CN101759591A - 一种n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了工业化生产褪黑激素抗抑郁药物阿戈美拉汀(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)的制备方法。即首先以7-甲氧基-1-四氢萘酮为原料将其氰基化制备2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈，然后芳构化脱氢生成2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈，回流反应脱水生成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，最后一锅法还原乙酰化生成阿戈美拉汀(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)。本发明产品纯度高，环境友好，操作简便，成本低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的阿戈美拉汀N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的制备方法和结晶方法。
背景技术
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的通用名为阿戈美拉汀(Agomelatine)，由法国施维雅公司研制，是一种新型的抗抑郁药，为褪黑激素受体激动剂和5-羟色胺(5-HT)2C受体拮抗剂，主要用于褪黑激素能系统疾病的治疗。2009年2月24日，阿戈美拉汀在欧盟获得了上市批准。其商品名为
欧盟目前批准该药物用于治疗成人抑郁症的治疗。其结构式如下：
EP 0447285报道了阿戈美拉汀其制备及其治疗用途以及它的合成方法，该专利所公开的方法通过八步反应合成阿戈美拉汀，平均产率小于30％。该方法通过溴乙酸乙酯作用，其后进行芳构化和皂化得到酸，然后将它转化为乙酰胺，并随后脱水，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，随后进行还原，然后进行乙酰氯的缩合。该工艺主要存在的问题是芳构化不完全，导致皂化后得不到纯的化合物。
CN1680284报道了(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成工艺，该方法主要是通过7-甲氧基-1-四氢萘酮首先与氰乙酸反应生成2-(1，2-二氢-6-甲氧基萘-4-基)乙腈，然后在氢化催化剂Pd-C存在下，以甲基丙烯酸烯甲酯为脱氢剂进行脱氢，从而得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，该工艺主要存在的问题是脱氢工艺中使用到有毒的甲基丙烯酸烯甲酯为脱氢剂，不但产生了大量的污染，而且对人体伤害较大。
《合成通讯》(synthesis communication)，2001，31(4)621-629中报道了(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成工艺，该方法在脱水步骤中使用到剧毒的苯做溶剂，对人体伤害较大，不符合工业化生产的要求。
鉴于阿戈美拉汀的药用价值和良好的市场前景，开发一条适合于工业化生产的合成工艺是十分有必要的。
发明内容
本申请人现已开发出新的工业化合成方法和结晶方法，该方法操作简单，革除了繁琐的过柱纯化的工艺，以及以前工艺中需使用到的剧毒物，从而得到符合药用价值要求的纯度的阿戈美拉汀。
本申请提供阿戈美拉汀的制备方法。包括以下步骤：
(1)氰基化制备2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈
以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，在一定的温度下，以四氢呋喃和乙腈为溶剂，在正丁基锂的作用下氰基化反应得到2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈。
该反应的温度可控制在-75～-85℃，优选温度为-78℃。其中7-甲氧基-1-四氢萘酮∶正丁基锂摩尔比为1∶2.28，反应所需的时间大概为1～2小时。
(2)芳构化脱氢制备2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈
将步骤(1)反应得到的2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈，以二氯甲烷作为溶剂，在DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌)的作用下，芳构化脱氢制备得到2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈。
该反应的温度可控制在25℃左右，反应物2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈∶DDQ摩尔比为1∶1.2；反应时间可控制在1～3小时。
(3)回流脱水制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈
将步骤(2)得到的2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈在80-110℃下，以环己烷为溶剂，在对甲苯磺酸的作用下回流脱水制备得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。
该反应的温度可控制在：80-110℃，优选在环己烷沸点80℃下进行回流脱水反应，反应物2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈∶对甲苯磺酸摩尔比为1∶0.05，溶剂为环己烷。在该步骤中采用环己烷作为反应溶剂，可以避免反应过程中生成侧链烯烃化杂质，从而提高反应的选择性和产物的纯度。侧链烯烃化杂质的结构式如下：
而且以往的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成工艺，在该脱水步骤中使用剧毒的苯做溶剂，对人体伤害较大，不符合工业化生产的要求。(《合成通讯》(synthesis communication)，2001，31(4)621-629)
(4)还原和乙酰化一锅法制备N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
将步骤(3)得到的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈在一定的有机溶剂中，在镍的作用下，一定氢气压力下，发生还原反应然后不带任何分离步骤直接乙酰化的一锅法制备得到N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。
步骤(4)所述反应温度为40-50℃；所述的压力位为0.5-10Mpa；所述的溶剂为四氢呋喃，乙醇或甲醇，所用的乙酰化试剂为乙酐；(7-甲氧基-1-萘基)乙腈∶乙酐摩尔比为1∶2.2，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈∶镍∶溶剂W∶W∶V＝5∶1∶75，反应时间为5-10小时，优选为6小时。
(5)溶剂结晶制备N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺结晶固体
将步骤(4)得到的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺油状物，以异丙醚或异丙醚和四氢呋喃的混合溶剂为结晶溶剂制备N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺结晶固体。
将反应液减压浓缩至干，加入异丙醚，加热至50±5℃，溶清，然后冷至10±5℃，搅拌析晶2±0.5小时，得到N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺结晶固体。
依据专利EP 0447285中的合成方法，得到的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺固体粗品，纯度不高，需要体积100倍量以上的异丙醚才能精制，采用本发明的一锅法工艺得到的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺油状物，只需直接加入20～30倍量体积的异丙醚就能溶清，从而起到较好的精制效果，大大降低了工业成本，而且操作简单。
该方法的反应式如下：
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈的制备方法：
向反应瓶中加入乙腈(7ml，132mmol)，THF(150ml)，冷却到-78℃，氮气保护下滴加2.2N正丁基锂(60ml，132mol)，滴毕，-78℃搅拌0.5h，滴加7-甲氧基-1-四氢萘酮(15.5g，88mmol)/THF(50rml)溶液；滴毕，-78℃搅拌1h，饱和氯化铵水溶液(300ml)淬灭，乙酸乙酯(200ml*2)提取水层，合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去多余溶剂，得棕黄色油状液体18.2g，收率95.2％。
实施例2
2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈的制备方法：
向反应瓶中加入(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙腈(12g，55mmol)，二氯甲烷(250ml)，DDQ(15.5g，66mmol)，室温搅拌1.5h，过滤，10％NaOH水溶液(200ml*2)洗涤，水洗(300ml*2)，无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩去除多余溶剂，得棕红色油状液体10.7g，收率90％。
实施例3
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法：
向反应瓶中加入((1-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈(11g，51mmol)，环己烷(110ml)，TsOH.H2O(0.2g，1.06mmol)，加热回流1.5h，热过滤，搅拌下0℃冷却析晶，得棕黄色至类白色固体粉末8g，收率80％。。
实施例4
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的制备方法：
向氢化釜中加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(10g，50mmol)，THF(150ml)，乙酐(12g，110mmol)，Raney-Ni(2g)，然后40℃，3MPa下氢化6小时，过滤，滤液活性炭脱色减压浓缩至油状液体。
实施例5
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺固体的制备
将依据实施例4制备的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺油状物与200ml异丙醚混合，室温搅拌1小时，然后冷却至0℃搅拌2小时，有大量灰白色固体粉末析出，过滤，50℃真空干燥过夜得白色固体粉末11.1g，HPLC≥99.5％。
实施6
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺固体的制备
将依据实施例4制备的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺油状物与300ml异丙醚混合，室温搅拌1小时，然后冷却至0℃搅拌2小时，有大量灰白色固体粉末析出，过滤，50℃真空干燥过夜得白色固体粉末11.3g，HPLC≥99.8％。
Claims (7)
1.一种工业化生产褪黑激素抗抑郁药物阿戈美拉汀化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，在一定的温度下，以四氢呋喃为溶剂，在正丁基锂的作用下氰基化反应得到2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈。
(2)将步骤(1)反应得到的2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈，以二氯甲烷作为溶剂，在DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌)的作用下，芳构化脱氢制备得到2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈。
(3)将步骤(2)得到的2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈在80-110℃下，以环己烷为溶剂，在对甲苯磺酸的作用下回流脱水制备得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。
(4)将步骤(3)得到的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈在一定的有机溶剂中，在镍的作用下，0.5-10Mpa氢气压力下，发生还原反应然后不带任何分离步骤直接乙酰化的一锅法制备得到N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。
(5)将步骤(4)得到的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺油状物，以异丙醚为结晶溶剂制备N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺结晶固体。
2.根据权利要求1所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的7-甲氧基-1-四氢萘酮，正丁基锂的摩尔比为1∶2～3；其中优选为1∶2.28。
3.根据权利要求1所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，步骤(1)的反应温度为-75～-85℃。
4.根据权利要求1所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，步骤(3)所述的2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈和对甲苯磺酸摩尔比为1∶0.05。
5.根据权利要求1所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，步骤(4)所述的溶剂可以为四氢呋喃，乙醇或甲醇。
6.根据权利要求1所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，步骤(4)所用的乙酰化试剂为乙酐；且(7-甲氧基-1-萘基)乙腈∶乙酐摩尔比优选为1∶2.2；(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(g)∶镍(g)∶溶剂(ml)W∶W∶V优选为5∶1∶75。
7.根据权利要求1所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于步骤(5)使用的异丙醚的用量为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的20～30(ml/g)倍。
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