CN106117045A - 一种苯基丁酸的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯基丁酸的纯化方法。该纯化方法包括如下步骤：(1)在催化剂催化下，工业级苯基丁酸在醇类溶剂中进行反应，反应后的体系经处理得到4‑苯丁酸酯；(2)在碱性催化剂或酸性催化剂存在的条件下，4‑苯丁酸酯在溶剂中进行水解反应得到纯化的苯基丁酸，即实现对工业级苯基丁酸的纯化。本发明纯化方法，以市售的苯基丁酸工业品作为原料，首先制备4‑苯丁酸甲酯，然后再经水解、酸化得到高纯度的苯基丁酸，为高纯度苯丁酸钠的获得提供了原料。本发明纯化方法以醇(甲醇和乙醇)作为反应溶剂，较现有技术中苯基丁酸的合成方法，更加环保、绿色，经过两步常规的反应即实现对苯基丁酸的纯化，纯化后的苯基丁酸的纯度达到99.5％，单一杂质控制在0.13％以内。

Description

一种苯基丁酸的纯化方法

技术领域

本发明涉及一种苯基丁酸的纯化方法。

背景技术

苯丁酸钠(Sodium phenylbutyrate)，化学名4-苯基-1-丁酸钠。苯丁酸钠由Ucyclyd Pharma公司申请，1996年FDA批准在美国上市。苯丁酸钠对于因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致慢性脲循环紊乱的病人，可用作辅助治疗。苯丁酸钠由苯基丁酸在水中或有机溶剂中与氢氧化钠反应成钠盐而制备得到，可见，苯丁酸钠的制备，其难点在于获得高纯度(99.9％)产品，最好不含标准规定之外的杂质。苯丁酸钠本身的重结晶除杂质效果不好，需要使用高纯度的苯基丁酸(99.9％)成钠盐获得高纯度的苯丁酸钠。因此为了获得高纯度的苯丁酸钠，需要提供高纯度的原料苯基丁酸。

苯基丁酸的结构较为简单，其常规的制备方法有三种。方法一是由3-苯甲酰丙酸经锌汞齐还原得到4-苯基-1-丁酸。方法二是在路易斯酸的作用下，苯与4-溴-1-丁酸酯进行付克反应得到4-苯基-1-丁酸酯，再经碱水解得到4-苯基-1-丁酸。方法三是在三氯化铝的催化下，由苯与丁内酯反应，得到4-苯基-1-丁酸。由上述合成路线可以看出，从化学以及工艺的角度考虑，现有的制备苯基丁酸的方法简单易行。但是，现有方法均使用苯作为反应溶剂，在生产过程中对合成人员的身体伤害很大，而且对环境也具有很大的危害，不符合绿色环保的要求。此外，由于苯丁酸工业品能够方便地获得，因此考虑对市售工业苯基丁酸进行纯化而获得高纯度苯丁酸。

发明内容

本发明的目的是提供一种苯基丁酸的纯化方法，本发明对工业级苯基丁酸进行纯化，获得高纯度的苯基丁酸，为高纯度苯丁酸钠提供原料。

本发明所提供的苯基丁酸的纯化方法，包括如下步骤：

(1)在催化剂催化下，工业级苯基丁酸在醇类溶剂中进行反应，所述反应后的体系经处理得到4-苯丁酸酯；

(2)在碱性催化剂或酸性催化剂存在的条件下，所述4-苯丁酸酯在溶剂中进行水解反应得到纯化的苯基丁酸，即实现对所述工业级苯基丁酸的纯化。

上述的纯化方法中，所述工业级苯基丁酸指的是生产用的化学品，其纯度一般为95.0～99％。

上述的纯化方法中，步骤(1)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇或乙醇；

所述催化剂为浓硫酸或对甲苯磺酸，优选为浓硫酸；

所述工业级苯基丁酸与所述催化剂的摩尔比为1：0.05～0.3，具体可为1：0.15；

所述醇类溶剂的用量为：1g所述工业级苯基丁酸需要加入1～200mL所述醇类溶剂，具体可为：1g所述工业级苯基丁酸需要加入1mL所述醇类试剂。

上述的纯化方法中，步骤(1)中，所述反应在回流状态下进行；

所述反应的时间可为0.5～24小时。

上述的纯化方法中，步骤(1)中，所述处理的步骤如下：

1)去除所述反应后的体系中的溶剂得到残余物；

2)将所述残余物置于水中，并调控其pH值至7.5～10，搅拌后静置分层，收集有机相，记为有机相Ⅰ；

3)用碳酸钠水溶液对所述有机相Ⅰ进行洗涤，经静置分层后，收集有机相，记为有机相Ⅱ；

4)用水对所述有机相Ⅱ进行洗涤，经静置分层，收集有机相，记为有机相Ⅲ，即为所述4-苯丁酸酯。

上述的纯化方法中，步骤2)中，利用氢氧化钠水溶液调控pH值至9；

步骤3)中，所述碳酸钠水溶液的质量浓度可为5％～25％，具体可为5％。

上述的纯化方法中，步骤(2)中，所述溶剂为水、醇类化合物或醚类化合物，所述醇类化合物为乙醇、甲醇、异丙醇，优选甲醇或乙醇，更优选乙醇，所述醚类化合物为乙二醇二甲醚、二氧六环或四氢呋喃，优选二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃；

所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸，优选盐酸；

所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氨基钠、乙醇钠或甲醇钠，优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

上述的纯化方法中，步骤(2)中，所述水解反应的温度为50～60℃，时间为30～60min。

上述的纯化方法中，步骤(2)中，所述溶剂的用量为：1g所述4-苯丁酸酯需要加入6～20mL所述溶剂；

所述4-苯丁酸酯与所述碱性催化剂或所述酸性催化剂的摩尔比可为1：1.2～5。

上述的纯化方法中，步骤(2)中，所述方法还包括对所述苯基丁酸进行如下处理的步骤：

1)去除所述水解反应后的体系中的溶剂得到残余物；

2)将所述残余物置于水中，并调控其pH值至1～4，静置后过滤，收集固体，并用水进行洗涤，经干燥即可。

上述的纯化方法中，步骤2)中，利用浓盐酸调控pH值至3～4；

所述静置的条件为：温度可为0～10℃，时间可为1～36小时。

本发明纯化方法，以市售的苯基丁酸工业品作为原料，首先制备4-苯丁酸甲酯，然后再经水解、酸化得到高纯度的苯基丁酸，为高纯度苯丁酸钠的获得提供了原料。本发明纯化方法以醇(甲醇和乙醇)作为反应溶剂，较现有技术中苯基丁酸的合成方法，更加环保、绿色，经过两步常规的反应即实现对苯基丁酸的纯化，纯化后的苯基丁酸的纯度达到99.5％，单一杂质控制在0.13％以内。

附图说明

图1为本发明实施例1制备4-苯丁酸甲酯的流程图。

图2为本发明实施例1制备的4-苯丁酸甲酯的高效液相色谱图。

图3为本发明实施例3制备苯基丁酸的流程图。

图4为为本发明实施例3制备的苯基丁酸的高效液相色谱图。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、4-苯丁酸甲酯的制备

以工业级苯基丁酸为原料，按照图1所示的流程制备4-苯丁酸甲酯。

本实施例中原料工业级苯基丁酸购自南京康满林化工实业有限公司，纯度为97.5％。

本实施例中各原料的用量如表1中所示。

表1苯丁酸甲酯制备原料投料表

如图1所示，依次将甲醇1000ml、工业级苯基丁酸1000g投入2000ml四口反应瓶中，搅拌溶解后加入50ml浓硫酸。搅拌、加热至回流反应至原料消失。TLC监控反应(展开剂∶乙酸乙酯∶三乙胺10∶1，原料Rf＝0.2，苯丁酸甲酯Rf＝0.75)，约5个小时反应完全。

后处理：控温40℃以下，减压蒸馏除去溶剂。残余物冷却到20℃以下，加入500ml纯水，用4N的氢氧化钠水溶液调pH值至9；搅拌10分钟后静置分层，收集有机相。有机相依次用300ml 5％的碳酸钠水溶液、300ml纯水，搅拌洗涤10分钟后静置分层，收集有机相。有机相用适量无水硫酸镁干燥4个小时后，过滤除去干燥剂，得苯丁酸甲酯约1030g，收率94.9％，纯度99.7％(检测条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调pH值至3.0)-乙腈(55∶45，体积比)为流动相；检测波长为210nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃。)，高效液相色谱图如图2所示，分析结果如表2所示，可以看出，单一杂质均控制在0.1％以内。

表2苯丁酸甲酯的高效液相色谱分析结果

峰#	保留时间	面积	高度	面积％	高度％
						1	10.093	7743	718	0.010	0.037
2	28.308	7326	341	0.009	0.018
						3	29.484	76989154	1941061	99.695	99.733
4	46.093	220155	4133	0.285	0.212
						总计		77224378	1946253	100.000	100.000

实施例2、4-苯丁酸甲酯的制备工艺中甲醇用量的考察

4-苯丁酸甲酯的制备过程是以甲醇作为反应溶剂的，本发明考察了甲醇的用量对产品收率的影响。

按照实施例1中的方法制备4-苯丁酸甲酯，反应条件与实施例1中基本相同，不同之处在于：甲醇的用量如表3所示，平行进行六次，各条件下4-苯丁酸甲酯的收率如表3所示。

由表3中的数据可以看出，在苯基丁酸与甲醇的用量为1∶1(g/L)、1∶1.5(g/L)和1∶2(g/L)的条件下，4-苯丁酸甲酯的收率基本一致(92％以上)，并且在1∶1(g/L)的条件下，经放大投料量的条件下，收率基本保持稳定，因此选择苯基丁酸：甲醇为1∶1(g/L)作为最优的配比。

表3苯丁酸甲酯试验及验证实验数据

实施例3、苯基丁酸的制备

对实施例1制备的4-苯丁酸甲酯进行水解、酸化制备苯基丁酸。

本实施例中各原料的用量如表4中所示。

表4苯丁酸制备原料投料表

如图3所示，依次将无水乙醇6000ml、氢氧化钠450g加入10L四口反应瓶中，加热至50-60℃、搅拌使溶解后，加入4-苯丁酸甲酯1000g，55℃搅拌反应。TLC监控反应进程(展开剂∶乙酸乙酯∶三乙胺10∶1，苯基丁酸Rf＝0.2 4-苯丁酸甲酯Rf＝0.75)，40分钟原料消失。

后处理：50℃减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体。将固体用10L纯水搅拌溶解，用浓盐酸将溶液PH值调至3.5，大量白色固体析出，5℃静置4小时，过滤，过滤收集固体，并用纯水(每次200ml)洗涤三次。40℃鼓风干燥12小时以上，得苯基丁酸870g，收率94.4％，HPLC纯度为99.85％，高效液相色谱图如图4所示，分析结果如表5所示，可以看出，单一杂质均控制在0.13％以内。

表5苯基丁酸的高效液相色谱分析结果

峰#	保留时间	面积	高度	面积％	高度％
						1	4.916	3544	412	0.128	0.459
2	13.776	613	42	0.022	0.047
						3	15.671	2774161	89254	99.850	99.494
总计		2778318	89709	100.000	100.000

实施例4、苯基丁酸的制备工艺中溶剂及其用量的考察

考察以甲醇和乙醇作为反应溶剂对反应效果的影响。

按照实施例3的方法制备苯基丁酸，反应条件与实施例3中基本相同，不同之处在于：反应溶剂为甲醇。反应结果：以甲醇作为反应溶剂得到的产品为红色，以乙醇作为反应溶剂得到的产品为白色且纯度大于99.9％，因此选择乙醇作为反应溶剂。

考察乙醇的用量对反应效果的影响。

按照实施例3的方法制备苯基丁酸，反应条件与实施例3中基本相同，乙醇的用量调整为4-苯丁酸甲酯∶乙醇＝1∶5(g/L)，结果发现在回流反应过程中，反应体系整体固化，对后续操作不便；而当4-苯丁酸甲酯∶无水乙醇＝1∶6(g/L)时，不出现“反应体系整体固化”现象，几种投料量下的反应结果如表6中所示(表中Phen-Ⅲ表示4-苯丁酸甲酯)。

表6高纯苯丁酸验证实验数据

Claims (10)

1.一种苯基丁酸的纯化方法，包括如下步骤：

(1)在催化剂催化下，工业级苯基丁酸在醇类溶剂中进行反应，所述反应后的体系经处理得到4-苯丁酸酯；

(2)在碱性催化剂或酸性催化剂存在的条件下，所述4-苯丁酸酯在溶剂中进行水解反应得到纯化的苯基丁酸，即实现对所述工业级苯基丁酸的纯化。

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；

所述催化剂为浓硫酸或对甲苯磺酸。

3.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述工业级苯基丁酸与所述催化剂的摩尔比为1：0.05～0.3；

所述醇类溶剂的用量为：1g所述工业级苯基丁酸需要加入1～200mL所述醇类溶剂。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应在回流状态下进行；

所述反应的时间为0.5～24小时。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述处理的步骤如下：

1)去除所述反应后的体系中的溶剂得到残余物；

2)将所述残余物置于水中，并调控其pH值至7.5～10，搅拌后静置分层，收集有机相，记为有机相Ⅰ；

3)用碳酸钠水溶液对所述有机相Ⅰ进行洗涤，经静置分层后，收集有机相，记为有机相Ⅱ；

4)用水对所述有机相Ⅱ进行洗涤，经静置分层，收集有机相，记为有机相Ⅲ，即为所述4-苯丁酸酯。

6.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于：步骤2)中，利用氢氧化钠水溶液调控pH值至9；

步骤3)中，所述碳酸碳水溶液的质量浓度为5％～25％。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂为水、醇类化合物或醚类化合物；

所述酸性催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸；

所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氨基钠、乙醇钠或甲醇钠；

所述水解反应的温度为50～60℃，时间为30～60min。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂的用量为：1g所述4-苯丁酸酯需要加入6～20mL所述溶剂；

所述4-苯丁酸酯与所述所述酸性催化剂或所述碱性催化剂的摩尔比为1：1.2～5。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述方法还包括对所述苯基丁酸进行如下处理的步骤：

1)去除所述水解反应后的体系中的溶剂得到残余物；

2)将所述残余物置于水中，并调控其pH值至1～4，静置后过滤，收集固体，并用水进行洗涤，经干燥即可。

10.根据权利要求9所述的纯化方法，其特征在于：步骤2)中，利用浓盐酸调控pH值至3～4；

所述静置的条件为：温度为0～10℃，时间为1～36小时。