲ、ＭＳを以下に記載する。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.75 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 4 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H).
MS（ESI/APCI Dual neg.）m/z: 243[M-H]-
得られた化合物のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析条件を以下に記載する。
カラム名：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ−Ｈ/ＳＦＣ（４．６ｍｍΦ ｘ ２５０ｍｍＬ）
溶離液：メタノール：二酸化炭素＝１０：９０
流速：３．０ｍＬ/分
カラム温度：４０℃
ここで、実施例９−１で用いた種晶は、以下の方法により入手した。
(Ｓ) −２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例９−１と同様の方法で反応、後処理を実施し、得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を内温９０℃にてトルエン（４．９ｍＬ）、ヘプタン（４９ｍＬ）に溶解させ、撹拌放冷し、室温にて１時間、氷冷下１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ヘプタン（１９．５ｍＬ、５℃）にて洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、(Ｓ) −２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（３．５１ｇ、光学純度９９％ｅｅ（Ｓ））を無色粉末として得た。得られた粉末のうちの１ｇを内温７０℃にてトルエン（２ｍＬ）、ヘプタン（１２ｍＬ）に溶解させ、撹拌放冷し、室温にて１時間、氷冷下１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ヘプタン（４ｍＬ、５℃）にて洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、(Ｓ) −２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（９５０ｍｇ）を無色粉末として得、これを種晶とした。
実施例９−２から実施例９−９
実施例９−１と同様の条件下、反応温度、反応時間、使用する酸と溶媒を変更し、反応を実施した。使用した化合物、収率、並びに光学純度について表７−１に示す。
Figure 0006504530
実施例１０−１
実施例例１−１（１）と同様の条件下、臭化亜鉛を加えずに、有機亜鉛試薬の代わりにグリニャール試薬を調製した。調製したグリニャール試薬（４７．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．４７８ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１ｍｏｌ％）、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．５７４ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１．２ｍｏｌ％）を用い、実施例１−１（２）と同様の条件下、反応温度−２０℃、反応時間２４時間にて、カップリング反応を実施した。
得られた化合物の収率を以下に記載する。
化学収率：７２％
得られた化合物の光学純度を以下に記載する。
光学純度：８６％ｅｅ（Ｓ）
実施例１０−２
実施例１−１（１）と同様の条件下、臭化亜鉛を加えずに、有機亜鉛試薬の代わりにグリニャール試薬を調製した。調製したグリニャール試薬（１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．１ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１ｍｏｌ％）、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．１２ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１．２ｍｏｌ％）を用い、実施例１−１（２）と同様の条件下、反応温度−２０℃、反応時間２４時間にて、カップリング反応を実施した。
得られた化合物の収率を以下に記載する。
化学収率：８９％
得られた化合物の光学純度を以下に記載する。
光学純度：８７％ｅｅ（Ｓ）
実施例１０−３
実施例１−１（１）と同様の条件下、臭化亜鉛を加えずに、有機亜鉛試薬の代わりにグリニャール試薬を調製した。調製したグリニャール試薬（１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．０５ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して０．５ｍｏｌ％）、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．０６ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して０．６ｍｏｌ％）を用い、実施例１−１（２）と同様の条件下、反応温度−１０℃、反応時間３時間にて、カップリング反応を実施した。
得られた化合物の収率を以下に記載する。
化学収率：７２％
得られた化合物の光学純度を以下に記載する。
光学純度：８７％ｅｅ（Ｓ）
実施例１０−４
実施例１−１（１）と同様の条件下、臭化亜鉛を加えずに、有機亜鉛試薬の代わりにグリニャール試薬を調製した。調製したグリニャール試薬（１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．１ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１ｍｏｌ％）、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．１２ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１．２ｍｏｌ％）を用い、実施例１−１（２）と同様の条件下、反応温度−１０℃、反応時間３時間にて、カップリング反応を実施した。
得られた化合物の収率を以下に記載する。
化学収率：７３％
得られた化合物の光学純度を以下に記載する。
光学純度：８９％ｅｅ（Ｓ）
実施例１０−５
実施例１−１（１）と同様の条件下、臭化亜鉛を加えずに、有機亜鉛試薬の代わりにグリニャール試薬を調製した。調製したグリニャール試薬（１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．１ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１ｍｏｌ％）、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．１２ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１．２ｍｏｌ％）を用い、実施例１−１（２）と同様の条件下、反応時間３時間にて、カップリング反応を実施した。
得られた化合物の収率を以下に記載する。
化学収率：７２％
得られた化合物の光学純度を以下に記載する。
光学純度：８６％ｅｅ（Ｓ）
実施例１０−６
実施例１−１（１）と同様の条件下、臭化亜鉛を加えずに、有機亜鉛試薬の代わりにグリニャール試薬を調製した。調製したグリニャール試薬（１０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．１ｍｍｏｌ、２−クロロプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１ｍｏｌ％）、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．１２ｍｍｏｌ、２−クロロプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１．２ｍｏｌ％）を用い、実施例１−１（２）と同様の条件下、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに２−クロロプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用い、反応時間２４時間にてカップリング反応を実施した。
化学収率：６０％
得られた化合物の光学純度を以下に記載する。
光学純度：９４％ｅｅ（Ｓ）
実施例１０−７
実施例１−１（１）と同様の条件下、臭化亜鉛を加えずに、有機亜鉛試薬の代わりにグリニャール試薬を調製した。調製したグリニャール試薬（１０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．１ｍｍｏｌ、２−クロロプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１ｍｏｌ％）、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．１２ｍｍｏｌ、２−クロロプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１．２ｍｏｌ％）を用い、実施例１−１（２）と同様の条件下、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに２−クロロプロピオン酸エチルエステル（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用い、反応時間２４時間にてカップリング反応を実施した。
得られた化合物の収率を以下に記載する。
化学収率：７９％
得られた化合物の光学純度を以下に記載する。
光学純度：８５％ｅｅ（Ｓ）
実施例１０−８
実施例１−１（１）と同様の条件下、臭化亜鉛を加えずに、有機亜鉛試薬の代わりにグリニャール試薬を調製した。調製したグリニャール試薬（２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（II）・ＤＭＥ錯体（０．１ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して５ｍｏｌ％）を用い、実施例１−１（２）と同様の条件下、(Ｒ，Ｒ) −２，２'−イソプロピリデンビス(４−フェニル−２-オキサゾリン)の代わりに(Ｒ，Ｒ) −２，２'−(ペンタン−３,３−ジイル)ビス(４−フェニル−２−オキサゾリン)（０．１２ｍｍｏｌ、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して６ｍｏｌ％）を用い、反応温度−２０℃、反応時間３時間にて、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリング反応を実施した。
得られた化合物の収率を以下に記載する。
化学収率：５３％
得られた化合物の光学純度を以下に記載する。
光学純度：９０％ｅｅ（Ｓ）
本発明により、医薬品として有用な、光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸を高い光学純度で製造することができる。

Claims (15)

  1. 光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸又はその製薬学的に許容される塩の製造法において、下記(ａ)〜(ｃ)工程を含むことを特徴とする製造法：
    (ａ)式［１］で表される化合物をマグネシウムと反応させることを含む有機金属試薬を調製する工程、
    Figure 0006504530
     (ｂ)触媒量のニッケル化合物、及び触媒量の式［３］で表される光学活性な化合物の存在下、式［２］で表される化合物を工程(ａ)において調製した有機金属試薬と反応させ、式［４］で表される化合物を得る工程、及び
    Figure 0006504530
     (ｃ)得られた式［４］で表される化合物を式［５］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩に変換する工程
    Figure 0006504530
     なお、上記(ａ)〜(ｃ)工程中上記式［１］から［５］において、
    Ｘ1はハロゲン原子を表し、
    Ｘ2はハロゲン原子を表し、
    Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、又は置換基群Ａ１から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいベンジルを表し、
    Ｒ2及びＲ3は独立してＣ1-6アルキルを表し、
    またはＲ2、Ｒ3、及び該置換基に隣接する炭素原子は一緒になってＣ3-6シクロアルカンを形成してもよく、
    Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-6アルキル、ベンジル、フェネチル、又は置換基群Ａ２から選ばれる１から２個の基で置換されてもよいフェニルを表し、
    ここで、置換基群Ａ１は、Ｃ1-6アルキル及びフェニルからなる群を表し、
    置換基群Ａ２は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、及びフェニルからなる群
    を表す。
  2. 工程(ａ)において、式［１］で表される化合物をマグネシウムと反応させた後、さらに塩化亜鉛又は臭化亜鉛を反応させて、有機金属試薬を調製する、請求項１に記載の製造法。
  3. 請求項１に記載の式［４］で表される化合物の製造法であって、下記(ａ)〜(ｂ)工程を含むことを特徴とする製造法：
    (ａ)式［１］で表される化合物をマグネシウムと反応させることを含む有機金属試薬を調製する工程、
    Figure 0006504530
     (ｂ)触媒量のニッケル化合物、及び触媒量の式［３］で表される光学活性な化合物の存在下、式［２］で表される化合物を工程(ａ)において調製した有機金属試薬と反応させ、式［４］で表される化合物を得る工程
    Figure 0006504530
     なお、上記(ａ)〜(ｂ)工程中上記式［１］から［４］において、
    Ｘ 1 、Ｘ 2 、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、及びＲ 5 は、請求項１に定義された通りである。
  4. 工程(ａ)において、式［１］で表される化合物をマグネシウムと反応させた後、さらに塩化亜鉛又は臭化亜鉛を反応させて、有機金属試薬を調製する、請求項３に記載の製造法。
  5. 工程(ｂ)における式［２］で表される化合物について、Ｒ1がＣ1-6アルキルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。
  6. 工程(ｂ)における式［２］で表される化合物について、Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜４のいずれか１項のいずれか１項に記載の製造法。
  7. 工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が１０ｍｏｌ％以下である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造法。
  8. 工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が１２ｍｏｌ％以下である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造法。
  9. 工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が０．０３から１．００ｍｏｌ％であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が０．０３６から１．２０ｍｏｌ％である請求項２、４〜８のいずれか１項に記載の製造法。
  10. 工程(ｂ)において、式［２］で表される化合物に対して、使用するニッケル化合物の触媒量が０．５０から１．００ｍｏｌ％であり、使用する式［３］で表される光学活性な化合物の触媒量が０．６０から１．２０ｍｏｌ％である請求項１、３、５〜８のいずれか１項に記載の製造法。
  11. 工程(ｂ)において、反応温度が−７８℃から反応溶媒の沸点である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造法。
  12. 工程(ｂ)において、反応温度が−２０から２５℃である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造法。
  13. 工程(ｂ)において、反応温度が０から２５℃である請求項２、４〜９、１１、１２のいずれか１項に記載の製造法。
  14. 工程(ｂ)において、反応温度が−２０から０℃である請求項１、３、５〜８、１０〜１２のいずれか１項に記載の製造法。
  15. 工程(ｃ)において、式［４］で表される化合物を式［５］で表される化合物に変換する工程が酸性条件下における変換である請求項１、２、５〜１４のいずれか１項に記載の製造法。
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