CN105669494A - 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法 - Google Patents

一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法 Download PDF

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups

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Abstract

本发明公开一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法，依次经过Wittig反应和芳构化反应两步制成，优化工艺条件和反应物，提高了最终产品收率，提高了产品质量，且反应条件温和，工艺操作简单方便，不会涉及毒性很大的试剂和溶剂等。

Description

一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法。
背景技术
2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰是合成阿戈美拉汀的关键中间体。阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是一种褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2C，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。
专利CN1680284中报道了合成2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的常规方法，该方法通过7-甲氧基-1-四氢萘酮与氰乙酸反应生成中间化合物，中间化合物在氢化催化剂钯炭作用下，以甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂进行脱氢。该方法收率较低，且甲基丙烯酸烯丙酯毒性较大，对环境造成污染。
现有的各种合成方法都存在各种各样的缺陷，或者收率较低，或者是原料不易获取，或者是所用原料过于危险不利于工业生产，或者是原料成本较为昂贵，或者是操作工艺繁琐，所用溶剂毒性大、沸点低，产品质量较差等缺陷。现有的技术路线在在环境友好性和成本方面都需要改进。
基于阿戈美拉汀的药学价值及良好的市场前景，寻找一种收率良好且可控性强的合成2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的有效方法势在必行。
发明内容
为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法。
一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法，反应路线如下：
其包括如下步骤：
(1)式III化合物和氰甲基磷酸二乙酯在碱和有机溶剂存在下，通过Wittig反应得到式XI化合物，所述碱为选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种的混合物；所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或多种的混合物；式III化合物与氰甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1:2-1:3；式III化合物与所述碱的摩尔比为1:1.5-1:2.5；有机溶剂的体积与式III化合物的质量之比为1-15ml/g；步骤(1)的反应温度为-18-180℃，反应时间为5-15h。
(2)式XI化合物与氢受体在氢化催化剂作用下通过芳构化反应得到2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰，所述氢化催化剂为钯碳试剂；所述氢受体由乙酸苄酯、戊酸苄酯、碳酸二苄酯混合而成，所述乙酸苄酯、戊酸苄酯、碳酸二苄酯的摩尔比为(1-3)：(1-3)：(1-3)；所述氢受体与式XI化合物的摩尔比为1.5:1-3.5:1；步骤(2)中芳构化反应的反应温度为30-200℃。
在上述制备方法中，在步骤(2)之后，还可以包括步骤(3)精制：将步骤(2)得到的式I化合物在精制用溶剂中溶解，抽滤。
所述精制用溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、水、二氯甲烷、正己烷中的一种或多种溶剂，优选甲醇和水混合溶剂；其中甲醇与水比例的体积优选为1:1-10:1，精制温度没有特别限制。
经过进一步精制纯度可稳定在99.9％以上，精制收率在95％以上，适合于工业化生产。
本发明所提供的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法，依次经过Wittig反应和芳构化反应两步制成，优化工艺条件和反应物，提高了最终产品收率，提高了产品质量，且反应条件温和，工艺操作简单方便，不会涉及毒性很大的试剂和溶剂等。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。
实施例中各原料介绍：
7-甲氧基-1-萘满酮，CAS号：6836-19-7
氰甲基磷酸二乙酯，CAS号：2537-48-6。
甲醇钠，CAS号：124-41-4。
甲苯，CAS号：108-88-3。
乙酸苄酯，CAS号：140-11-4。
戊酸苄酯，CAS号：10361-39-4。
碳酸二苄酯，CAS号：3459-92-5。
环己烷,CAS号：110-82-7。
钯碳试剂，CAS号：7440-05-3，采用山东西亚化学工业有限公司提供的10％Pd/C。
实施例1
2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法，包括如下步骤：
(1)在干燥的反应瓶中投入36.8g甲醇钠、200ml甲苯搅拌，继续投入60g式III化合物(7-甲氧基-1-萘满酮)，冰水冷却至-10℃，滴加120.6g化合物Ⅹ(氰甲基磷酸二乙酯)，滴加时间约1.5h。控温-15～-5℃保温反应15h，TLC检测式III化合物基本反应完全(展开剂：甲苯)，保温反应结束。在65℃以下，加入50ml水，在55℃下保温搅拌20min。静置分层，甲苯层加入50ml×5的10％氢氧化钠溶液洗涤。甲苯层即为式XI化合物，用于制备2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰。
(2)向制得的式XI化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)6g、33g乙酸苄酯、42.3g戊酸苄酯、53.3g碳酸二苄酯，回流脱水反应至原料基本反应完全，约反应10h，冷却至60℃以下，投入300ml水，抽滤，分出水层，蒸除甲苯，投入250ml环己烷升温至60℃，溶解，降温，抽滤得到式I化合物62.4g，纯度：99.2％，以式III化合物计算式I化合物的收率为92.9％。
实施例2
按实施例的方法制备2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰，区别仅仅在于：所述步骤(2)向制得的式XI化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)6g、49.6g乙酸苄酯、79.9g碳酸二苄酯。得到式I化合物61.86g，纯度：98.9％，以式III化合物计算式I化合物的收率为92.1％。
实施例3
按实施例的方法制备2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰，区别仅仅在于：所述步骤(2)向制得的式XI化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)6g、49.6g乙酸苄酯、63.4g戊酸苄酯。得到式I化合物61.4g，纯度：98.1％，以式III化合物计算式I化合物的收率为91.4％。
实施例4
按实施例的方法制备2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰，区别仅仅在于：所述步骤(2)向制得的式XI化合物的甲苯层中投入10％Pd/C(即钯碳试剂中钯的质量分数为10％)6g、63.4g戊酸苄酯、79.9g碳酸二苄酯。得到式I化合物61.6g，纯度：98.4％，以式III化合物计算式I化合物的收率为91.7％。

Claims (1)

1.一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法，其反应路线如下：
其包括如下步骤：
(1)式III化合物和氰甲基磷酸二乙酯在碱和有机溶剂存在下，通过Wittig反应得到式XI化合物，所述碱为选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种的混合物；所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或多种的混合物；式III化合物与氰甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1:2-1:3；式III化合物与所述碱的摩尔比为1:1.5-1:2.5；有机溶剂的体积与式III化合物的质量之比为1-15ml/g；步骤(1)的反应温度为-18-180℃，反应时间为5-15h。
(2)式XI化合物与氢受体在氢化催化剂作用下通过芳构化反应得到2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰，所述氢化催化剂为钯碳试剂；所述氢受体由乙酸苄酯、戊酸苄酯、碳酸二苄酯混合而成，所述乙酸苄酯、戊酸苄酯、碳酸二苄酯的摩尔比为(1-3)：(1-3)：(1-3)；所述氢受体与式XI化合物的摩尔比为1.5:1-3.5:1；步骤(2)中芳构化反应的反应温度为30-200℃。
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