SA109300353B1 - عملية جديدة لتركيب الاجوميلاتين وللشكل البلوري الجديد له والتركيبات الصيدلانية التي تحتوي عليه - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بعملية للتركيب الصناعي والشكل البلوري الجديد new crystalline form لمركب الصيغة (I):الأدوية.

Description

+ عملية جديدة لتركيب الاجوميلاتين وللشكل البلوري الجديد له والتركيبات الصيدلانية التي تحتوي عليه ‎New process for the synthesis and new crystalline form of agomelatine and‏ ‎pharmaceutical compositions containing it‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع ان هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم ‎oY)‏ والذي تم إيداعه في المملكة العربية السعودية بتاريخ ‎١ / Y‏ / اه الموافق "أ / ¥ / ‎Xero‏ م يتعلق الاختراع الحالي بعملية للتركيب الصناعي لذ ‎agomelatine‏ ¢ أو : ْ ‎N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyljacetamide ©‏ ¢ من الصيغة (1): ‎NHCOMe‏ ‎MeO‏ ‎CO 7‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بالشكل البلوري الصيغة ‎TT‏ لل ‎agomelatine‏ ؛ وعملية لتحضيره والتركيبات التي تحتوي عليه. لذ ‎agomelatine‏ » أى ‎N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide‏ خصائص دوائية قيمة.

‎٠‏ في الحقيقة؛ إن ‎agomelatine‏ له سمة ثنائية. حيث أنه من جهة؛ مساعد لمستقبلات النظام ميلاتونيني الفعل ‎melatoninergic system‏ ومن جهة أخرى»؛ مضاد لمستقبل 5-1117 . وتوفر تلك الخصائص نشاطاً في الجهاز العصبي المركزي ‎ey central nervous system‏ وجه الخصوصء v seasonal affective ‏و الاضطرابات الموسمية‎ severe depression ‏في علاج الاكتئاب الحاد‎ cardiovascular ‏و الأمراض القلبية الوعائية‎ disorders sleep ‏واضطرابات النوم‎ 5 ‏والإرهاق الناتج‎ insomnia ‏والأرق‎ «digestive system ‏وأمراض الجهاز الهيضمي‎ pathologies ‏والبدانة‎ appetite disorders ‏من السفر بالطائرة عبر مناطق زمنية مختلفة» واضطرابات الشهية‎ . obesity © ‏وتحضيره وا لاستخدام العلاجي له في مواصفات طلب البراءة ا لأوروبي رقم‎ + agomelatine ‏ثم وصف‎ ‏مالا د‎ ‏بالنظر إلى القيمة الصيدلانية للمركب؛ كان من الضروري التمكن من الحصول عليه بواسطة عملية‎ ‏بإنتاج‎ agomelatine ‏التي يمكن تحويلها بالفعل إلى نطاق صناعي وينتج عنها‎ Jad ‏تركيب صناعي‎ ‏ودرجة ممتازة من النقاء.‎ im ‏دأ‎ ‏ويمكن إعادة‎ Jaa dink ‏بشكل بلوري‎ agomelatine ‏كما كان من الهام التمكن من الحصول على‎ ‏إنتاجه بشكل تام؛ ويعرض ذلك بالتالي مميزات قيّمة بالنسبة للترشيح وسهولة الصياغة.‎ ‏في‎ agomelatine ‏هناك وصف لتحضير‎ ٠١54977488 ‏وفي مواصفات طلب البراءة الاوروبي رقم‎

JV ‏؛ ويعطى إنتاجاً متوسطاً أقل من‎ 7-methoxy-1-tetralone ‏ثماني خطوات؛ وتبدأ من‎ ‏يتبعه التحويل إلى مركب عطري والتصبين‎ ¢ ethyl bromoacetate ‏تتطوي العملية على التأثير باذ‎ ٠ acetyl chloride ‏ويتبع ذلك اختزال؛ ثم تركيز‎ ¢ (7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile ‏لإنتاج‎ ‏على ست خطوات‎ (7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile ‏على وجه الخصوص»؛ ينطوي تحضير‎ ‏يظهر التحضير بسرعة مصاعب تتفيذ العملية؛ وَبُرَدِ ذلك‎ ٠ ‏تفاعل وبالتحويل إلى النطاق الصنا عي‎

بشكل أساسي إلى مشكلات إعادة إنتاج الخطوة الأولىء والتي تكوّن نشاط ‎cthyl bromoacetate‏ على ‎7-methoxy-1-tetralone‏ وفقاً لتفاعل ‎Réformatsky‏ الذي يُنتج : ‎.ethyl (7-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenylidene)ethanoate‏ علاوة على ذلك؛ دائماً ما تكون الخطوة التالية المتعلقة بتحويل : ‎ethyl (7-methoxy-3,4-dihydro- 1(2H)-naphthalenylidene)ethanoate ~~ ©‏ مركب عطري غير ثامة وتنتج بعد ‎Al‏ " م0 ل 1 1 من ‎Os . on‏ ٍ 8 تق 1 . تصف المراجع الحصول على ‎(7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile‏ في ثلاث خطوات ‎fag‏ من -7 ‎methoxy-1-tetralone‏ « بواسطة نشاط ‎LICH,CN‏ يتبعه نزع ‎hydrogen‏ باستخدام : ‎DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)‏ وأخيراً نزع الماء في وسط حمض ‎(Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629) ٠‏ يكون الناتج الإجمالي متوسط ‎(ZY)‏ + مع ‎leg cell‏ وجه الخصوص لا يتفق ‎DDQ‏ المستخدم في ‎Jeli‏ نزع ‎hydrogen‏ وارتجاع البنزين الضروري في الخطوة الثالثة مع المتطلبات الصناعية فيما يتعلق بالتكلفة والبيئة. عندئذ؛ ييتكر مقدم البراءة عملية تركيب صناعية جديدة تنتج ‎agomelatine‏ بطريق إعادة الإنتاج وبدون الحاجة إلى التنقية المعملية؛ وَيُنتج 2800061006 بدرجة نقاء متوافقة مع استخدامه كمكرّن ‎Yo‏ نشط صبد لانياً ‎٠‏ ‏تم الحصول على وسائل بديلة للمصاعب التي واجهتها العملية؛ والتي تم وصفها في مواصفات طلب البراءة الاوروبي رقم 44977488 ‎٠‏ ؛ بواسطة تكثيف مباشر لمركب ‎cyano‏ مع : ‎7-methoxy-1-tetralone‏ بالإضافة إلى ذلك؛ كان من الضروري أن يكون مركب التركيز الذي يتم الحصول عليه يمكن تعريضه بالفعل لعملية تحويل إلى مركب عطري ليُنتج :

ec ‏بدون الحاجة لظروف قاسية؛ وأن يمكن استخدام مفاعلات‎ (7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile ‏متوافقة مع المتطلبات الصناعية فيما يتعلق بالتكلفة والبيئة.‎ ‏يكوّن وسيط تركيب مثالي يلبي متطلبات‎ (7-methoxy-1 -naphthyl)acetonitrile ‏من الواضح أن‎ ‏وأنه يكون ركيزة لخطوة التحويل إلى مركب عطري.‎ ٠ 7-methoxy-1-tetralone ‏التركيب المباشر من‎ ‏في‎ acetonitrile ‏أو مركبات‎ acetonitrile ‏"تم وصف تفاعلات التركيز المباشر للتترالونات مع‎ © ‏تكثيف‎ TRAY ET ‏المراجع. وعلى وجه الخصوص؛ تشرح مواصفات طلب البراءة الأمريكي رقم‎ ‏؛ وتشرح مواصفات البراءة الأمريكية رقم‎ 6-fluoro-1-tetralone ‏مع‎ cyanomethyl phosphonate ‏وسيط والذي يتصل‎ cyano ‏مما يؤدي إلى‎ tetralone ‏مع‎ acetonitrile ‏تكثيف‎ 4711 ‏مباشرةٍ بالتفاعل التالي.‎ ‏خليط من الأيزومرات التي‎ acetonitrile ‏ينتج تركيز‎ « 7-methoxy-1-tetralone ‏بالتطبيق على‎ ٠ :١ ‏النسبة الصغرىء وفقاً للشكل‎ “endo” ‏فيها النسبة الكبرى. ويمثل‎ exo” ‏يشكل‎ ‎Figure

CN CN

0

MeO MeO | MeO

CH,CN ) + 3 "exo" major portion "endo" minor portion ‏خليط كهذا يتطلب ظروف تحويل إلى مركب عطري حاسمة تالية غير متوافقة مع المتطلبات‎ . agomelatine ‏الصناعية بهدف تنفيذ تركيب‎ yo

Yai.

الوصف العام للاختراع

عند هذه ‎Ads pall‏ يبتكر مقدم البراءة عملية تركيب صناعية جديدة تسمح بالحصول على :

‎(7-methoxy-1 -naphthyl)acetonitrile‏ من ‎7-methoxy-tetralone‏ » بطريقة ‎sale)‏ الإنتاج وبدون الحاجة التتقية المعملية؛ وفي خطوتين فقط باستخدام :

‎(7-methoxy-3.,4-dihydro-1-naphthalenyl)acetonitrile 8‏ الخالي من عدم نقاء "0»©" للصيغة ‎(IT)‏ ‎CN‏ ‎MeO |‏ ,1 والذي لا يمكن تعريض عدم نقاؤه إلى التحويل إلى مركب عطري التالي تحت ظروف التشغيل المتوافقة مع المتطلبات الصناعية بهدف تنفيذ تركيب ‎agomelatine‏ . ولتحري مزيد من الدقة؛ يتعلق الاختراع الحالي بعملبة للتركيب الصناعي لمركب الصيغة (): ‎NHCOMe‏ ‎MeO‏ ‎CO ’ |‏ ‎Yo‏ ‏ويتميز بأن ‎7-methoxy-1-tetralone‏ من الصيغة (111): 0 ‎MeO‏ ‎am)‏ y :(1V) ‏من الصيغة‎ cyanoacetic acid ‏يتفاعل مع‎

HO

- (IV) 0

HV) ‏من مركب الصيغة‎ Bae ‏في ظروف تتم فيها إزالة الماء المتكون؛ في وجود كمية‎ + - 0 R

R—NH, hil V) 0 ‏يمكن أن تكون مجموعة مختلفة أو متشابهة؛ تمثل كل منهما مجموعة‎ sR SR ‏حيث أن‎ © 0-(. alkyl ‏بها استبدال أو لا يوجد بها استبدال»؛ 0 مجموعة‎ aryl ‏أو مجموعة‎ (C3-Cio) alkyl ‏خطية أو متفرعة‎ aryl (Ce وذلك لإنتاج؛ بعد الترشيح والغسل بمحلول قاعديء :(VI) ‏من الصيغة‎ (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenylacetonitrile

CN

MeO

CC ! ٠ ‏المركب‎ ZY allyl ‏في وجود مركب‎ hydrogen ‏نزع‎ ane ‏مع‎ (VI) ‏حيث يتفاعل مركب الصيغة‎ ‏بالصيغة (711؟):‎

A

CN

MeO

CC ١ ‏ا‎ ًّ ‏في وسط إيثانول شادري‎ Raney nickel ‏في وجود‎ hydrogen ‏الذي يتم عندئذ تعريضه للاختزال مع‎ ‏لإنتاج مركب‎ hydrochloric acid ‏بعد إلى ملح باستخدام‎ Lad ‏؛ ويتحول‎ ammoniacal ethanol (VID) ‏الصيغة‎ ‎NH, ‎MeO (VIII),

CC He ١ 2 الذي يتعرض عل التوالي إلى نشاط ‎sodium acetate‏ ثم ‎acetic anhydride‏ الإنتاج المركب بالصيغة (1)؛ والذي ينفصل في شكل مادة صلبة؛ حيث: - يفهم أن ‎aryl‏ يعني ‎naphthyl 0 phenyl‏ أو مجموعة ‎biphenyl‏ « ‎Ve‏ - يشير التعبير "مستبدل" الذي يسود التعبيرات " ‎aryl‏ " و ‎alkyl aryl’‏ أن | لأجزاء المعطرة ‏من تلك المجموعات يمكن استبدالها ب من ‎١‏ إلى ؟ من مجموعات متطابقة أو مختلفة منتقاة من ‎(Ci-Cs) alkyl‏ الخطية أو ‎«Ae fill‏ و ‎hydroxy‏ و ‎(C1-Cg) alkoxy‏ الخطية أو المتفرعة؛ ‏- يُفهم أن مركب ‎allyl‏ هو أي جزيء يحتوي على من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون» قد تحتوي بالإضافة على ‎١‏ إلى © ذرات أكسجين ‎oxygen atoms‏ ؛ ويحتوي على مجموعة : ‎-CH)-CH=CH, | ٠٠‏ واحدة على الأقل. ‎Yat,‏

ولتحري مزيد من الدقة؛ في تفاعل تحويل مركب الصيغة ‎(I)‏ إلى مركب الصيغة ‎(V1)‏ تتم إزالة الماء المتكون بالتخفيف. ويستخدم على وجه التفضيل مذيب تفاعل بدرجة غليان أعلى من أو تساوي درجة الماء؛ ويفضل أكثر أن يكوّن ‎azeotrope‏ مع الماى ‎toluene s « xylene (fie‏ « أى ‎anisole‏ ‎ethylbenzene 0 ‘‏ ¢ أو ‎cyclohexene 0 « tetrachloroethylene‏ أو ‎mesitylene‏ . 2 يفضل تنفيذ تحويل مركب الصيغة (111) إلى مركب الصيغة ‎(VI)‏ بواسطة ارتجاع ‎toluene‏ أو

. toluene ‏وبشكل خاص مع ارتجاع‎ xylene

في تفاعل تحويل مركب الصيغة ‎(TT)‏ إلى مركب من الصيغة (71)؛ تمتل واحدة من مجموعات ‎SR‏ ‏8 من ‎Sad)‏ المستخدم على نحو مفيد مجموعة ‎alkyl‏ (ي,©-:0) خطية أو متفرعة؛ وتمثل الأخرى مجموعة ‎alkyl aryl‏ أو ‎aryl‏ وبشكل أكثر تحديداً ‎Seal)‏ المفضل هو المحفز بالصيغة ‎(Va)‏

يب اتام ‎a 3 hil (Vp‏ ‎Ya‏ 0 حيث أن ‎R,‏ تمثل مجموعة ‎phenyl‏ لا يوجد بها استبدال أو يوجد بها استبدال؛ وبشكل خاص ‎phenyl dc sans‏ غير مستبدلة. إن مجموعة ‎R,‏ المفضلة هي مجموعة ‎hexyl‏ . و القيمة المفضلة ل ‎n‏ هي ‎.١‏ ‏10 المحفّز المفضل استخدامه في تحويل مركب الصيغة ‎(I)‏ إلى مركب الصيغة ‎(VI)‏ وفقاً لعملية الاختراع هو ‎benzylammonium heptanoate‏ للصيغة ‎:(1X)‏ ‏000+ ‏اسح سيم 0 ‎Yai.‏

٠١ ‏محلول‎ N ‏بعد الترشيح والغسل باستخد‎ (V1) ‏مفيد ؛ يثم الحصول على مركب الصيغة‎ gad ‏وعلى‎ ‏وبشكل‎ (NH4OH ‏روط01)ةه» و و(5:)011؛ أو‎ «KOH 5 «NaOH Jae ‏قاعدي عضوي أو معدنيء‎ . sodium hydroxide ‏خاص مع محلول‎ ‏أو‎ toluene ‏مع ارتجاع‎ (VI) ‏إلى مركب الصيغة‎ (VI) ‏من المفضل إجراء تحويل مركب الصيغة‎ . toluene ‏؛ وبشكل أكثتر تحديداً مع ارتجاع‎ xylene © ‏هو محقّز في‎ (VII) ‏إلى مركب الصيغة‎ (VI) ‏المفضل استخدامه في تحويل مركب الصيغة‎ ial) ‏وبشكل‎ AL,O3 ‏و‎ « nickels + platinum ‏و‎ palladium ‏أو يدعم على سبيل المثال‎ oxide ‏شكل‎ ‏على الكربونء‎ palladium 77١0 ‏إلى‎ ١ ‏يتم استخدام من‎ cade ‏على نحو‎ . palladium ‏أكثر تحديداً‎ palladium ‏على الكربون. وبشكل مفضل؛ يستخدم‎ palladium Ive Jo ‏الخصوص‎ any ‏وعلى‎

‎٠‏ على الكربون بكميات تتراوح بين ‎١‏ و0٠٠7‏ بالوزن من المحفّز بالنسبة لوزن الركيزة» وتكون بشكل أكثر تحديداً ‎Je‏ ‏إن ‎hydrogen Jae‏ المفضل استخدامه في تفاعل تحويل مركب الصيغة ‎(VI)‏ إلى مركب الصيغة ‎(VID)‏ هو مركب أليل وبشكل أكثر تحديداً ‎allyl acrylate‏ أو ‎allyl glycidyl ether‏ و ‎allyl‏ ‎acrylate‏ المفضلة للعملية وفقاً للاختراع هي ‎allyl methacrylate‏ .

‎١‏ على نحو مفيد»؛ يتم إجراء تحويل مركب الصيغة ‎(VI)‏ ( مركب الصيغة ‎(VU)‏ وفقاً لعملية لاختراع عند درجة حرارة من ‎Ye.‏ إلى ‎a" $a‏ ‘ وعلى وجه الخصوص من ‎Ye‏ إلى ‎ad ٠‏ ¢ وبشكل أكثر إفادة عند ‎٠0‏ ثم. من المفيد أن تحويل مركب الصيغة ‎(VII)‏ إلى مركب الصيغة )1( يتم في وسط كحولي ‎alcoolic‏ ‎medium‏ « على وجه الخصوص في وسط إيثانولي ‎ethanolic medium‏ .

‎Yan.

١ ‏ولتلك العملية أهمية خاصة للأسباب التالية:‎ ‏على وجه القصر ‘ في نطاق‎ ‘ (VI) ‏من الصيغة‎ ‘endo’ ‏تسمح العملية بالحصول على مركب‎ - ‏تقرر بشكل‎ ede lil) ‏صناعي. وهذه النتيجة تبعث على الدهشة كلياً حيث أن المراجع المتعلقة بنوع‎ ‏وتكون هذه‎ (Tetrahedron, 1966.22, 3021-3026( ‘endo’['cxo” bia ‏متكرر الحصول على‎ ammonium acetates ‏كمحقّز للتفاعل بدلاً من‎ (V) ‏النتيجة وفقاً لاستخدام مركب الصيغة‎ eo -(Bull.Soc.Chim.Fr., 1949, 884-890) ‏المستخدمة حالياً في تلك التفاعلات‎

JAY ‏حيث يتعدى‎ das ‏مرتفع‎ (VI) ‏إلى مركب الصيغة‎ (TT) ‏يعد معدل تحويل مركب الصيغة‎ - 7905 ad ‏؛ والذي لا يتعدى المعدل‎ acetic acid ‏على عكس المعدل الذي يمكن ملاحظته باستخدام‎ ‏لتحويل مركب الصيغة (71) إلى‎ allyl ‏في وجود مركب‎ hydrogen ‏نزع‎ eae ‏يتوافق استخدام‎ - ‏بشكل تام مع المتطلبات الصناعية بالنسبة إلى التكلفة والبيئة؛ على عكس‎ (VI) ‏مركب الصيغة‎ ٠ ‏المستخدمة حالياً.‎ quinones ‏على وجه القصر وبخاصة الخالي من منتج‎ ‘ (VI) ‏علاوة على ذلك تسمح العملية لمركب الصيغة‎ ‏الاختزال المتناظر للصيغة (؟):‎ : CN

MeO,

XX), ‏صناعي.‎ Glas ‏الحصول عليه في‎ ade ‏التي تمت‎ (VID) ‏إلى مركب الصيغة‎ (VI) ‏أخيراًء إن معدلات تحويل مركب الصيغة‎ -

A ٠ ‏ملاح 'حظتها مرتفعة حيث تتعدى‎

Yq.

AR

<> تم وصف نزع هيدروجين مركب الصيغة ‎(VII)‏ في وجود ‎Raney nickel‏ في وسط ايثانول النشادري ‎Med. Chem., 1994,37(20),3231-3239) ammoniacal ethanol medium‏ 0 ولكن تتطلب ظروفاً يصعب تطبيقها في النطاق الصناعي: يُحِرَى التفاعل عند 10 “م ولمدة ‎dele ١١‏ ويكون الإنتاج النهائي أقل من ‎TA‏ علاوة على ذلك؛ من العيوب الرئيسية للتفاعل التكوين المقترن © المركب ‎bis”‏ ” من الصيغة (61ة): ‎N‏ ‎H‏ ‎MeO 2 OMe‏ ‎(XD)‏ ‎NS‏ وصعوبة التحكم في معدل تحويل عدم التقاء المذكور . تسمح العملية التي ‎Lash‏ مقدم ‎dl‏ 3¢ بالحصول على مركب الصيغة ‎(VII)‏ بدرجة عدم نقاء أقل من ؛ 7 تحت الظروف التجريبية المتوافقة مع المتطلبات الصناعية؛ طالما أن التفاعل يتم عند درجة حرارة من ‎Te‏ إلى £0 “م ليعطي إنتاجاً 729.0 ‏يتعدى 250 ونقاء كيميائي يتعدى‎ Oe - تسمح خطوة إدخال مجموعة الأميد ‎amidation‏ التي تثم في وسط كحولي ‎alcoolic medium‏ وبخاصة في وسط إيثانولي ‎ethanolic medium‏ ؛ لمركب الصيغة )1( بالانفصال بسهولة في إنتاج كمي؛ وهي ‎As‏ تدعو للدهشة حيث لا يتوافق التفاعل من هذا النوع بشكل كبير مع هذا المذيبء والذي يتوقع فيه استهلاك منافس ل ‎acetic anhydride‏ . ‎١‏ - يعد مركب الصيغة ‎(VI)‏ الذي يتم الحصول عليه وفقاً لعملية الاختراع جديداً ونافعاً كوسيط في تركيب ‎agomelatine‏ ؛ ويتعرض المركب إلى ‎Adee‏ تحويل إلى مركب عطري يتبعها الاختزال ثم الاقتران مع ‎acetic anhydride‏ .

vy ‏وفقاً للعملية التي تم وصفها أعلاه. في‎ agomelatine ‏لاختراع بالشكل البلوري 1 لذ‎ ١ ‏كما يتعلق‎ ‏إنتاجه بشكل‎ sale) ‏جيداً ويمكن‎ sink sl ‏الواقع؛ إنه من الهام التمكن من الحصول على شكل‎ ‏ثام.‎ ‏يسمح المجال السابق يطلب البراءة | لاوروبي رقم ماكلا كو‎ ‏بالحصول على‎ (Yous er al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35(8),1484-1486 © : ‏شكل بلوري معين تم وصفه في‎ 4 agomelatine . (Tinant et al.(Acta Cryst., 1994, C50, 907-910 ‏جيداً‎ 23ak ‏في شكل بلوري‎ agomelatine ‏عندئذ؛ يكون مقدم الطلب قد طور عملية للحصول على‎ ‏يعرض مميزات فيما يتعلق بالترشيح وسهولة‎ ٠ ‏ويمكن إعاد ة إنتاجه بشكل تام ؛ والذ يِ كنتيجة لذلك‎ ‏الصياغة.‎ ٠ ‏المتميز بالمتغيرات‎ II ‏._البلوري‎ 0006181176 « Kay ‏ولتحري مزيد من الدقة؛ يتعلق الاختراع الحالي‎ 9 3 7 ‏يتراوح بين‎ Y ‏ذو درجة تحليل مرتفعة له معدل زاوية ثيتا‎ Burker AXS DS§ ‏انحراف ضوثي‎ ‏للخطوة:‎ ٠ ‏وهي خطوة تتم عند درجة حرارة ٠١0٠م و‎ od \eo ‏نظام تشابكي بلوري أحادي الميل.‎ - ‏محتد اك مخ‎ A ‏متغيرات النظام التشابكي : و 0ف محكةالأك‎ -

NAR ‏ص‎ ‎Yat.

Vi . 72/0 ‏مجموعة المساحة:‎ -

A ‏عدد الجزيئات في الخلية الوحدية:‎ - ‏نم‎ ١ ‏كمية الخلايا الوحدية: أي = 7 ارت‎ -

Janes VAY = 1 : ‏الكثافة‎ - ‏من مزايا الحصول على الشكل البلوري أنه يسمح بالتركيز السريع والفغّال على وجه الخصوص إلى‎ © ‏جانب تحضير صيغ صيدلانية لها تركيبة مترابطة ويمكن إعادة إنتاجهاء وهي مفيدة بشكل خاص‎ ‏عند استخدام الصيغ للتعاطي عن طريق الفم.‎ ‏على ذلك؛ يكون الشكل الذي يتم الحصول عليه مستقر بالقدر الكافي ليسمح لتخزين مطول بدون‎ . oxygen ‏ظروف معينة فيما يتعلق بدرجة الحرارة؛ والرطوبة المنخفضة؛ أو مستويات‎ ‎٠‏ أظهرت دراسة صيدلاتية للشكل الذي تم الحصول عليه أن له نشاط كبير ‎Lag‏ يتعلق بالجهاز العصبي المركزي ‎Lad central nervous system‏ يتعلق بالدورة الدموية الصطغرى؛ ويمكنه من التحقق حتى أن الشكل البلوري 17 لل ‎agomelatine‏ ذو نفع في علاج التوتر ‎stress‏ » واضطرابات التوم ‎sleep disorders‏ » والقلق ‎anxiety‏ ¢ والاكتئاب الحاد ‎severe depression‏ ¢ والاضطرابات الانفعالية الموسمية ‎seasonal affective disorders‏ « والأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular pathologies‏ ‎٠‏ ء وأمراض الجهاز الهيضمي ‎digestive system‏ ¢ والأرق ‎insomnia‏ والإرهاق الناتج من السفر بالطائرة عبر مناطق زمنية مختلفة؛ والفصام ‎schizophrenia‏ ؛ ونوبات الذعر ‎panic attacks‏ ؛ والكابة « واضطرابات الشهية ‎appetite disorders‏ » والبدانة ‎obesity‏ » والأرق ‎insomnia‏ « والألم ‎٠ pain‏ والاضطرابات الأهانية ‎psychotic disorders‏ » والصرع ‎epilepsy‏ ؛ وداء السكري ‎diabetes‏ ؛ ‎Yq.

ve ‏واضطرابات متنوعة متعلقة‎ ¢ senile dementia ‏والعته الشيخوخي‎ ¢ Parkinson's ‏ومرض باركنسون‎ ‏وداء‎ cmemory loss ‏وفقدان الذاكرة‎ cmigraine ‏بالتقادم في السن الاعتيادي أو المرضيء والشقيقة‎ ‏في مجال‎ . cerebral circulation disorders ‏وفي اضطرابات الدورة المخية‎ » Alzheimer’s ‏الزهايمر‎ ‏استخدامه في علاج خلل الوظائف‎ (Sa agomelatine ‏يظهر أن الشكل البلوري ]1 لذ‎ Jalil al ‏للمناعة؛ كما يمكن استخدامها في علاج‎ Alba; ‏الجنسية؛ لأنه يحتوي على خصائص تثبيط إباضة‎ ‏السرطان.‎ ‎severe depression ‏في علاج الاكتئاب الحاد‎ agomelatine A II ‏يفضل استخدام الشكل البلوري‎ seasonal affective ‏؛ والاضطرابات الانفعالية الموسمية‎ treatment of severe depression cardiovascular ‏والأمراض القلبية الوعائية‎ sleep disorders ‏واضطرابات النوم‎ « disorders

Gains ‏والإرهاق الناتج من السفر بالطائرة عبر مناطق زمنية‎ insomnia ‏والأرق‎ « pathologies ٠ . obesity ‏والبدانة‎ appetite disorders ‏واضطرابات الشهية‎ ‏باعتباره‎ agomelatine ‏كما يتعلق الاختراع بتركيبات صيدلانية تحتوي على الشكل البلوري 11 لل‎ ‏مع واحد أو أكثر من السواغات الملائمة الخاملة غير السميّة. فيما بين التركيبات‎ Jd ‏المكوّن‎ ‏الخصوص؛ التركيبات الملائمة للتعاطي عبر الفم؛‎ Ang ‏الصيدلانية وفقاً للاختراع يمكن ذكر؛ على‎ ‏أو العُلبّسات؛ أو الحبيبات؛‎ Gal ‏أو بالحقن (عبر الوريد أو تحت الجلد) أو التعاطي عبر الأنفء‎ Ve ‏أو أقراص تحت اللسان؛ أو كبسولات جيلاتينية؛ وأفراص الاستحلاب؛ والتحميلات؛ والكريمات؛‎

ALE ‏والدهانات؛ وجل الجلد؛ والمستحضرات التي يمكن حقنها؛ والمعلقات القابلة للشرب والمعاجين‎ ‏للتحلل.‎ ‏يمكن تعديل الجرعة المؤثرة وفقاً لطبيعة وحدة الاضطراب؛ وطريقة التعاطي وسن ووزن المريض.‎ ‏جم في اليوم في جرعة واحدة أو أكثر.‎ ١ ‏مجم إلى‎ ١١ ‏تختلف الجرعة من‎ ٠

الوصف التفصيلي توضح الأمثلة المذكورة أدناه الاختراع ولكن لا تحدده بأي شكل من الأشكال. المثال ‎N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide :١‏ الخطوة أ : ‎(7-Methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl)acetonitrile‏ ‏في مفاعل 1760 لتر ‎aise‏ وضع ‎88,٠‏ كجم من ‎7-methoxy-1-tetralone‏ » و ‎٠١,7‏ كجم من

‎cyanoacetic acid‏ و ‎١9,1‏ كجم من ‎acid‏ علمصقام16 .في ‎toluene‏ في وجود ‎٠,7‏ كجم من ‎benzylamine‏ . يتم تسخين الخليط عند درجة حرارة الإرجاع. عند اختفاء ركيزة البدء كلهاء ‎Ma‏ ‏الخليط ويُرشّح ‎٠‏ يُغسل المترسب الذي تم الحصول عليه بال ‎toluene‏ ثم يُغسّل الراشح الذي تم الحصول عليه بمحلول ‎sodium hydroxide‏ ١ع‏ تم بالماء حتى يصبح متعادلاً. بعد ‎A)‏ المذيب

‎٠‏ بالتبخيرء تُعاد بلورة المادة الصلبة الناتجة من خليط ‎ethanol‏ /ماء ‎(Y JAY)‏ لإنتاج المنتج المذكور في العنوان بناتج 790 وبدرجة نقاء كيميائي تتعدى 795. درجة الانصهار: 0-186 ثم. الخطوة ب: ‎(7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile‏ ‏في مفاعل 170 لترء يتم وضع ‎١,6‏ كجم من 70 ‎palladium‏ على الكربون في ‎toluene‏ » والذي

‏يتم تسخينه عند درجة حرارة الارتجاع؛ عندئذ تتم إضافة ‎91,١‏ كجم من : ‎(7-methoxy-3 4-dihydro-1-naphthalenyl)acetonitrile‏ المذاب في ‎«toluene‏ إلى جاتب 17,7 كجم من ‎«allyl methacrylate‏ يستمر التفاعل عند درجة حرارة الارتجاع ويتبعه كراماتوجراف طور البخر. عند اختفاء ركيزة البدء كلهاء 00 خليط التفاعل في الوسط المحيط ثم يُرشّح. بعد إزالة

‎Yq.

Vv ‏لإنتاج‎ )٠١/8٠( ‏/ماء‎ ethanol ‏بالبخر؛ تعاد بلورة المادة الصلبة الناتجة من خليط‎ toluene .794 ‏المنتج المذكور في العنوان بناتج 791 وبدرجة نقاء كيميائي تتعدى‎ ‏ثم.‎ AT ‏درجة الانصهار:‎ 2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethanamine hydrochloride : ‏الخطوة ج‎ ‏لترء تتم إضافة كجم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب»؛ و‎ ١١٠١ ‏في مفاعل‎ © ‏يتم تقليب‎ . ammonium hydroxide ‏امن‎ 1١٠ ‏و‎ ¢ ethanol ‏في‎ Raney nickel ‏؟ كجم من‎ ٠ ‏يقدر ب © بارء ثم يتم تحويله إلى 660 ثم.‎ hydrogen pressure ‏الخليط تحت ضغط هيدروجين‎ ‏إضافة‎ Alig ¢ ethyl acetate ‏عند اختفاء ركيزة البدء كلها ؛ يتبخر المذيب؛ ويذوب المترسب الناتج في‎ ‏بعد الترشيح؛ يُغسّل المترسب الذي تم الحصول‎ .1171 hydrochloric acid ‏من محلول‎ ١ ‏8؟‎ ‏في فرن لإنتاج المنتج المذكور بالعنوان بناتج 795,3 ونقاء‎ Cala) ‏ثم‎ ethyl acetates ‏عليه‎ ٠ .759,5 ‏كيميائي يتعدى‎ ‏ثم.‎ VEY ‏درجة الانصهار:‎

N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethylJacetamide ‏الخطرة د:‎ ‏عليه في الخطوة جو 411 كجم من‎ J gaan) ‏تتم إضافة انفده كجم من المركب الذ يي ثم‎ ‏كجم من‎ YA ‏لتر. يتم تقليب الخليط ثم يُضاف‎ ٠٠٠١ ‏في مفاعل‎ ethanol ‏في‎ sodium acetate ٠ ‏من الماء.‎ ١ ٠٠0١ ‏خليط التفاعل عند درجة حرارة الإرجاع وتُضاف كمية‎ (ALS ‏؛‎ acetic anhydride ‏المترسب الذي تم الحصول عليه‎ ets ‏يُترك خليط التفاعل للرجوع إلى درجة الحرارة المحيطة‎

Yas.

YA clay, 1,5 ‏لت + لإنتاج المنتج المذكور في العتوان بناتج‎ 0 clef ethanol Jada ‏ويُغسل با ستخدام‎ . 7 5 a3 ‏كيميائي يتعد‎ ‏م‎ YeA ‏درجة | لانصهار‎

N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide :¥ ‏المثال‎ ‎(7-Methoxy-3,4-dihydro-1-naphthalenyl)acetonitrile if ‏الخطوة‎ © ‏و 1,7 كجم من‎ « 7-methoxy-1-tetralone ‏كجم من‎ AO, ‏تتم إضافة‎ Qa +760 ‏في مفاعل‎ ‏كجم من‎ ١١١ ‏في وجود‎ toluene ‏في‎ heptanoic acid ‏كجم من‎ ٠85,1 ‏و‎ cyanoacetic acid ‏الخليط عند درجة حرارة الإرجاع. عند اختفاء مادة ركيزة البدء كلهاء يُبِرَّدِ الخليط‎ Cyan + aniline ‏ثم يُغسل الراشح الذي ثم الحصول‎ toluene ‏ويُرشح. يثم غسل المترسب الذي ثم الحصول عليه مع‎ ‏ثم بعد ذلك بالماء حتى يصبح متعادلاً. بعد إزالة‎ ON sodium hydroxide ‏عليه باستخدام محلول‎ ٠ ‏لإنتاج المنتج‎ (+ /A+) ‏/ماء‎ ethanol ‏المذيب بالتبخير؛ تعاد بلورة المادة الصلبة الناتجة من خليط‎

S88 ‏ونقاء كيميائي يتعدى‎ TAY ‏المذكور في العنوان بناتج‎ ‏درجة الاتصهار :0-4 ثم.‎ (7-methoxy-1-naphthyl)acetonitrile ‏الخطوة ب:‎ .١ ‏يكون الإجراء كما في الخطوة ب من المثال‎ ٠

EIN ‏درجة الانصهار:‎ 2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethanamine hydrochloride : ‏الخطوة ج‎

Yat.

Xi يكون الإجراء كما في الخطوة ج بالمثال ‎.١‏ درجة الاتصهار: أ ‎Y Hd‏ م

N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl acetamide ‏الخطوة د:‎ يكون الإجراء كما في الخطوة د بالمثال ‎.١‏ © درجة الانصهار: ا م

N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl|acetamide ‏من‎ IT ‏؟: الشكل البلوري‎ JE! تم تسجيل البيانات باستخدام مقياس انحراف ضوئي ‎Burker AXS D8‏ ذو درجة تحليل مرتفحة بالمتغيرات التالية : زاوية ثيتا ؟ تتراوح بين ؟ 3 و50 ‎pf‏ خطوة من ً, 6 و ‎Ve‏ للخطوة. يوضع مسحوق ‎N-[2-(7-methoxy- 1-naphthyl)ethyljacetamide‏ الذي تم الحصول عليه في المثال ‎١‏ ‎٠‏ على داعم تركيب الانتقال. تصدر الأشعة السينية من أنبوب نحاس ‎٠,540 01- ACuKy)‏ ح). ‏ويحتوي التركيب على جهاز توحيد اللون أمامي (بلورة ‎))١١١(66‏ ومكشاف حالة الصلابة يعمل بالطاقة ‎-(MXP-DI,Moxtec-SEPH)‏ ‏تمت بلورة المركب جيداً: ويكون عرض الأشعة عند نصف ارتفاع بترتيب ‎7٠.09‏ ثيتا). على ذلك ثم تحديد المتغيرات التالية: ‎Vo‏ - نظام تشابكي بلوري أحادي الميل. - متغيرات النظام التشابكي: و - تق ‎=p cA‏ كنأك ل ‎=B AV EVAT=Ccc‏ 7 - مجموعة المساحة: ا ‎Yan.‏

Y.

A ‏عدد الجزيئات في الخلية الوحدية:‎ - ‏خخ‎ YVET VEY ‏كمية الخلايا الوحدية: أ نجية رسج‎ - ." ‏جم/سم‎ VAY = ‏الكثافة: ل‎ - ‏التركيبة الصيدلانية‎ rf ‏المثال‎ ‎: ‏مجم‎ YO ‏قرص يحتوي كل منها على جرعة‎ ٠٠٠١ ‏صيغة لتحضير‎ © ‏جم‎ Yo ‏مركب المثال ؟‎ ‏جم‎ 7 Lactose monohydrate ‏جم‎ ١ Magnesium stearate ‏الذرة 7 جم‎ Ls ‏قعصاسا1100د1/1 4 جم‎ | ٠ ‏جم‎ Y ‏لا مائية غروانية‎ «Silica ‏ةٌ جم‎ A ‏الترع‎ Sodium starch glycolate a> 1 Stearic acid ‏المثال ©: التركيبة الصيدلانية‎ ‏مجم:‎ Yo ‏قرص يحتوي كل منها على جرعة‎ ٠٠٠١ ‏صيغة لتحضير‎ Ve ‏جم‎ YO ‏مركب المثال 3؟‎

Yat.

‎Lactose monohydrate‏ 7 جم ‎WY Magnesium stearate‏ جم

‎Povidone‏ 5 جم ‎Silica‏ لا مائية غروانية ‎T‏ جم ‎٠١ Sodium cellulose glycolate ~~ ©‏ جم ‎Stearic acid‏ 1 جم

‎Yan.

Claims (1)

1. ‎YY -‏ - عناصر الحماية ‎١ ,'‏ - مركب الصيغة ‎(VI)‏ وهو : ‎(7-methoxy-3,4-dihydro- [-naphthalenyl)- acetonitrile .‏ ؛ للاستخدام كوسيط في ‎v‏ تركيب ‎agomelatine‏ .