CN102206170A - 一种制备阿戈美拉汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种改进的制备阿戈美拉汀的方法，它以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈为起始原料，以甲醇为反应介质，在六水合氯化镍和还原剂存在的条件下发生还原反应，后与乙酸酐发生乙酰化反应，生成阿戈美拉汀。反应结束后，反应液经分离纯化、干燥、脱色和重结晶得到阿戈美拉汀。本发明方法采用“一锅煮”的合成工艺，缩短了合成步骤，减少了多元化的副反应带来的产物纯化之困难；反应条件温和，降低了成本和潜在的安全隐患；反应的催化剂成本更为低廉；并且该工艺所得到的产品收率高、纯度好，对于阿戈美拉汀的工业化生产具有极其重要的推动作用。
Description
技术领域
本发明属于化工医学合成技术领域，具体涉及一种制备阿戈美拉汀的方法。
背景技术
阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名为Valdoxan，是由Servier公司开发研制的精神疾病领域又一个“重磅炸弹”级的药物。结构式如下式(I)：
(I)：阿戈美拉汀结构式
褪黑素类似物阿戈美拉汀(Agomelatine)，既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。临床试验表明阿戈美拉汀具有良好的抗抑郁效果。其起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高，为临床治疗抑郁障碍(MDD)提供了新方法。
专利EP0447285报道的合成方法是以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，先后经过Reformatsky反应，硫脱氢芳构化反应，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原、乙酰化制得阿戈美拉汀。反应长达8步，步骤繁多，反应条件苛刻，总体收率较低，造成终产品生产成 本太高，因此不利于工业化大生产。
专利CN 101735091A报道的阿戈美拉汀的合成方法先合成中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，然后再合成2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，再进一步合成阿戈美拉汀(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)。整个反应过程为3步独立反应，反应物料仍然较多，操作复杂，并且涉及危害较高的试剂如：氯仿，总体收率也较低。
专利CN 101643433A报道的阿戈美拉汀的合成方法也是以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈为起始原料，在存在阮内镍的条件下，于70℃和30巴氢气下进行还原反应得到阿戈美拉汀。该工艺所用试剂阮内镍较为昂贵，并且为高温高压反应，反应条件对设备要求较高，并且大生产存在较大的安全隐患，因此也不利于工业化的大生产。
作为精神疾病领域“重磅炸弹”级的药物，阿戈美拉汀的市场前景和经济效益潜力巨大，虽然目前文献中报道的阿戈美拉汀的合成方法有很多，但总体来说主要存在以下不足：或反应步骤较为复杂、或反应条件较为苛刻，从而导致其生产成本较为昂贵，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术中阿戈美拉汀制备方法存在的反应步骤复杂、反应条件苛刻和成本昂贵等不足，本发明提供了一种改进的阿戈美拉汀的制备方法，本发明所述方法以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(如下结构式(II))为起始原料，采用“一锅煮”的生产工艺，操作简便易行，能耗少、成本低，生产周期大为缩短，并能获得收率高、纯度好且符合质量要求的终产品，整体工艺更为适合工业化连续生产。
式(II)：(7-甲氧基-1-萘基)乙腈结构式
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
一种制备阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述方法为：向反应器中加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈、六水合氯化镍和乙酸酐，再加入作为反应介质的甲醇，20℃-25℃下搅拌溶解，冰浴冷却到-15℃至-10℃，向反应器中加入还原剂形成混合反应液，各物质的摩尔配比关系为：(7-甲氧基-1-萘基)乙腈∶六水合氯化镍∶乙酸酐∶还原剂＝1∶(0.5-1)∶(1-2)∶(1-5)，在-10℃至20℃下搅拌反应，薄层色谱检测完全反应时结束，所述反应结束后的混合反应液经分离纯化、干燥、脱色和重结晶得到阿戈美拉汀。
进一步的，所述还原剂选自氢气、硼氢化物或四氢锂铝中的一种或几种。
再进一步的，所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或几种。
又进一步的，所述硼氢化物优选为硼氢化钠，摩尔比用量为(7-甲氧基-1-萘基)乙腈∶硼氢化钠＝1∶(3-5)。
其中，反应温度优选为0-10℃。
进一步的，所述分离纯化包括用10％-50％的盐酸洗涤、乙酸乙酯萃取2-5次和饱和食盐水洗涤。
所述混合反应液经饱和食盐水洗涤后得到提取液，所述提取液用 无水硫酸钠干燥，干燥后过滤，滤液加活性炭回流脱色30分钟-60分钟后滤除活性炭，减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯与异丙醚的体积配比为1∶1，搅拌后静置析晶过夜，在五氧化二磷存在下真空干燥3小时，重结晶得到阿戈美拉汀。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和技术效果：
本发明方法采用“一锅煮”的合成工艺，以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈为起始原料，在以甲醇为反应介质条件下，与六水合氯化镍和还原剂进行还原反应，后与乙酸酐发生乙酰化反应生成阿戈美拉汀。本发明缩短了合成步骤，且精简的反应物料减少了多元化的副反应带来的产物纯化之困难；工艺中还原剂采用硼氢化钠，较使用氢气的高温高压反应来说试验操作更为简易易行，反应条件温和，降低了对设备的特殊要求，从而降低了成本和潜在的安全隐患；反应的催化剂采用六水合氯化镍较阮内镍成本更为低廉；并且该工艺所得到的产品收率高、纯度好，本发明制备的阿戈美拉汀平均收率为80.5％，并且含量均达到98.8％～99.6％，对于阿戈美拉汀的工业化生产具有及其重要的推动作用。
附图说明
图1是本发明中阿戈美拉汀的制备流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
本发明所述一种制备阿戈美拉汀的反应式如下：
其中：
式1为(7-甲氧基-1-萘基)乙腈
式2为2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺
式3为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
a为还原剂包括：硼氢化钾、硼氢化钠、四氢锂铝等；
b为六水合氯化镍；c为乙酸酐
本发明所述一种制备阿戈美拉汀的步骤流程图如图1所示(还原剂以硼氢化钠为例)。
在三个1L的反应器中，分别均加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈6.8g，六水合氯化镍5.1g，乙酸酐6.7g，甲醇150m1，室温搅拌溶解。冰浴冷却至-10℃，然后在三个反应器中分别加入2倍于(7-甲氧基-1-萘基)乙腈摩尔数的硼氢化钾、硼氢化钠、四氢锂铝，控制反应器内温低于20℃，加完后室温搅拌反应3小时。反应完毕，减压浓缩溶剂至干，加入100ml乙酸乙酯溶解固体，然后加入浓度为10％的稀盐酸100ml，分液后水相用100ml乙酸乙酯提取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗至近中性，后加适量无水硫酸钠干燥；干燥完毕过滤，滤液加活性炭回流脱色30min。滤除活性炭，滤液减压浓缩至干，加10ml 混合溶剂(乙酸乙酯∶异丙醚＝1∶1)搅拌后静置析晶过夜。过滤后滤饼用少量异丙醚洗涤，抽干，在五氧化二磷存在下真空干燥3小时，最后分别收得阿戈美拉汀白色固体3.03g、4.89g、4.58g，收率分别为36.2％、58.2％、54.5％。结果表明优选的还原剂为硼氢化钠。
实施例2
在四个1L的反应器中，分别加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈6.8g，六水合氯化镍5.1g，乙酸酐6.7g，甲醇150ml，室温搅拌溶解。冰浴冷却至-10℃，然后分别加入硼氢化钠2.6g、3.9g、5.2g、6.4g，控制反应器内温低于20℃，加完后室温搅拌反应3小时。反应完毕，减压浓缩溶剂至干，加入100ml乙酸乙酯溶解固体，然后加入浓度为10％的稀盐酸100ml，分液后水相用100ml乙酸乙酯提取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗至近中性，后加适量无水硫酸钠干燥；干燥完毕过滤，滤液加活性炭回流脱色30min。滤除活性炭，滤液减压浓缩至干，加10ml混合溶剂(乙酸乙酯∶异丙醚＝1∶1)搅拌后静置析晶过夜。过滤后滤饼用少量异丙醚洗涤，抽干，在五氧化二磷存在下真空干燥3小时，最后分别收得阿戈美拉汀白色固体4.91g、5.73g、6.58g、6.45g，收率分别为58.5％、68.2％、78.3％、76.8％。结果表明此实施例中硼氢化钠5.2g用量为优选。
实施例3
在三个1L的反应器中，分别加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈6.8g，六水合氯化镍5.1g，乙酸酐6.7g，甲醇150ml，室温搅拌溶解。冰浴冷却至-10℃，三个反应器中均加入硼氢化钠5.2g，分别严格控制反应器内温最高不超过0℃、10℃、20℃，加完后室温搅拌反应3小时。反应完毕，减压浓缩溶剂至干，加入100ml乙酸乙酯溶解固体， 然后加入浓度为10％的稀盐酸100ml，分液后水相用100ml乙酸乙酯提取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗至近中性，后加适量无水硫酸钠干燥；干燥完毕过滤，滤液加活性炭回流脱色30min。滤除活性炭，滤液减压浓缩至干，加10ml混合溶剂(乙酸乙酯∶异丙醚＝1∶1)搅拌后静置析晶过夜。过滤后滤饼用少量异丙醚洗涤，抽干，在五氧化二磷存在下真空干燥3小时，最后分别收得阿戈美拉汀白色固体6.62g、6.75g、6.67g，收率分别为78.8％、80.5％、79.5％。结果表明优选反应温度为10℃。
实施例4
在三个1L的反应器中，分别加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈6.8g，六水合氯化镍5.1g，乙酸酐6.7g，甲醇150ml，室温搅拌溶解。冰浴冷却至-10℃，然后加入硼氢化钠5.2g，控制反应器内温低于10℃，加完后室温搅拌反应3小时。反应完毕，减压浓缩溶剂至干，加入100ml乙酸乙酯溶解固体，然后加入浓度为10％的稀盐酸100ml，分液后水相用100ml乙酸乙酯提取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗至近中性，后加适量无水硫酸钠干燥；干燥完毕过滤，滤液加活性炭回流脱色30min。滤除活性炭，滤液减压浓缩至干，在三个反应器中分别加入10ml乙酸乙酯、10ml混合溶剂(乙酸乙酯∶异丙醚＝1∶1)、10ml异丙醚搅拌后静置析晶过夜。过滤后滤饼用少量异丙醚洗涤，抽干，在五氧化二磷存在下真空干燥3小时，最后分别收得阿戈美拉汀白色固体5.82g、6.75g、6.51g，收率分别为69.2％、80.5％、77.5％。结果表明优选溶剂为乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂(乙酸乙酯∶异丙醚＝1∶1)。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照 前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (7)
1.一种制备阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述方法为：向反应器中加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈、六水合氯化镍和乙酸酐，再加入作为反应介质的甲醇，20℃-25℃下搅拌溶解，冰浴冷却到-15℃至-10℃，向反应器中加入还原剂形成混合反应液，各物质的摩尔配比关系为：(7-甲氧基-1-萘基)乙腈∶六水合氯化镍∶乙酸酐∶还原剂＝1∶(0.5-1)∶(1-2)∶(1-5)，在-10℃至20℃下搅拌反应，薄层色谱检测完全反应时结束，所述反应结束后的混合反应液经分离纯化、干燥、脱色和重结晶得到阿戈美拉汀。
2.根据权利要求1所述的一种制备阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述还原剂选自氢气、硼氢化物或四氢锂铝中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的一种制备阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的一种制备阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述硼氢化物优选为硼氢化钠，摩尔比用量为(7-甲氧基-1-萘基)乙腈∶硼氢化钠＝1∶(3-5)。
5.根据权利要求1所述的一种制备阿戈美拉汀的方法，其特征在于反应温度优选为0-10℃。
6.根据权利要求1所述的一种制备阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述分离纯化包括用10％-50％的盐酸洗涤、乙酸乙酯萃取2-5次和饱和食盐水洗涤。
7.根据权利要求6所述的一种制备阿戈美拉汀的方法，其特征在于所述混合反应液经饱和食盐水洗涤后得到提取液，所述提取液用无水硫酸钠干燥，干燥后过滤，滤液加活性炭回流脱色30分钟-60分钟后滤除活性炭，减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯与异丙醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯与异丙醚的体积配比为1∶1，搅拌后静置析晶过夜，在五氧化二磷存在下真空干燥3小时，重结晶得到阿戈美拉汀。
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