CN112457182A - 一种氟比洛芬杂质的制备方法 - Google Patents

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fluoro
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王虎
邱小龙
徐涛
左智伟
胡林
刘文博
储玲玲
邹平
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton

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Abstract

本发明公开了一种氟比洛芬已知杂质C(2‑(2‑氟‑4‑联苯)‑2‑羟基丙酸)的制备方法，包括将起始物料4‑溴‑2‑氟联苯的四氢呋喃溶液，与镁经格氏反应后生成2‑氟‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)溴化镁格氏试剂，然后格氏试剂与丙酮酸发生偶联反应后酸化，制得该氟比洛芬杂质。本发明的制备方法操作简便，反应时间短,纯化步骤不需要柱层析纯化。合成的杂质C可以用于杂质的定性及定量分析，从而提高了氟比洛芬的用药安全性。

Description

一种氟比洛芬杂质的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术及药物分析领域，更具体的说涉及一种高纯度氟比洛芬已知杂质2-(2-氟-4-联苯)-2-羟基丙酸制备方法，以及该杂质作为氟比洛芬质量控制杂质标准品的用途。
背景技术
氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，白色或类白色结晶性粉末。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中几乎不溶。分子式为C15H13FO2。氟比洛芬(CAS：5101-49-4)分子式如下：
Figure BDA0002838962510000011
氟比洛芬是一种含氟的非甾体抗炎药，临床上主要适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。
上世纪80年代，日本三笠公司研制的氟比洛芬巴布膏批准上市，并在临床上广泛使用。中国从三笠公司进口氟比洛芬巴布膏(商品名“泽普思”)，具有载药量大，皮肤无过敏反应和刺激作用，剥离时无拉痛感且无残留，便于自主用药等优点，展现出良好的市场前景。为了保证氟比洛芬的用药安全和质量，需要对其相关杂质进行严谨审慎的研究，将杂质控制在安全合理的限度范围。
现有欧洲药典标准收录的氟比洛芬相关杂质，主要有：杂质A，杂质B，杂质C，杂质D和杂质E等相关杂质。几个杂质的化学结构式如下：
Figure BDA0002838962510000012
Figure BDA0002838962510000021
2-(2-氟-4-联苯)-2-羟基丙酸(通俗称为氟比洛芬杂质C，下文按此简称)，由于该化合物在公开文献中鲜有报道，现有技术中亦未见有制备该杂质的相关报道。
因此，其对于氟比洛芬杂质的相关研究意义重大，可以用于氟比洛芬生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高氟比洛芬的质量标准，为氟比洛芬的安全用药提供重要指导意义。
发明内容
本发明的目的是填补氟比洛芬杂质C合成方面技术空白，提供一种制备高纯度氟比洛芬杂质C的方法。氟比洛芬杂质C在合成上具有技术难度。本发明的技术方案为4-溴-2-氟联苯(化合物1)在无水无氧条件下制备生成格氏试剂2，再与丙酮酸偶联对接，合成路线如下：
Figure BDA0002838962510000022
本发明的技术方案是：一种高纯度氟比洛芬杂质制备方法，其特征是，以4-溴-2-氟联苯(化合物1)为原料，与镁粉发生格氏反应生成格氏试剂2，再与丙酮酸偶联对接，酸化，即得杂质C。
该方法包括如下步骤：
(1)氮气保护下将4-溴-2-氟联苯与四氢呋喃，混合均匀，滴加至镁粉中；
(2)控制温度15～50℃条件下，搅拌反应1～2h，生成格氏试剂2；
(3)反应完成后，格氏反应液降温至0-5℃，备用；
(4)氮气保护下，向格氏试剂中缓慢滴加丙酮酸，控温0～25℃搅拌反应1～2h；
(5)反应完成后，滴加盐酸淬灭反应，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分出有机相：水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相再用水洗涤至中性，减压浓缩干，加入正庚烷打浆，过滤，滤饼减压干燥得米白色固体，即得2-(2-氟-4-联苯)-2-羟基丙酸的粗品。
(6)步骤5得到的杂质粗品用乙酸乙酯溶解调碱后溶于水相中，用乙酸乙酯萃取除去杂质，水相再调酸，再用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干，再用正庚烷打浆，过滤，滤饼减压干燥，即得2-(2-氟-4-联苯)-2-羟基丙酸的纯品。
本发明公开了氟比洛芬的一种已知杂质，即2-(2-氟-4-联苯)-2-羟基丙酸的制备方法，现有文献和专利中未见有关报道。本发明以4-溴-2-氟联苯为原料，四氢呋喃为溶剂与镁粉生成格氏试剂，再与丙酮酸偶联对接，制得该氟比洛芬杂质C。
本发明的有益效果是：本发明的制备方法操作简便，反应时间短，纯化步骤不需要过柱纯化。合成的杂质C可以用于杂质的定性及定量分析，从而提高了氟比洛芬的用药安全性。
附图说明
附图1为核磁共振1H-NMR谱图；
附图2为核磁共振13C-NMR谱图。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员给予此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们都应当落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明发明的目的，而不应理解为对本发明的限制。
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述。
实施例1
向反应瓶中加入镁粉(2.32g，95.39mmol)，氮气保护搅拌下，滴加4-溴-2-氟联苯(20.0g，79.49mmol)的无水四氢呋喃(100.0mL)溶液，控制温度15～50℃，滴加完毕，升温50℃反应2h；氮气保护下降温至0-5℃，缓慢滴加丙酮酸(3.51g，39.74mmol)，加毕，升温25℃反应2h。反应完毕，0～25℃下滴加浓盐酸(3.0mL)，减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯(100.0mL)和水(100.0mL)，搅拌溶解后静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯(50.0mL)萃取1次，合并有机相，有机相再用水(50.0mL)洗涤一次，有机相减压浓缩干，加入正庚烷(100.0mL)25℃搅拌1h，过滤，50℃真空干燥得米白色固体，即得2-(2-氟-4-联苯)-2-羟基丙酸的粗品6.7g，摩尔收率64.59％。
实施例2
向反应瓶中加入2-(2-氟4-联苯)-2-羟基丙酸的粗品6.7g，乙酸乙酯(100.0mL)搅拌溶清后，再慢慢加入5％碳酸钾水溶液(100.0mL)，搅拌30min，静止分层，水相再用乙酸乙酯(50.0mL)洗涤一次，水相用浓盐酸调节pH至1～2，再加入乙酸乙酯(50.0mL)萃取，有机相40℃减压蒸干，加入正庚烷(50.0mL)，25℃搅拌30min，过滤，固体50℃真空干燥得白色固体，既得2-(2-氟-4-联苯)-2-羟基丙酸纯品(杂质C)4.5g，收率67.16％
杂质C分子式：C15H13FO3；分子量：260.26
杂质C的谱图数据：
1、质谱数据MS(ESI-Neg)：[M-H]-＝258.98，与样品分子量260.26相符；
2、核磁仪器型号：BRUKER 500MHz；
Figure BDA0002838962510000041
氢谱数据1H-NMR谱归属如下：
化学位移(δppm) 氢原子个数 峰的裂分 归属
7.56-7.40 8 m 3,4,7,8,9,10,11,13
1.68 3 s 1
13C-NMR谱归属如下：
Figure BDA0002838962510000042

Claims (1)

1.一种氟比洛芬的已知工艺杂质C，即：2-(2-氟-4-联苯)-2-羟基丙酸的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)氮气保护下将4-溴-2-氟联苯与四氢呋喃，混合均匀，滴加至镁粉中，搅拌反应；
(2)步骤1生成的格氏试剂和丙酮酸反应；
(3)步骤2反应完成后，加入盐酸淬灭，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌分出有机相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用水洗涤至中性，减压浓缩干，再加入正庚烷打浆，过滤得到固体，减压干燥，即得2-(2-氟4-联苯)-2-羟基丙酸的粗品；
(4)将步骤3得到的杂质粗品用乙酸乙酯溶解调碱后溶于水相中，用乙酸乙酯萃取除去杂质，水相再调酸，再用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干，再用正庚烷打浆，过滤，滤饼减压干燥，即得2-(2-氟-4-联苯)-2-羟基丙酸的纯品。
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