CN103992234A - 一种枸橼酸他莫昔芬e异构体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，包括如下步骤：以结构式如式I所示的制备枸橼酸他莫昔芬的中间体为原料，在一定比例的水和有机溶剂的混合溶液中，酸性条件下进行脱水反应，得到结构式如式II所示的中间体1和结构式如式III所示的中间体2的混合物；2）在一定量的有机溶剂中，中间体1、中间体2与柠檬酸或其水合物反应，冷却析晶得到结构式如式IV所示的Z-枸橼酸他莫昔芬和结构式如式V所示的E-枸橼酸他莫昔芬的混合物；3）在一定比例的水和有机溶剂中对Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物进行两次重结晶。本发明能够制备高纯度枸橼酸他莫昔芬E异构体，为中检院提供杂质对照品，解决了实际生产过程中对E-异构体检测的问题。

Description

一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

枸橼酸他莫昔芬的化学名称为(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺枸橼酸盐(化合物IV)，它属于非固醇类抗雌激素药物，存在Z型和E型两个异构体，但只有Z型有治疗效果，E型作为异构体杂质存在。枸橼酸他莫昔芬由帝国化学工业公司(ICI)研制开发，于1971年首次应用于临床，并于1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。

目前已报道的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法有如下几种：

1.采用McMurry偶联法(见反应式1,J.Chem.Soc.,Perkin.Trans(I),1986,475)，反应具有一定的立体选择性(Z/E＝3:1)，E构型含量较低，需要经过多次精制才能得到单一构型产品。

2.采用先偶联后烷基化的方法(见反应式2，US1617890)，此合成路线只能得到12％左右的E异构体，成本增加，收率较低，且不能拿到高纯度产品。

3.帝国化学工业公司(ICI)报道的路线(见反应式3，EP168175；US4536516)通过醚化、格式试剂加成和脱水反应制备，得到的E异构体含量较低。

4.以2-苯丁酸为原料，通过付克反应、胺化、格式试剂加成和脱水反应，(见反应式4，J.Chem.Soc.,Perkin.Trans(I),1987,1011；WO990508；WO9902509)。但是此方法使用的原料2-苯丁酸价格较贵，且选择性低，导致成本较高。

以上所述的制备枸橼酸他莫昔芬E-异构体的方法最主要的问题是生成的产物中E构体含量较低，反应路线较长。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种制备高纯度枸橼酸他莫昔芬E异构体的方法，为中检院提供杂质对照品，从而进行相应的杂质研究。

本发明的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，包括如下步骤：

1)以结构式如式I所示的制备枸橼酸他莫昔芬的中间体为原料，在一定比例的水和有机溶剂的混合溶液中，酸性条件下进行脱水反应，得到结构式如式II所示的中间体1——Z-他莫昔芬和结构式如式III所示的中间体2——E-他莫昔芬的混合物；

2)在一定量的有机溶剂中，中间体1、中间体2与柠檬酸或其水合物反应，冷却析晶得到结构式如式IV所示的Z-枸橼酸他莫昔芬和结构式如式V所示的E-枸橼酸他莫昔芬的混合物；

3)在一定比例的水和有机溶剂中对Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物进行两次重结晶。

第一次重结晶可得纯度大于98.5％的E-枸橼酸他莫昔芬，二次重结晶可得纯度大于99.5％的E-枸橼酸他莫昔芬。

其中，

所说的步骤1)中的有机溶剂选自与水互溶的溶剂或与水不互溶的溶剂；

所说的步骤1)中的原料与酸、水、溶剂的重量体积比为1:(1-10):(0.5-8):(1-10)；

所说的步骤2)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；

所说的步骤2)中的中间体I与中间体2的混合物、有机溶剂及柠檬酸或其水合物的重量体积比为1：(1-10)：(0.5-1)；

所说的步骤2)中的冷却析晶温度为-5-10℃；

所说的步骤3)中的有机溶剂选择与水互溶的溶剂；

所述的步骤3)中的Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物与水和有机溶剂的重量体积比为1:(5-15)：(1-10)；

所述的步骤3)中的析晶温度为-5-25℃。

优选地，

所述的步骤1)中的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、丙酮、甲苯、氯苯、乙酸乙酯或二氯甲烷；

所述的步骤1)中酸性条件选自盐酸、硫酸或磷酸。

所述的步骤3)中的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、丙酮。

本发明的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，包括如下步骤：

1)与酸、水、有机溶剂混合，加热回流反应5h以上，HPLC监控纯度大于30％，降至室温析晶，过滤，加入一定量的水(若有固体洗出，过滤)，取滤液调至碱性，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，水洗至弱碱性，干燥，浓缩至干(E构型>65％)，加入溶剂和柠檬酸或其水合物，冷却析晶，得Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物(E构型>70％)；

2)Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物在一定量的水和溶剂中一次重结晶，得纯度大于98.5％的E-枸橼酸他莫昔芬；

3)在一定量的水和溶剂中二次重结晶，得纯度大于99.5％的E-枸橼酸他莫昔芬。

本发明的方法具有如下技术效果：由于在对枸橼酸他莫昔芬进行样品检测时，需对E异构体关键指标进行检测，而国内目前没有高纯度的E异构体制备方法，中国食品药品检定研究院无法购得高纯度的E-枸橼酸他莫昔芬标定对照品，从而阻碍了样品的正常检测。本发明的发明目的在于制备高纯度枸橼酸他莫昔芬E异构体，为中检院提供杂质对照品，解决了实际生产过程中对E-异构体检测的问题。

附图说明

图1是实施例1第一次反应后Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬的混合物的HPLC图谱；

图2是实施例1过滤浓缩后Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬的混合物的HPLC图谱；

图3是实施例1Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物的HPLC图谱；

图4是实施例1第一次结晶产物的HPLC图谱；

图5是实施例1第二次结晶产物的HPLC图谱。

图6是实施例2第一次反应后Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬的混合物的HPLC图谱；

图7是实施例2过滤浓缩后Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬的混合物的HPLC图谱；

图8是实施例2Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物的HPLC图谱；

图9是实施例2第一次结晶产物的HPLC图谱；

图10是实施例2第二次结晶产物的HPLC图谱。

图11是实施例3第一次反应后Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬的混合物的HPLC图谱；

图12是实施例3过滤浓缩后Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬的混合物的HPLC图谱；

图13是实施例3Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物的HPLC图谱；

图14是实施例3第一次结晶产物的HPLC图谱；

图15是实施例3第二次结晶产物的HPLC图谱。

具体实施方式

实施例1

本实施例的高纯度枸橼酸他莫昔芬E异构体制备方法，步骤如下：

(1)Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬混合物的制备：向三颈瓶中加入20g原料(式I)，加入180ml异丙醇，搅拌溶解，再加入50ml盐酸，加热回流5h，HPLC监控得E异构体大于35％(HPLC图谱见图1)，冷却至室温析晶2h，过滤，滤饼可回收重复利用，滤液中加入120ml水，若有固体，过滤，取滤液，用氢氧化钠调pH至强碱性，有固体析出，用乙酸乙酯萃取至有机层无明显颜色，纯水洗涤至弱碱性，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干得油状物10g，即为Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬的混合物，E异构体含量大于65％(HPLC图见图2)；

(2)Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬混合物的制备：往上述10g样品中加入10ml丙酮，搅拌溶清后，加入5g柠檬酸，搅拌溶清后，于-5-10℃冷却析晶10h，抽滤，滤饼用丙酮打浆洗涤得12gZ-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物(E异构体含量大于70％)(HPLC图见图3)；

(3)重结晶：取上述12g固体，加入60ml水和12ml乙醇，加热溶清后活性炭脱色0.5h，趁热过滤，滤液-5-25℃冷却析晶，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，烘干，的8gE-枸橼酸他莫昔芬(含量大于98.5％，HPLC图见图4)；按上述方法进行二次重结晶，得7.5gE-枸橼酸他莫昔芬(含量大于99.5％，HPLC图见图5)。

HPLC方法：色谱条件与系统适应性试验：填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠0.9g、N，N-二甲基辛胺4.8g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH值至3.0)(40∶60)；检测波长：240nm。标准品定位。

实施例2

本实施例的高纯度枸橼酸他莫昔芬E异构体制备方法，步骤如下：

(1)Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬混合物的制备：向三颈瓶中加入20g原料(式I)，加入20ml甲醇，搅拌溶解，再加入20ml硫酸，加热回流6h，HPLC监控得E异构体大于35％(HPLC图谱见图6)，冷却至室温析晶5h，过滤，滤饼可回收重复利用，滤液中加入10ml水，若有固体，过滤，取滤液，用碳酸钠或碳酸氢钠调pH至强碱性，有固体析出，用二氯甲烷萃取至有机层无明显颜色，纯水洗涤至弱碱性，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干得油状物9g，即为Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬的混合物(E异构体含量大于65％)(HPLC图见图7)；

(2)Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬混合物的制备：往上述9g样品中加入90ml异丙醇，搅拌溶清后，加入9g柠檬酸，搅拌溶清后，于-5-10℃冷却析晶24h，抽滤，滤饼用丙酮打浆洗涤得10gZ-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物(E异构体含量大于70％)(HPLC图见图8)；

(3)重结晶：取上述10g固体，加入150ml水和100ml乙醇，加热溶清后活性炭脱色0.5h，趁热过滤，滤液-5-25℃冷却析晶，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，烘干，的6gE-枸橼酸他莫昔芬(含量大于98.5％，HPLC图见图9)；按上述方法进行二次重结晶，得4gE-枸橼酸他莫昔芬(含量大于99.5％，HPLC图见图10)。

实施例3

本实施例的高纯度枸橼酸他莫昔芬E异构体制备方法，步骤如下：

(1)Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬混合物的制备：向三颈瓶中加入20g原料(式I)，加入200ml甲苯，搅拌，再加入200ml盐酸，加热回流6h，HPLC监控得E异构体大于35％(HPLC图谱见图11)，冷却至室温析晶5h，过滤，滤饼可回收重复利用，滤液中加入160ml水，若有固体，过滤，分液，取水层，用碳酸钠或碳酸氢钠调pH至强碱性，有固体析出，用二氯甲烷萃取至有机层无明显颜色，纯水洗涤至弱碱性，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干得油状物6g，即为)Z-他莫昔芬和E-他莫昔芬混合物(E异构体含量大于65％)(HPLC图见图12)；

(2)Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬混合物的制备：往上述6g样品中加入50ml丙酮，搅拌溶清后，加入5g柠檬酸，搅拌溶清后，于-5-10℃冷却析晶24h，抽滤，滤饼用丙酮打浆洗涤得5gZ-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬混合物(E异构体含量大于70％)(HPLC图见图13)；

(3)重结晶：取上述5g固体，加入60ml水和40ml乙醇，加热溶清后活性炭脱色0.5h，趁热过滤，滤液-5-25℃冷却析晶，过滤，滤饼用丙酮打浆洗涤，烘干，的3gE-枸橼酸他莫昔芬(含量大于98.5％，HPLC图见图14)；按上述方法进行二次重结晶，得2.5gE-枸橼酸他莫昔芬(含量大于99.5％，HPLC图见图15)。

Claims (5)

1.一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）以结构式如式I所示的制备枸橼酸他莫昔芬的中间体为原料，在一定比例的水和有机溶剂的混合溶液中，酸性条件下进行脱水反应，得到结构式如式II 所示的中间体1——Z -他莫昔芬和结构式如式III所示的中间体2——E-他莫昔芬的混合物；

2）在一定量的有机溶剂中，中间体1、中间体2与柠檬酸或其水合物反应，冷却析晶得到结构式如式IV所示的Z -枸橼酸他莫昔芬和结构式如式V所示的E-枸橼酸他莫昔芬的混合物；

3）在一定比例的水和有机溶剂中对Z -枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物进行两次重结晶；

其中，

所说的步骤1）中的有机溶剂选自与水互溶的溶剂或与水不互溶的溶剂；

所说的步骤1）中的原料与酸、水、溶剂的重量体积比为1:（1-10）:（0.5-8）:（1-10）；

所说的步骤2）中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；

所说的步骤2）中的中间体I与中间体2的混合物、有机溶剂及柠檬酸或其水合物的重量体积比为1：（1-10）：（0.5-1）；

所说的步骤2）中的冷却析晶温度为-5-10℃；

所说的步骤3）中的有机溶剂选择与水互溶的溶剂；

所述的步骤3）中的Z -枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物与水和

有机溶剂的重量体积比为1:（5-15）：（1-10）；

所述的步骤3）中的析晶温度为-5-25℃。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）中的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇、丙酮、甲苯、氯苯、乙酸乙酯或二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）中酸性条件选自盐酸、硫酸或磷酸。

4.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、乙醇或丙酮。

5.根据权利要求1-4中任意一种所述的枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）与酸、水、有机溶剂混合，加热回流反应5h以上，HPLC监控纯度大于30%，降至室温析晶，过滤，加入一定量的水（若有固体析出，过滤），取滤液调至碱性，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，水洗至弱碱性，干燥，浓缩至干，加入溶剂和柠檬酸或其水合物，冷却析晶，得Z -枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物；

2）Z -枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物在一定量的水和溶剂中一次重结晶，得纯度大于98.5%的E-枸橼酸他莫昔芬； 

3）在一定量的水和溶剂中二次重结晶，得纯度大于99.5%的E-枸橼酸他莫昔芬。