CN106916142A - 一种制备高纯度德拉沙星的方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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Abstract

本发明提供了一种制备高纯度德拉沙星葡甲胺的方法，该方法去除了德拉沙星葡甲胺粗品中的一种顽固杂质。所述方法采用的溶剂为常见的无毒、低毒溶剂，制备方法简单、条件温和；整个过程中不需要降温至零度或零度以下，也不需要长时间维持加热温度，能够极大的降低能耗。

Description

一种制备高纯度德拉沙星的方法
技术领域
本发明为医药化学领域，具体的涉及喹诺酮类抗生素德拉沙星葡甲胺的一种纯化方法。
背景技术
德拉沙星(Delafloxacin)是一种新型喹诺酮类抗生素；其葡甲胺盐的化学结构如式-I所示。
CN1201459A中公开了德拉沙星(例如实施例12)。WO2006/042034A2中公开了德拉沙星葡甲胺(Delafloxacin Meglumine)(也译为德拉沙星葡甲胺)；同时公开了德拉沙星葡甲胺的一种无水晶型与一种三水合物晶型。Haight等在文献(Organic Process Research&Development 2006,10,751-756)中进一步公开了德拉沙星葡甲胺三水合物在不同溶剂中析出的差异。WO2014/138639A1中公开了WO2006/042034A2中记载的德拉沙星葡甲胺的无水晶型实际由无水晶型1A与无水晶型1B组成的混合物。
发明内容
本发明提供了一种制备高纯度德拉沙星葡甲胺的方法，该方法去除了德拉沙星葡甲胺粗品中的一种顽固杂质。
本发明的发明人在制备德拉沙星的过程中发现最终产物德拉沙星葡甲胺中存在一种难以有效除去的顽固杂质。依据现有技术制备的德拉沙星葡甲胺粗品纯度虽然超过99％，但其中含有一种顽固杂质。例如依据Haight等在文献(Organic Process Research&Development 2006,10,751-756)中公开的方法，本发明发明人多次重复实验可以获得纯度为99.2％～99.4％的德拉沙星葡甲胺粗品；使用本发明示例性的HPLC方法检测时，所述顽固杂质的峰面积一般约为0.2％。本发明的发明人对此进行了大量研究，确定了该顽固杂质的化学结构(如式II化合物化学结构所示)，并提供了一种易于工业化的除去该杂质的方法。
本发明第一方面，提供了一种制备高纯度的式-I所示的德拉沙星葡甲胺的方法，包括将德拉沙星葡甲胺粗品用乙腈与水混合溶剂重结晶。其中，乙腈与水混合溶剂的体积比为1：1～4：1，优选的为2：1～3：1，更优选的为9：4或7：3或5：2。
更具体地讲，所述重结晶的步骤优选的为：(1)将德拉沙星葡甲胺粗品悬浮于乙腈与水混合溶剂中；(2)将步骤(1)中悬浮液加热至50～70℃溶解；(3)将步骤(2)中溶液降温至15～30℃，搅拌6～18小时；(4)将步骤(3)中析出的固体从溶液中分离。
本发明步骤(4)中分离获得的固体为WO2006/042034A2中所述的德拉沙星葡甲胺三水合物；也是Haight等在文献(Organic Process Research&Development 2006,10,751-756)中记载的德拉沙星葡甲胺三水合物。本发明步骤(4)中分离获得的固体的示例性TG或DSC如图3、图4所示。
因此，本发明还提供了一种制备德拉沙星葡甲胺三水合物的方法，其步骤包括：(1)将德拉沙星葡甲胺粗品悬浮于乙腈与水混合溶剂中；(2)将步骤(1)中悬浮液加热至50～70℃溶解；(3)将步骤(2)中溶液降温至15～30℃，搅拌6～18小时；(4)将步骤(3)中析出的固体从溶液中分离；(5)将步骤(4)中析出的固体进行干燥。所述步骤(1)中乙腈与水混合溶剂的体积比为1：1～4：1，优选的为2：1～3：1，更优选的为9：4或7：3或5：2。所述步骤(5)中所述常压干燥，干燥温度不超过55℃(WO2006/042034A2实施例2中通过50℃常压干燥获得了所述三水合物，Haight等公开了通过30℃常压干燥获得了所述三水合物，本发明发明人经验证在常压下干燥温度不超过55℃可获得了所述三水合物)。
进一步地，可以根据现有技术的记载，将本发明所提供制备方法获得的德拉沙星葡甲胺三水合物，转变为现有技术中已经公开的无水晶型(例如WO2006/042034A2中记载的)，或者转变为现有技术中已经公开的无水晶型1A、无水晶型1B(例如WO2014/138639A1中记载的)。
优选的，本发明制备的德拉沙星葡甲胺，干燥后，经检测，其纯度(质量百分数)不低于99.5％，更优选的不低于99.8％，进一步优选的不低于99.9％。此处所述的干燥，包括但不限于将步骤(4)中分离获得的固体干燥成以三水合物、无水晶型1A、无水晶型1B中的一种或多种固体形态存在。
除特别说明外，本发明中德拉沙星葡甲胺的纯度是指德拉沙星葡甲胺或其水合物的质量百分数。本发明中高纯度德拉沙星葡甲胺是指质量百分数不低于99.5％，更优选的不低于99.8％，进一步优选的不低于99.9％。
所述的德拉沙星葡甲胺纯度可以通过HPLC进行检测。示例性的HPLC检测方法为：色谱柱为Eclipse XDB-C18(150×4.6mm，5μm)，流速为1.0mL/min，检测波长为254nm，柱温为25℃，流动相A为(乙腈+0.1％三氟乙酸)、流动相B为(水+0.1％三氟乙酸)，以表1程序进行梯度洗脱。
表-1
时间(min) 体积比(A：B)
0 10:90
0～20 10:90～100:0
20～25 100:0
本发明第二方面，提供了式II的化合物，以及式II的化合物作为德拉沙星或其药学上可接受盐的有关物质检测对照品的用途。
本发明提供了一种简单、高效的制备高纯度德拉沙星葡甲胺方法，能够去除式II化合物表示的顽固杂质。本发明所述方法采用的溶剂为常见的无毒、低毒溶剂，制备方法简单、条件温和；整个过程中不需要降温至零度或零度以下，也不需要长时间维持加热温度，能够极大的降低能耗。
附图说明
图1为实施例1获得的德拉沙星葡甲胺的HPLC图谱，保留时间为10.559分钟的色谱峰峰面积比例为99.9639％，保留时间为15.324分钟的色谱峰峰面积比例为0.0361％。
图2为从德拉沙星葡甲胺粗品中检测出的顽固杂质(式II化合物)的质谱图
图3为实施例2滤饼真空干燥前取样进行的TG分析，加热速率20℃/min
图4为实施例2滤饼真空干燥前取样进行的DSC分析，加热速率20℃/min
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但本领域技术人员应当了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制。
实施例1
取德拉沙星葡甲胺粗品5g，加入乙腈/水＝5:2的混合溶剂30mL，60℃加热搅拌至溶清，降温至室温搅拌过夜。过滤，滤饼50℃真空干燥8h，收率：84％。通过HPLC监测终产物的纯度，HPLC图谱如图1所示。
除特别说明外，本发明实施例中德拉沙星葡甲胺粗品的纯度使用本发明示例性的HPLC方法检测，主峰峰面积为99.2％，顽固杂质峰面积0.2％。
实施例2
取德拉沙星葡甲胺粗品5g，加入乙腈/水＝7:3的混合溶剂30mL，65℃加热搅拌至溶清，降温至室温搅拌过夜。过滤，滤饼50℃真空干燥8h，收率：85％。通过HPLC监测终产物的纯度，纯度大于99.9％。滤饼在50℃真空干燥之前取样进行热分析，图谱如图3、图4所示。
实施例3
取德拉沙星葡甲胺粗品5g，加入乙腈/水＝3：1的混合溶剂30mL，55℃加热搅拌至溶清，降温至室温搅拌过夜。过滤，滤饼50℃真空干燥8h，收率：55％，纯度：99.8％。HPLC图谱中顽固杂质峰面积小于0.05％。
实施例4
取德拉沙星葡甲胺粗品5g，加入乙腈/水＝2：1的混合溶剂30mL，70℃加热搅拌至溶清，降温至室温搅拌过夜。过滤，滤饼50℃真空干燥8h，收率：63％，纯度：99.8％。HPLC图谱中顽固杂质峰面积小于0.05％。HPLC图谱中顽固杂质峰面积小于0.05％。
实施例5
取德拉沙星葡甲胺粗品5g，加入乙腈/水＝1：1的混合溶剂30mL，50℃加热搅拌至溶清，降温至室温搅拌过夜。过滤，滤饼50℃真空干燥8h，收率：48％，纯度：99.6％。HPLC图谱中顽固杂质峰面积小于0.1％。
实施例6
取德拉沙星葡甲胺粗品5g，加入乙腈/水＝4：1的混合溶剂30mL，65℃加热搅拌至溶清，降温至室温搅拌过夜过滤，滤饼50℃真空干燥8h，收率：52％，纯度：99.7％。HPLC图谱中顽固杂质峰面积小于0.1％。
实施例7
取德拉沙星葡甲胺粗品5g，加入乙腈/水＝1：3的混合溶剂30mL，55℃加热搅拌至溶清，降温至室温搅拌过夜。过滤，滤饼50℃真空干燥8h，收率：30％，纯度：99.2％。
实施例8
取德拉沙星葡甲胺粗品5g，加入表1所示量的溶剂，加热搅拌，降温至室温搅拌过夜。过滤，滤饼50℃真空干燥8h，测定其纯度。
表-1
溶剂 体积 收率 纯度 现象
水 30mL 42％ 99.8％ 不能完全溶清
甲醇 75mL 40％ 99.2％ 不能完全溶清

Claims (10)

1.一种制备高纯度德拉沙星葡甲胺的方法，其特征在于由乙腈与水混合溶剂重结晶获得，所述高纯度是指德拉沙星葡甲胺的质量百分数不低于99.5％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于乙腈与水混合溶剂的体积比为1：1～4：1，优选的为2：1～3：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述高纯度是指德拉沙星葡甲胺的质量百分数不低于99.8％。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于所述重结晶是指：
(1)将德拉沙星葡甲胺粗品悬浮于乙腈与水混合溶剂中；
(2)将步骤(1)中悬浮液加热至50～70℃溶解；
(3)将步骤(2)中溶液降温至15～30℃，搅拌6～18小时；
(4)将步骤(3)中析出的固体从溶液中分离。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于对步骤(4)中析出的固体进行干燥。
6.一种制备德拉沙星葡甲胺三水合物的方法，其特征在于：
(1)将德拉沙星葡甲胺粗品悬浮于乙腈与水混合溶剂中；
(2)将步骤(1)中悬浮液加热至50～70℃溶解；
(3)将步骤(2)中溶液降温至15～30℃，搅拌6～18小时；
(4)将步骤(3)中析出的固体从溶液中分离；
(5)将步骤(4)中析出的固体进行干燥；
步骤(1)中所述乙腈与水混合溶剂的体积比为1：1～4：1，优选的为2：1～3：1；步骤(5)中所述干燥为常压干燥，干燥温度不超过55℃。
7.一种德拉沙星葡甲胺无水晶型，其特征在于由权利要求4步骤(4)中分离获得的固体制得。
8.根据权利要求7中所述的无水晶型，其他在于所述无水晶型为无水晶型1A、无水晶型1B、无水晶型1A与1B的混合物。
9.式II的化合物，
10.式II的化合物作为德拉沙星或其药学上可接受盐的有关物质检测对照品的用途。
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