JP4338401B2 - ４−フェニル酪酸の合成 - Google Patents

Description

本発明は、式Ｉの化合物の新規合成方法に関する。

フェニル酪酸及び薬学的に許容できるその誘導体は、本発明の特に好ましい対象である。フェニル酪酸ナトリウムは、尿素サイクルの疾患の治療において広く使用されてきた（Ｂａｔｓｈａｗ等、Ｂｒｕｓｉｌｏｗ等（Ｐｅｄ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、Ｂｒｕｓｉｌｏｗ等（Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ等、Ｍａｅｓｔｒｉ等、Ｒｅｄｏｎｎｅｔ−Ｖｅｒｎｈｅｔ等、Ｒｏｗｅ等）。フェニル酪酸誘導体はまた、鎌状赤血球貧血（Ｃｏｌｌｉｎｓ等、Ｄｏｖｅｒ等（Ｎｅｗ Ｅｎｇ.Ｊ．Ｍｅｄ．）、Ｄｏｖｅｒ等（Ｂｌｏｏｄ））、嚢胞性線維症（Ｂｒａｄｂｕｒｙ等、Ｌｏｆｆｉｎｇ等）、エイズ（Ｒｏｂｅｒｔｓ等）、及びいくつかの型の癌（Ｃａｒｄｕｃｃｉ等、Ｄａｒｍａｎｕｎ等、Ｅｎｇｌｅｈａｒｄ等、Ｇｏｒｏｓｐｅ等）の治療における医薬としての特性を期待させることを示してきた。

従来、フェニル酪酸誘導体は、ジアゾメタンを酸化銀とチオ硫酸ナトリウムと共に用いてＡｒｎｄｔ−Ｅｉｎｓｔｅｒｔ反応により調製されてきた（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７−９９（１９３８））。あるいは、チアナフテン−２−酢酸及びチアナフテン−３−酢酸が、β−フェニル酪酸の調製のために使用されてきた（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０，３７６８（１９４８））。塩化ベンジルマグネシウムであるグリニャール試薬もまた、フェニル酪酸の合成に使用され、結果として１６．１％の収量が得られている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，２８０７−２８０８（１９４９））。

合成の制限（すなわちジアゾメタン及びグリニャール試薬から水分を積極的に排除する必要性）によって阻害されず、前記の反応よりも高い収量の生成物が得られるフェニル酪酸及びその誘導体の合成経路を得ることは有益である。

本発明の一つの形態は、式Ｉ：

（式中、Ｒは独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシから選ばれ；及び、Ｘは水素、アルカリ金属カチオン、アンモニウム、又は置換アンモニウムである。）の化合物を調製するための方法である。本発明の一つの実施態様は、
ａ）式ＩＩ；

（式中、Ｒは前に定義される通りである。）の化合物と、式ＩＩＩ；

の化合物を反応させるステップ、及び、
ｂ）結果として得られる化合物と、式ＩＶ；

（式中、Ｘは前に定義される通りであり、及びＺはヒドロキシ、スルフェート、ホスフェート、バイカルボネート、カルボネート、又はアルコキシであり、及び、ｂ及びｃは独立して１〜５である。）の化合物を反応させるステップを含む方法である。特に適当な式ＩＶの化合物は、水酸化ナトリウムである。

本発明の一つの態様によると、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物の反応は、触媒の存在下で行われる。特に適当な触媒はルイス酸であり、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、又は硫酸を含むがこれらに限定されない。

本発明の具体的な形態は、ベンゼンとブチロラクトンを反応させることによって４−フェニル酪酸を調製する方法である。

（発明の詳細な説明）
以下の記載及び例証となる実施例に基づいて、本発明が、式Ｉ：

（式中、Ｒは独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシから選ばれ；及び、Ｘは水素、アルカリ金属カチオン、アンモニウム、又は置換アンモニウムである。）の化合物を合成する方法であることが当業者に理解されよう。

当然ながら、任意のこれらの実際の実施態様の開発において、システムに関する及びビジネスに関する制約の順守といった開発者に特有の目標（それは各々の実施により異なる）を達成するために、多くの実施に固有の判断がされる必要があることが認識されよう。さらに、このような開発努力は手間と時間がかかるが、本開示の利益を得る当業者にとって決まりきった仕事であることが認識されよう。

本発明の方法は、ａ）式ＩＩ；

の化合物と、式ＩＩＩ

の化合物を反応させるステップを含む。

特に好ましい式ＩＩの化合物は、ベンゼンである。本発明の一つの実施態様においては、反応は溶媒中で行われる。別の実施態様においては、式ＩＩの化合物は、それ自身が反応に用いられる溶媒である。

触媒が、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応を促進するために使用されても良い。一つの好ましい触媒の種類は、ルイス酸である。特に好ましい触媒の例は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、及び硫酸である。

本発明の一つの実施態様においては、式ＩＩの化合物と適当な溶媒の混合物に、又は溶媒が使用されない場合は純粋な式ＩＩの化合物に、触媒が添加される。この混合物は、好ましくは攪拌しながら、約−８０℃から周囲気圧での溶媒の沸点の間の温度に維持される。好ましくは、混合物は、０℃から溶媒の沸点の間に維持される。式ＩＩの化合物と触媒の混合物は、式ＩＩＩの化合物を混合物に添加する前に、数秒間から数日間の範囲の時間で攪拌され得る。好ましくは、式ＩＩの化合物と触媒の混合物は、式ＩＩＩの化合物を添加する前に、約１分間から約３０分間の範囲の時間で攪拌される。

式ＩＩＩの化合物は、純粋な試薬として、式ＩＩの化合物と触媒の混合物に添加されてもよく、又は適当な溶媒中の溶液として添加されてもよい。式ＩＩＩの化合物は、少量のアリコートで、又は多量の部分として、滴下して添加される。式ＩＩＩの化合物を完全に添加した後、反応混合物は、好ましくは攪拌しながら、約−８０℃から周囲気圧での溶媒の沸点の間の温度に維持される。好ましくは、混合物は０℃から溶媒の沸点の間に維持される。反応混合物は、数秒間から約２４時間の範囲の時間で、このように維持され得る。好ましくは、反応混合物は、約１０分間から約１８０分間、より好ましくは約６０分間から約１２０分間で維持される。

反応混合物は、急冷剤の添加によって急冷されてもよい。適当な急冷剤は、式ＩＶ：

（式中、Ｘは前に定義される通りであり、及びＺはヒドロキシ、スルフェート、ホスフェート、バイカルボネート、カルボネート、又はアルコキシであり、及び、ｂ及びｃは独立して１〜５である。）である。急冷剤は、純粋に、又は適当な溶媒中の溶液として添加されてもよい。特に好ましい急冷剤は、塩基の水溶液である。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。他の好ましい急冷剤は、塩基の水溶液と氷の混合物である。

急冷された溶液は、約０から約５０℃の温度に、数分間から約１０時間、好ましくは約１時間から約３時間の範囲の時間で維持されてもよい。溶液のｐＨは、約６．５から約１０、好ましくは約９から約９．５に維持され得る。溶液のｐＨは、塩基の添加によってさらに上昇し得る。急冷された溶液は、濾過して存在し得るいかなる粒子も除去することにより、精製され得る。急冷された溶液は、有機溶媒と接触させて残りの出発原料、副生成物、及び不純物を抽出することにより、さらに精製されてもよい。好ましい抽出溶媒の例は、クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、及びジエチルエーテルを含む。生成物は、酸の添加によって水溶液から析出し得る。

生成物は、濾過によるか又は適当な有機溶媒中に抽出されて、単離され得る。生成物が有機溶媒中に抽出される場合は、溶媒の蒸留により再生され得る。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施例の例証に含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に役割を果たすことを本発明者によって見出された技術を代表するものであり、及びそれにより、その実施における好ましい形態を構成すると考えられ得ることが当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示された具体的な実施態様において多くの変形が構成されてもよく、及びさらに、同等もしくは類似の結果が得られることを認識するべきである。

粉末状の塩化アルミニウム（２００ｇ）をベンゼン（４００ｇ）に添加して、５０℃で１０分間攪拌した。ブチロラクトン（８６ｇ）を少量ずつ添加した。温度を５０℃から６０℃の間で９０分間維持して、その後、攪拌しながら、氷と５％水酸化ナトリウムの混合物に、反応混合物を添加した。２時間、温度を３５℃より低く維持して、ｐＨを９から９．５の範囲に維持した。混合物を真空下で濾過した。氷と塩酸を添加することにより、フェニル酪酸を水性分画から析出させた。未精製（９３．７％〜９４．３％）の４−フェニル酪酸を真空濾過により単離した。

未精製の４−フェニル酪酸を、減圧蒸留（１２０〜１２５℃、１ｍｍＨｇ）により精製した。酸を５％水酸化ナトリウム中に溶解して、攪拌した。酸を５％水酸化ナトリウム中に溶解して、四塩化炭素と共に１５分間攪拌した。四塩化炭素を除去して、４−フェニル酪酸溶液を、アセトン、メタノール及び少量の活性炭と、室温で１５分間混合した。混合物を濾過し、ＨＣｌを添加して酸性にした。４−フェニル酪酸の結晶（８１．１５％収量）を単離して、凍結乾燥により乾燥した。ＨＰＬＣ分析は、最終生成物の純度が９９．８７％であることを示した。

本明細書において開示される及び特許請求の範囲に記載される全ての方法は、必要以上の実験の必要がなく、本開示を考慮して、作製され実施され得る。本発明の組成物及び方法は、好ましい実施態様として記載されているが、本発明の概念、精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の方法及び方法のステップもしくは一連のステップにおいて変形が適用され得ることは、当業者に明らかであろう。より具体的には、化学的及び物理的に関連したいくつかの成分が、本明細書に記載の成分に置換され得、同等もしくは類似の結果が得られることが明らかであろう。当業者に明らかである全てのこのような類似の置換及び修飾は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神、範囲及び概念の範囲内であると見なされる。

（引用文献）
以下の引用文献は、その範囲において、本明細書の記載に、典型的な手順又はその他の詳細な説明を提供するものであり、本明細書に参照として取り込まれる。

Claims (19)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、Ｒは独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシから選ばれ；及び、
   Ｘは水素、アルカリ金属カチオン又はアンモニウムである。）の化合物を調製するための方法であって、下記；
   ａ）式ＩＩ；
   

   

   （式中、Ｒは前に定義される通りである。）の化合物と、式ＩＩＩ；
   

   

   の化合物を反応させること、及び、
   ｂ）結果として得られる化合物と水酸化ナトリウムの水溶液を反応させることを含む方法。
2. Ｒが水素である、請求項１に記載の方法。
3. 式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応が触媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
4. 触媒がルイス酸である、請求項３に記載の方法。
5. 触媒が塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、又は硫酸である、請求項４に記載の方法。
6. 触媒が塩化アルミニウムである、請求項５に記載の方法。
7. 式ＩＩの化合物と塩化アルミニウムを含む混合物を共に、約４０℃から約６０℃の間の温度で約１０分間攪拌して、その後、式ＩＩＩの化合物を添加する、請求項６に記載の方法。
8. 式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物と塩化アルミニウムを含む混合物と共に、約５０℃から約６０℃の間の温度で約９０分間攪拌して、その後、水酸化ナトリウムを添加する、請求項７に記載の方法。
9. ａ）ベンゼンとブチロラクトンを反応させること；及び
   ｂ）結果として得られる混合物と水酸化ナトリウムの水溶液を反応させることを含む、４−フェニル酪酸を調製するための方法。
10. ベンゼンとブチロラクトンの反応が触媒の存在下で行われる、請求項９に記載の方法。
11. 触媒がルイス酸である、請求項１０に記載の方法。
12. 触媒が塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化スズ、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、又は硫酸である、請求項１１に記載の方法。
13. ブチロラクトンとの反応の前に、触媒をベンゼンに添加して、ベンゼンと触媒の混合物を得る、請求項１２に記載の方法。
14. ブチロラクトンとの反応の前に、ベンゼンと触媒の混合物を共に、１分間から約１５分間攪拌する、請求項１３に記載の方法。
15. ブチロラクトンを添加する前に、ベンゼンと触媒の混合物を約５０℃から約６０℃の間の温度で攪拌する、請求項１４に記載の方法。
16. ブチロラクトンをベンゼンと触媒の混合物に添加して、ベンゼン、触媒、及びブチロラクトンの反応混合物を得る、請求項１３に記載の方法。
17. ベンゼン、触媒、及びブチロラクトンの反応混合物を、３０分間から約１２０分間攪拌する、請求項１６に記載の方法。
18. ベンゼン、触媒、及びブチロラクトンの反応混合物が５０℃から約６０℃の間に維持される、請求項１７に記載の方法。
19. ａ）ベンゼン、触媒、及びブチロラクトンを含む反応混合物を、水酸化ナトリウムを含む水性混合物と共に急冷するステップ、
    ｂ）水性混合物と反応混合物との組み合わせを有機溶媒と接触させて、有機相及び水相を得るステップ、
    ｃ）有機相から水相を分離するステップ、
    ｄ）水相から生成物を沈殿させるのに十分な量の酸を加え水相のｐＨを低下させるステップ、および
    ｅ）水相から生成物を分離するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。