KR100692776B1 - 결정형 아고멜라틴, 이의 합성 방법 및 이를 함유하는 약제조성물 - Google Patents

결정형 아고멜라틴, 이의 합성 방법 및 이를 함유하는 약제조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 결정형의 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 산업적 합성 방법 및 약제에 관한 것이다:

Description

결정형 아고멜라틴, 이의 합성 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS AND NEW CRYSTALLINE FORM OF AGOMELATINE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}
본 발명은 화학식 (I)의 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-l-나프틸)에틸]아세트아미드의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112005007456315-pat00002
본 발명은 또한, 결정형 II의 아고멜라틴, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-l-나프틸)에틸]아세트아미드는 유용한 약물학적 특성을 갖는다.
실제로, 이는 한편으로는 멜라토닌계 수용체의 작용제이고, 다른 한편으로는 5-HT2C 수용체의 길항제인 이중 특성을 갖는다. 이러한 특성은 중추신경계에 활성 을 부여하며, 보다 구체적으로는, 중증 우울증, 계절성 정서 장애, 수면 장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 활성을 부여한다.
아고멜라틴, 이의 제법 및 이의 치료적 용도가 유럽 특허 명세서 EP 0 447 285호에 기술되어 있다.
상기 화합물의 약제학적 가치 면에서, 산업적 규모로 용이하게 전환될 수 있으며, 우수한 수율과 탁월한 순도로 아고멜라틴을 생성시키는 효과적인 산업적 합성 방법에 의해 수득할 수 있는 것이 중요하다.
또한, 잘 규정된 결정 형태로 바람직하게는 재생성될 수 있어서 그 결과, 여과 및 제형화의 용이성에 있어서 유효한 특성을 나타내는 아고멜라틴을 수득할 수 있는 것이 중요하다.
상기 유럽 특허 명세서 EP 0 447 285호에는 7-메톡시-1-테트랄론으로부터 출발하여 평균 수율이 30% 미만인, 8 단계로 된 아고멜라틴의 제법이 기술되어 있다.
상기 방법은 에틸 브로모아세테이트의 작용으로 방향족 및 비누화가 이루어져 상응하는 산을 수득하고, 이를 아세트아미드로 전환시키고, 이어서 탈수화시켜 (7-메톡시-1-나프틸)아세토니트릴을 수득하고, 이를 환원시키고, 아세틸 클로라이드와 축합시키는 것을 포함한다.
특히, (7-메톡시-1-나프틸)아세토니트릴의 제법은 6개의 반응 단계를 포함하며, 산업적 규모로의 전환은 상기 공정을 수행하는데 있어서의 어려움을 입증하였으며, 이것은 근본적으로, 레포르마츠키 반응(Reformatsky reaction)에 따라 7-메 톡시-1-테트랄론을 에틸 브로모아세테이트로 처리하여, 에틸 (7-메톡시-3,4-디히드로-1(2H)-나트탈레닐리덴)에타노에이트를 생성시키는 것으로 구성되는 제 1 단계의 재현성에 대한 문제점이 원인이다.
또한, 이후의 에틸 (7-메톡시-3,4-디히드로-1(2H)-나트탈레닐리덴)에타노에이트의 방향족화 단계는 종종 불충분하여, 비누화 이후에 정제하기 어려운 생성물의 혼합물을 형성시킨다.
문헌에는 7-메톡시-1-네트랄론으로부터 출발하며, 이를 LiCH2CN으로 처리한 후, DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논)으로 탈수소화시키고, 최종적으로 산성 매질중에서 탈수시키므로써 (7-메톡시-1-나프틸)아세토니트릴을 수득하는 방법이 기재되어 있다 (Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). 그러나, 수율은 보통이며(76%), 특히, 탈수소화 반응에 사용된 DDQ와 제 3 단계에서의 벤젠 환류의 필요성은 비용 및 환경적 측면에서 산업적 요건에 부합하지 않는다.
본 출원인은 이제 약제학적 활성 성분으로서 사용하기에 적합한 순도의 아고멜라틴을 재현가능한 방식으로, 번거로운 정제 단계를 필요로 하지 않고 생성시키는 신규한 산업적 합성 방법을 개발하였다.
특허 명세서 EP 0 447 285호에 기재된 방법에 직면된 문제점의 대안은 시아노 화합물을 7-메톡시-1-테트랄론으로 직접 축합시키므로써 획득되었다. 추가로 수득된 축합 화합물을 용이하게 방향족화 처리하여 강력한 조건 없이 (7-메톡시-1-나프틸)아세토니트릴을 수득해야 하며, 비용 및 환경적 측면에서 산업적 요건에 부 합하는 시약이 사용되어야 한다.
(7-메톡시-3,4-디히드로-1-나프탈레닐)아세토니트릴이 7-메톡시-1-테트랄론으로부터의 직접 합성을 위한 요건에 부합하는 이상적인 합성 중간체가 될 수 있으며, 방향족화 단계를 위한 탁월한 기재인 것은 자명하다.
테트랄론과 아세토니트릴 또는 아세토니트릴 화합물의 직접적인 축합반응은 문헌에 개시되어 있다. 특시, 특허 명세서 US 3 992 403호에는 시아노메틸 포스포네이트와 6-플루오로-1-테트랄론의 축합법이 기술되어 있으며, 특허 명세서 US 3 931 188호에는 후속 반응에 직접 관여하는 시아노 중간체를 유도하는 아세토니트릴과 테트랄론의 축합법이 기술되어 있다. 7-메톡시-1-테트랄론이 사용되는 경우, 아세토니트릴의 축합에 의해 하기 도해 1에 따른 대부분이 "엑소(exo)"로 구성되고, 일부가 "엔도(endo)"로 구성되는 이성질체의 혼합물이 수득되며, 이러한 혼합물의 수득은 아고멜라틴의 합성을 수행하기 위한 산업적 요건에 맞지 않는, 후속되는 강력한 방향족화 조건을 요한다:
도해 1
Figure 112005007456315-pat00003
본 출원인은 특히 아고멜라틴의 합성을 수행하기 위한 산업적 요건에 맞는 작업조건 하에서 차후 방향족화될 수 없는 하기 화학식(Ⅱ)의 "엑소" 불순물 없이, 재현가능한 방식으로, 그리고 번거로운 정제를 필요로 하지 않고, 합성 중간체로서 (7-메톡시-3,4-디히드로-1-나프탈레닐)아세토니트릴을 사용하므로써 단지 2 단계에 의해 7-메톡시 테트랄론으로부터 (7-메톡시-1-나프틸)아세토니트릴을 수득할 수 있는 신규한 산업적 합성 방법을 개발하였다:
Figure 112005007456315-pat00004
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 산업적으로 합성하는 방법으로서, 화학식 (Ⅲ)의 7-메톡시-1-테트랄론을 형성된 물이 제거되는 조건하에 촉매량의 하기 화학식 (V)의 화합물의 존재하에서 화학식 (IV)의 시아노아세트산과 반응시키고, 여과하고, 염기성 용액으로 세척한 후 하기 화학식 (Ⅵ)의 (7-메톡시-3,4-디히드로-1-나프탈레닐)아세토니트릴을 생성시키고, 화학식 (VI)의 화합물을 알릴 화합물의 존재하에 수소화 촉매와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성시킨 후, 이를 암모니아성 에탄올 매질중의 라니 니켈의 존재하에 수소로 환원시킨 후, 염산을 사용하여 염으로 전환시켜 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 생성시키고, 이를 나트륨 아세테이트 및 아세트산 무수물로 연속적으로 처리하여 고체 형태로 분리되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005007456315-pat00005
Figure 112005007456315-pat00006
Figure 112005007456315-pat00007
Figure 112005007456315-pat00008
Figure 112005007456315-pat00009
Figure 112005007456315-pat00010
Figure 112005007456315-pat00011
상기 식에서,
R 및 R'은 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C3-C10)알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 아릴 (C1-C6)알킬기이며,
- 아릴은 페닐, 나프틸 또는 비페닐 기를 의미하며,
- "아릴" 및 "아릴알킬"을 한정하는 용어 "치환된"은 이들 기의 방향족 부분이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있음을 나타내고,
- "알릴 화합물"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분자로서, 추가로 1 내지 5개의 산소 원자를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 -CH2-CH=CH2 기를 함유한다.
특히, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 화학식 (Ⅵ)의 화합물로의 전환 반응에서, 형성된 물은 여과에 의해 제거된다. 비점이 물의 비점보다 높거나 동일한 반응 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 물과의 공비혼합물을 형성하는 용매 예컨대, 자일렌, 톨루엔, 아니솔, 에틸벤젠, 테트라클로로에틸렌, 시클로헥센 또는 메시틸렌이 더욱 바람직하다.
바람직하게는, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 화학식 (Ⅵ)의 화합물로의 전환 반응은 톨루엔 또는 자일렌의 환류 하에, 보다 특히, 톨루엔의 환류 하에 수행된다.
상기 반응에서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 화학식 (Ⅵ)의 화합물로의 전환을 위해, 유리하게는, 사용되는 촉매의 R 또는 R'기중 하나는 선형 또는 분지형 (C3-C10)알킬기를 나타내고, 나머지는 아릴 또는 아릴알킬기를 나타낸다. 보다 특히, 바람직한 촉매는 하기 화학식 (Ⅴa)의 촉매이다:
Figure 112005007456315-pat00012
상기 식에서, R'a는 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타내며, n은 0 또는 1이고, Ra는 선형(C3-C10)알킬기를 나타낸다.
유리하게는, R'a는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타내며, 더욱 특히 치환되지 않은 페닐기를 나타낸다.
바람직한 Ra 기는 헥실기이다.
바람직한 n은 1이다.
본 발명의 방법에 따라 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 화학식 (Ⅵ)의 화합물로의 전환에 사용된 바람직한 촉매는 하기 화학식 (Ⅸ)의 벤질암모늄 헵타노에이트이다:
Figure 112005007456315-pat00013
유리하게는, 화학식(VI)의 화합물은 여과 및 무기 또는 유기 염기성 용액, 예컨대, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2 또는 NH4OH, 보다 특히 수산화나트륨 용액으로 세척한 후에 수득된다.
바람직하게는, 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 화학식 (Ⅶ)의 화합물로의 전환이 톨루엔 또는 자일렌, 특히 톨루엔의 환류하에 수행된다.
화학식 (Ⅵ)의 화합물의 화학식 (Ⅶ)의 화합물로의 전환에 사용된 바람직하 촉매는 산화물 형태의 촉매이거나, 예를 들어, 팔라듐, 백금, 니켈, Al2O3, 특히 팔라듐으로서 지지된 촉매이다. 유리하게는, 1 내지 20% 탄소상 팔라듐이 사용되며, 특히 5 내지 10% 탄소상 팔라듐이 사용될 것이다. 바람직하게는, 탄소상 팔라듐이 기재의 중량을 기준으로 하여 1 내지 10 중량%, 특히 5 중량%의 양으로 사용될 것이다. 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 화학식 (Ⅶ)의 화합물로의 전환 반응에 사용된 바람직한 수소 수용체는 알릴 화합물, 특히 알릴 아크릴레이트 또는 알릴 글리시딜 에테르이다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 알릴 아크릴레이트는 알릴 메타크릴레이트이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 화학식 (Ⅶ)의 화합물의 화학식 (Ⅷ)의 화합물로의 전환은 20 내지 40℃, 특히 30 내지 40℃, 더욱 유리하게는 40℃에서 수행된다.
유리하게는, 화학식 (Ⅷ)의 화합물의 화학식 (Ⅰ)의 화합물로의 전환은 알코올성 매질, 특히 에탄올성 매질중에서 수행된다.
상기 방법은 하기의 이유로 특히 가치가 있다:
- 산업적 규모로 화학식 (Ⅵ)의 "엔도" 화합물만 수득되도록 한다. 이러한 결과는 대부분 흔히 "엑소"/"엔도" 혼합물을 수득하는 것을 보고하고 있는 상기 반응 타입과 관련된 문헌에 비추어 보면 전체적으로 놀랍다[참조: Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026]. 상기 결과는 이러한 반응에 최근 사용되는 암모늄 아세테이트 대신에 반응 촉매로서 화학식(V)의 화합물을 사용하는 것에 기인한다[참조: Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890].
- 아세트산을 사용하여 관찰될 수 있는 75%를 초과하지 않는 전환율과 달리, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 화학식 (Ⅵ)의 화합물로의 전환율은 97%를 초과할 정도로 매우 높다.
- 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 화학식 (Ⅶ)의 화합물로의 전환을 위한 알릴 화합물의 존재하에 수소화 촉매의 사용은 최근 사용되는 퀴논과는 달리 비용 및 환경적 측면에 있어서 산업적 요건에 전적으로 부합하고 있다.
- 추가로, 하기 화학식 (Ⅹ)의 상응하는 환원 화합물을 전혀 함유하지 않고, 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 독점적으로 산업적 규모로 수득가능하다:
Figure 112005007456315-pat00014
- 마지막으로, 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 화학식 (Ⅶ)의 화합물로의 관찰된 전 환율은 매우 높으며, 90%를 초과한다.
- 암모니아성 에탄올 매질중의 라이니 니켈의 존재하에 화학식 (Ⅶ)의 화합물의 수소화는 기술되어 있으나 (J. Med. Chem., 1994, 37(20), 3231-3239), 산업적 규모로 적용시키기에는 어려운 다음과 같은 조건이 요구된다: 반응은 60℃에서 15시간 동안 수행되고, 최종 수율은 90% 미만이다. 게다가, 이러한 반응의 근본적인 결점은 하기 화학식 (XI)의 "비스" 화합물의 오염물 형성에 있으며, 이러한 불순물의 전환율을 조절하는데 어려움이 있다는 점이다:
Figure 112005007456315-pat00015
본 출원인에 의해 개발된 본 공정은, 30 내지 40℃에서 반응을 수행하여 90%를 초과하는 수율과 99.5%를 초과하는 화학적 순도를 획득하기 때문에 산업적 요건에 부합하는, 실험적 조건하에 4% 미만으로 불순도를 저하시킨 화학식 (Ⅷ)의 화합물이 수득가능하다.
- 알코올성 매질 특히, 에탄올성 매질중에서 수행된 아미드화 단계는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 정량적 수율로 매우 용이하게 분리시키며, 이러한 결과는 매우 놀라운데, 그 이유는 상기 유형의 반응이 상기와 같은 용매와 양립가능하지 않아 아세트산 무수물의 경쟁적 소모가 예상되기 때문이다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식 (Ⅵ)의 화합물은 신규하며, 방향족화 처리하고 환원시킨 후, 아세트산 무수물로 커플링시키는 아고멜라틴의 합성법에서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 상기 기술된 공정에 따라 수득된 제 Ⅱ 결정형의 아고멜라틴에 관한 것이다. 사실상, 잘 규정되고 완전하게 재생가능한 결정형을 수득하는 것이 중요하다.
종래 기술 EP 0 447 285 및 문헌 [Yous et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35(8), 1484-1486]에 따라 아고멜라틴은 문헌 [Tinant et al., Acta Cryst., 1994, C50, 907-910]에 기술된 특정 결정형으로 수득가능하게 된다.
본 출원인은 잘 규정되고 완전하게 재생가능한 결정형의 아고멜라틴을 수득하여, 그 결과 여과 및 제형화의 용이성에 있어서 유용한 특성을 갖는 아고멜리틴을 수득하는 방법을 새롭게 개발하였다.
특히, 본 발명은 3°- 90°의 2θ각 범위, 0.01°의 단계 및 단계당 30초로 세팅된 브루커 AXS D8 고분해능 회절 장치 (Bruker ASX D8 hight-resolution diffractometer)를 사용하여 수득된 분말 도식으로부터 수득된 하기 변수에 의해 특성 결정되는 제 Ⅱ 결정형의 아고멜라틴에 관한 것이다:
- 단사정계 결정격자
- 격자 변수: a = 20.0903 Å, b = 9.3194 Å, c = 15.4796 Å, β = 108.667°
- 공간군: P21/n
- 유닛 셀중의 분자 수: 8
- 단위 셀 부피: V유닛 셀 = 2746.742 Å3
- 밀도: d = 1.13g/cm3
이러한 결정형을 수득하는데 있어서의 이점은, 이러한 결정형은 특히 신속하고 효과적인 여과가 가능하다는 점이며, 또한, 제형이 경구 투여용으로 사용될 경우 특히 유리한 일관되고 재현가능한 조성을 갖는 약제 제형을 제조가능하게 한다는 점이다.
이렇게 수득된 형태는 온도, 낮은 습도 또는 산소 수준에 관한 특별한 조건 없이 충분히 안정적으로 장기간 보관할 수 있다.
이렇게 수득된 형태의 약물학적 연구는, 이들이 신경계 및 미세순환에 있어서 상당한 활성을 가지며, 제 Ⅱ 결정형의 아고멜라틴이 스트레스, 수면장애, 불안증, 중증 우울증, 계절성 정서 장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열증, 공포 발작, 내인성 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 동통, 정신 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상적 또는 병리적 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 및 대뇌순환 장애의 치료에 유용하다는 것이 확립가능하다는 것을 입증하였다. 또 다른 활성에서, 제 Ⅱ 결정형의 아고멜라틴은 성기능 장애의 치료에 유용할 수 있으며, 즉 이는 배란억제 및 면역조절 특성을 가지며, 그 자체로 암 치료에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
제 Ⅱ 결정형의 아고멜라틴은 중증 우울증, 계절성 정서 장애, 수면 장애, 심혈관 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만을 치료하는데 특히 바람직할 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 제 Ⅱ 결정형의 아고멜라틴을 하나 이상의 적합한 불활성이며 비독성인 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물로는 특히 경구, 비경구 (정맥내 또는 피하내) 또는 비내 투여에 적합한 제형, 정제 또는 당의정, 과립, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연구, 피부용 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액 및 분해가능한 페이스트가 언급될 수 있다.
유용한 용량은 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중에 따라 변화될 수 있다. 투여량은 1일당 0.1mg 내지 1g으로 1회 이상 투여된다.
하기 실시예는 어떤 식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니며, 단지 예시할 뿐이다.
실시예 1 : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드
단계 A : (7-메톡시-3,4-디히드로-1-나프탈레닐)아세토니트릴
670리터 들이 반응기에, 12.7kg의 벤질아민의 존재하에 톨루엔 중의 85.0kg의 7-메톡시-1-테트랄론, 60.3kg의 시아노아세트산 및 15.6kg의 헵탄산을 도입하였다. 혼합물을 환류하에 가열하였다. 모든 출발 기재가 사라지면, 용액을 냉각시키고, 여과하였다. 수득된 침전물을 톨루엔으로 세척한 후, 수득된 여액을 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 중화될 때까지 물로 세척하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 형성된 고형물을 에탄올/물(80/20) 혼합물로부터 재결정화시켜 상기 표제 생성물을 90% 수율과 99%를 초과하는 화학적 순도로 수득하였다.
융점 : 48-50℃
단계 B : (7-메톡시-1-나프틸)아세토니트릴
670리터 들이 반응기에 톨루엔중의 12.6kg의 5% 탄소상 팔라듐을 도입시키고, 환류하에 가열시킨 후, 톨루엔에 용해된 96.1kg의 (7-메톡시-3,4-디히드로-1-나프탈레닐)아세토니트릴 및 63.7kg의 알릴 메타크릴레이트를 첨가하였다. 반응을 환류하에 계속하고, 증기상 크로마토그래피 처리하였다. 모든 출발 기재가 사라지면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 증발에 의해 톨루엔을 제거한 후, 형성된 고체 잔류물을 에탄올/물 (80/20) 혼합물로부터 재결정화시켜 상기 표제 생성물을 91% 수율과 99%를 초과하는 화학적 순도로 수득하였다.
융점: 83℃
단계 C: 2-(7-메톡시-1-나프틸)에탄아민 히드로클로라이드
1100리터 들이 반응기에 80.0kg의 단계 B에서 수득된 화합물, 에탄올중의 24.0kg의 라이니 니켈 및 170 ℓ의 수산화암모늄을 도입시켰다. 혼합물을 30bar의 수소압하에서 교반시킨 후, 40℃가 되게 하였다. 모든 출발 기재가 사라지면, 용매를 증발 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트중에 재용해시키고, 41.5 ℓ의 11N 염산 용액을 첨가하였다. 여과후, 수득된 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 오븐에서 건조시켜 상기 표제 생성물을 95.3% 수율과 99.5%를 초과하는 화학적 순도로 수득하였다.
융점 : 243℃
단계 D: N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드
에탄올중의 단계 C에서 수득된 173kg의 화합물 및 66kg의 나트륨 아세테이트를 1600리터 들이 반응기에 도입시켰다. 혼합물을 교반시킨 후, 79kg의 아세트산 무수물을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 가열시키고, 600 ℓ의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 수득된 침전물을 여과 제거하고, 35/65 에탄올/물 혼합물로 세척하여 상기 표제 생성물을 92.5% 수율과 99%를 초과하는 화학적 순도로 수득하였다.
융점 : 108℃
실시예 2 : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드
단계 A: (7-메톡시-3,4-디히드로-1-나프탈레닐)아세토니트릴
670리터 들이 반응기에, 11.0kg의 아닐린의 존재하에 톨루엔 중의 85.0kg의 7-메톡시-1-테트랄론, 60.3kg의 시아노아세트산 및 15.6kg의 헵탄산을 도입하였다. 혼합물을 환류하에 가열하였다. 모든 출발 기재가 사라지면, 용액을 냉각시키고, 여과하였다. 수득된 침전물을 톨루엔으로 세척한 후, 수득된 여과물을 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 중화될 때까지 물로 세척하였다. 용매를 증발시켜 제거한 후, 형성된 고형물을 에탄올/물(80/20) 혼합물로부터 재결정화시켜 상기 표제 생성물을 87% 수율과 99%를 초과하는 화학적 순도로 수득하였다.
융점 : 48-50℃
단계 B: (7-메톡시-1-나프틸)아세토니트릴
공정은 실시예 1의 단계 B의 공정과 같다.
융점: 83℃
단계 C: 20(7-메톡시-1-나프틸)에탄아미드 히드로클로라이드
공정은 실시예 1의 단계 C의 공정과 같다.
융점: 243℃
단계 D: N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드
공정은 실시예 1의 단계 D의 공정과 같다.
융점: 108℃
실시예 3 : 제 Ⅱ 결정형의 N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아미드
하기 변수로 세팅된 브루커 AXS D8 고분해능 회절 장치를 사용하여 데이타를 기록하였다: 3°- 90°의 2θ각 범위, 0.01°의 단계 및 단계당 30초. 실시예 1에서 수득된 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 분말을 투과용 탑재 지지체 (transmission mounting support)상에 증착시켰다. X-선 소스는 구리 튜브이다 (λCuKα1 = 1.54056 Å). 탑재 지지체는 전방 모노크로마터 (front monochromator) (Ge(111) 결정) 및 에너지 분해된 고체상 검출기 (MXP-D1, Moxtec-SEPH)를 포함한다.
화합물은 잘 결정화된다: 절반 높이에서의 X-선 폭은 0.07°(2θ) 차수이다. 이렇게 하기 변수가 측정되었다:
- 단사정계 결정격자
- 격자 변수: a = 20.0903 Å, b = 9.3194 Å, c = 15.4796 Å, β = 108.667°
- 공간군: P21/n
- 유닛 셀중의 분자 수: 8
- 단위 셀 부피: V유닛 셀 = 2746.742 Å3
- 밀도: d = 1.13g/cm3
실시예 4: 약제 조성물
25mg 용량의 활성제를 함유하는 정제 1000개를 제조하기 위한 제형:
실시예 3의 화합물 .............................. 25g
락토스 모노히드레이트 .......................... 62g
마그네슘 스테아레이트 .......................... 1.3g
옥수수 전분 .................................... 26g
말토덱스트린 .................................... 9g
실리카, 콜로이드성 무수물 ....................... 0.3g
나트륨 전분 글리콜레이트형 A .................... 4g
스테아르산 ...................................... 2.6g
실시예 5: 약제 조성물
25mg 용량의 활성제를 함유하는 정제 1000개를 제조하기 위한 제형:
실시예 3의 화합물 .............................. 25g
락토스 모노히드레이트 .......................... 62g
마그네슘 스테아레이트 .......................... 1.3g
포비돈 ........................................... 9g
실리카, 콜로이드성 무수물 ....................... 0.3g
나트륨 셀룰로오스 글리콜레이트 ................... 30g
스테아르산 ...................................... 2.6g
본 출원인은 이제 약제학적 활성 성분으로서 사용하기에 적합한 순도의 아고멜라틴을 재현가능한 방식으로, 번거로운 정제 단계를 필요로 하지 않고 생성시키는 신규한 산업적 합성 방법을 개발하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물을 산업적으로 합성하는 방법으로서, 화학식 (Ⅲ)의 7-메톡시-1-테트랄론을 형성된 물이 제거되는 조건하에 촉매량의 하기 화학식 (V)의 화합물의 존재하에서 화학식 (IV)의 시아노아세트산과 반응시키고, 여과하고, 염기성 용액으로 세척한 후 하기 화학식 (Ⅵ)의 (7-메톡시-3,4-디히드로-1-나프탈레닐)아세토니트릴을 생성시키고, 화학식 (VI)의 화합물을 알릴 화합물의 존재하에 수소화 촉매와 반응시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성시킨 후, 이를 암모니아성 에탄올 매질중의 라니 니켈의 존재하에 수소로 환원시킨 후, 염산을 사용하여 염으로 전환시켜 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 생성시키고, 이를 나트륨 아세테이트 및 아세트산 무수물로 연속적으로 처리하여 고체 형태로 분리되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112005007456315-pat00016
    Figure 112005007456315-pat00017
    Figure 112005007456315-pat00018
    Figure 112005007456315-pat00019
    Figure 112005007456315-pat00020
    Figure 112005007456315-pat00021
    Figure 112005007456315-pat00022
    상기 식에서,
    R 및 R'은 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C3-C10)알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 아릴 (C1-C6)알킬기이며,
    - 아릴은 페닐, 나프틸 또는 비페닐 기를 의미하며,
    - "아릴" 및 "아릴알킬"을 한정하는 용어 "치환된"은 이들 기의 방향족 부분이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있음을 나타내고,
    - "알릴 화합물"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 분자로서, 추가로 1 내지 5개의 산소 원자를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 -CH2-CH=CH2 기를 함유한다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 화학식 (Ⅵ)의 화합물로의 전환이 톨루엔의 환류하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, R이 헥실기임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, R'가 벤질기임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 전환시키는데 사용된 촉매가 하기 화학식 (Va)의 촉매임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112005007456315-pat00023
    상기 식에서,
    R'a는 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며, n은 0 또는 1이고, Ra는 선형의 (C3-C10)알킬기이다.
  6. 제 1항에 있어서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 화학식 (Ⅵ)의 화합물로 전환시키는데 사용된 촉매가 하기 화학식 (Ⅸ)의 벤질암모늄 헵타노에이트임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112005007456315-pat00024
  7. 아고멜라틴의 합성에서 중간체로서 사용되는 (7-메톡시-3,4-디히드로-1-나프탈레닐)-아세토니트릴)인 화학식 (Ⅵ)의 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 화학식 (Ⅶ)의 화합물로의 전환이 톨루엔의 환류하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 화학식 (Ⅶ)의 화합물로 전환시키는데 사용된 수소화 촉매가 팔라듐임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 화학식 (Ⅶ)의 화합물로 전환시키는데 사용된 수소화 촉매가 5% 탄소상 팔라듐임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 화학식 (Ⅶ)의 화합물로 전환시키는데 사용된 수소화 촉매의 양이 기재의 중량을 기준으로 하여 5 중량%임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 화학식 (Ⅶ)의 화합물의 화학식 (Ⅷ)의 화합물로의 전환이 40℃에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 화학식 (Ⅷ)의 화합물의 화학식 (Ⅰ)의 화합물로의 전환이 에탄올중에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 제 1항 내지 제 6항중의 어느 한 항에 따른 합성 방법에 의해 수득하고, 이를 방향족화 처리하고, 환원시킨 후, 아세트산 무수물로 커플링시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ⅵ)의 화합물로부터 출발하여 아고멜라틴을 합성하는 방법.
  15. 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 제 1항 내지 제 6항 및 제 8항 내지 제 11항중의 어느 한 항에 따른 합성 방법에 의해 수득하고, 이를 환원시킨 후, 아세트산 무수물로 커플링시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ⅶ)의 화합물로부터 출발하여 아고멜라틴을 합성하는 방법.
  16. 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 제 1항 내지 제 6항 및 제 8항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 따른 합성 방법에 의해 수득하고, 이를 아세트산 무수물로 커플링시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ⅷ)의 화합물로부터 출발하여 아고멜라틴을 합성하는 방법.
  17. 3°- 90°의 2θ각 범위, 0.01°의 단계 및 단계당 30초로 세팅된 브루커 AXS D8 고분해능 회절 장치(Bruker ASX D8 hight-resolution diffractometer)를 사용하여 획득된 분말 도식으로부터의 변수인
    - 단사정계 결정격자,
    - 격자 변수: a = 20.0903 Å, b = 9.3194 Å, c = 15.4796 Å, β = 108.667°,
    - 공간군: P21/n
    - 유닛 셀중의 분자 수: 8
    - 단위 셀 부피: V유닛 셀 = 2746.742 Å3
    - 밀도: d = 1.13g/cm3 에 의해 특징화되는 제 Ⅱ 결정형의 하기 화학식 (Ⅰ) 의 아고멜라틴:
    Figure 112005007456315-pat00025
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 수면장애, 스트레스, 불안증, 계절성 정서 장애 또는 중증 우울증, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열증, 공포 발작, 내인성 우울증, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상적 또는 병리적 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 대뇌순환 장애를 치료하고, 배란억제제인 면역조절제로서 성기능 장애를 치료하거나, 암을 치료하기 위한, 활성 성분으로서 제 17항에 따른 제 Ⅱ 결정형의 아고멜라틴을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성의 비독성 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
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