CN102603777A - 一种纳斯特试剂的制备方法 - Google Patents

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徐凤波
董建兰
徐凤武
张耀辉
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Bazhou Lude Fine Chemical Co Ltd
Nankai University
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Bazhou Lude Fine Chemical Co Ltd
Nankai University
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Abstract

一种纳斯特试剂的制备方法，步骤如下：1）在氮气保护下将锌粉加入甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加氯化氢的醇溶液，在回流温度下反应将锌粉活化，冷却至室温后将清液与固体分离，将固体加热后经水泵减压蒸干，制得已活化的锌粉；2）将上述已活化的锌粉和铜催化剂加入到有机溶剂中，缓慢滴加二溴甲烷，在回流温度下进行反应，冷却至室温后再二次滴加二溴甲烷，在室温下搅拌，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液即为纳斯特试剂。本发明的优点是：采用活化的锌粉在催化剂存在下合成纳斯特试剂，方法简单实用、易于操作、原料成本低、经济效益好、对环境污染小，通过使用催化剂使得产率提高，最终产率达90%以上，适合于工业大规模生产。

Description

一种纳斯特试剂的制备方法
技术领域
本发明属于精细化学品领域，涉及一种纳斯特试剂的制备方法。
背景技术
纳斯特试剂(Nysted Reagent)，CAS(化学物质登录号)：41114-59-4，分子式：C6H12Br2OZn3，纯品为一种白色粉末状固体，在使用上一般配成质量百分比浓度为20％的THF白色悬浮液，分子量为456。纳斯特试剂的作用是使酮类化合物转化成相应的亚甲基类衍生物，主要应用于医药中间体的合成，如抗肝炎类药物恩替卡韦，是合成亚甲基类药物的良好中间体。
纳斯特试剂与目前合成亚甲基类化合物的Witting试剂的方法相比，提供了一种新的亚甲基化方法。采用Witting试剂合成亚甲基类化合物存在以下几个显著的缺点：1)在Advanced Organic Chemistry，Reactions and Synthesis，157-166中描述，Witting试剂在空气的存在下很不稳定，因此必须现做现用；2)制备Witting试剂需要的合成周期较长；3)用于制备Witting试剂需要的原料一般价格都比较昂贵，比如丁基锂类的强碱试剂，特别不适用于工业级的应用；4)由于制备Witting试剂是在强碱性条件下制备，这样的条件不适合制备对碱性敏感的基团，因此限制了这类底物的应用。而纳斯特试剂除了可以很好的解决以上Witting试剂所存在的缺点外，在应用上还可以很方便地选择合适的有机溶剂，如CH2Cl2正庚烷，在室温的条件下进行亚甲基化过程。另外，反应产物选择性高，后处理只需用水溶解掉副产物盐，浓缩有机相即可得到目标产物。这种用纳斯特试剂制得的亚甲基类化合物在医药生产应用上具有很大的发展潜力。目前关于纳斯特试剂的制备方法只有在US3865848中有所描述，但是制备出来的纳斯特试剂产率低，而且需要大量的二氯乙烷。
本文的独特之处就是使用了一种商品用铜催化剂：1，3-双[5-(2-N-咪唑基)吡啶氧基]苯的高氯酸铜络合物，将二溴甲烷与活化后的锌粉在合适的有机溶剂中制备得到纳斯特试剂。锌粉的活化可以通过加热氯化氢的醇溶液来进行，然后在含有二溴甲烷的有机溶剂中催化形成纳斯特试剂。本发明提供了一种收率高，污染小，经济效益好，对环境友好，适合工厂大规模生产的一种方法。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种简单实用、经济效益好、收率高且对环境污染小的纳斯特试剂的制备方法。
本发明的技术方案：
一种纳斯特试剂的制备方法，步骤如下：
1)在氮气保护下将锌粉加入甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加氯化氢的醇溶液，滴加速率为每秒3-5滴，滴加温度为20-25℃，滴加完毕后，将获得的混合物在回流温度下加热2h进行反应将锌粉活化，然后将反应物冷却至室温，静置20分钟，然后将上清溶液倾倒而出，将剩余固体加热到50-60℃，经水泵减压蒸干，制得已活化的锌粉；
2)将上述已活化的锌粉和铜催化剂加入到有机溶剂中，然后首次缓慢滴加二溴甲烷，首次滴加二溴甲烷的量为二溴甲烷全部用量的80％，将得到的混合物在回流温度下加热反应16h，然后冷却至室温，再二次缓慢滴加其余部分的二溴甲烷，在室温下搅拌，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液即为纳斯特试剂。
所述锌粉的粒度为300目，锌粉与甲醇溶剂的质量比为1∶1-4，氯化氢的醇溶液的质量百分比浓度为10-20％，氯化氢的用量为锌粉质量的10-15％。
所述氯化氢的醇溶液中的醇为异丙醇、乙醇或甲醇。
所述有机溶剂为四氢呋喃、四氢呋喃与二氧六环的混合液、四氢呋喃与乙二醇二甲基醚的混合液或四氢呋喃与二乙二醇二甲基醚混合液，有机溶剂采用混合液中四氢呋喃与另一种有机溶剂的质量比为：2-5∶1。
所述铜催化剂为1，3-双[5-(2-N-咪唑基)吡啶氧基]苯的高氯酸铜络合物，分子式为C44H36N12O8，铜催化剂与锌粉的质量比为1-5∶1000。
所述有机溶剂与二溴甲烷的质量比为2-5∶1，锌粉与二溴甲烷的质量比为1∶1.8。
本发明的反应过程表示如下：
本发明的优点是：采用活化的锌粉在催化剂存在下合成纳斯特试剂，方法简单实用、易于操作、原料成本低、经济效益好、对环境污染小，通过使用催化剂使得产率提高，最终产率达90％以上，适合于工业大规模生产。
具体实施方式
在以下实施例中，所使用的商品用铜催化剂为1，3-双[5-(2-N-咪唑基)吡啶氧基]苯的高氯酸铜络合物，分子式为C44H36N12O8，其结构式为
Figure BDA0000138042050000031
所制备的纳斯特试剂的结构式为
实施例1：
一种纳斯特试剂的制备方法，步骤如下：
1)在氮气保护下将4.9g锌粉加入5.4g甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加质量百分比浓度为12％氯化氢的异丙醇溶液5.72g，滴加速率为每秒3～5滴，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将得到的混合物在回流温度下加热2h，冷却至室温，静置20分钟，然后将上清溶液倾倒而出，将剩余固体加热到50-60℃，经水泵减压蒸干，制得已活化的锌粉；
2)将上述已活化的锌粉和0.025g铜催化剂加入到19g四氢呋喃中，然后首次缓慢滴加二溴甲烷6.9g，混合物在回流温度下加热反应16h，然后冷却至室温，再二次缓慢滴加二溴甲烷1.8g，在室温下搅拌反应混合物，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液。重量：31.1g，收率：93％。
实施例2：
一种纳斯特试剂的制备方法，步骤如下：
1)在氮气保护下将4.9g锌粉加入5.4g甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加质量百分比浓度为19％氯化氢的异丙醇溶液2.84g，滴加速率为每秒3～5滴，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将得到的混合物在回流温度下加热2h，冷却至室温，静置20分钟，然后将上清溶液倾倒而出，将剩余固体加热到50-60℃，经水泵减压蒸干，制得已活化的锌粉；
2)将上述已活化的锌粉和0.025g铜催化剂加入到19g四氢呋喃中，然后首次缓慢滴加部分二溴甲烷6.9g，混合物在回流温度下加热反应16h，然后冷却至室温，再二次缓慢滴加二溴甲烷1.8g，在室温下搅拌反应混合物，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液。重量：31.3g。收率：93.5％。
实施例3：
一种纳斯特试剂的制备方法，步骤如下：
1)在氮气保护下将4.9锌粉加入18.7g甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加质量百分比浓度为12％氯化氢的异丙醇溶液5.72g，滴加速率为每秒3～5滴，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将得到的混合物在回流温度下加热2h，冷却至室温，静置20分钟，然后将上清溶液倾倒而出，将剩余固体加热到50-60℃，经水泵减压蒸干，制得已活化的锌粉；
2)将上述已活化的锌粉和0.025g铜催化剂加入到19g四氢呋喃中，然后首次缓慢滴加部分二溴甲烷6.9g，混合物在回流温度下加热反应16h，然后冷却至室温，再二次缓慢滴加二溴甲烷1.8g，在室温下搅拌反应混合物，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液。重量：31.4g。收率：93.8％。
实施例4：
一种纳斯特试剂的制备方法，步骤如下：
1)在氮气保护下将4.9g锌粉加入5.4g甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加质量百分比浓度为12％氯化氢的异丙醇溶液5.72g，滴加速率为每秒3～5滴，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将得到的混合物在回流温度下加热2h，冷却至室温，静置20分钟，然后将上清溶液倾倒而出，将剩余固体加热到50-60℃，经水泵减压蒸干，制得已活化的锌粉；
2)将上述已活化的锌粉和0.045g铜催化剂加入到19g四氢呋喃中，然后首次缓慢滴加部分二溴甲烷6.9g，混合物在回流温度下加热反应16h，然后冷却至室温，再二次缓慢滴加二溴甲烷1.8g，在室温下搅拌反应混合物，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液。重量：31.5g。收率：94％。
实施例5：
一种纳斯特试剂的制备方法，步骤如下：
1)在氮气保护下将4.9g锌粉加入5.4g甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加质量百分比浓度为12％氯化氢的乙醇溶液5.72g，滴加速率为每秒3～5滴，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将得到的混合物在回流温度下加热2h，冷却至室温，静置20分钟，然后将上清溶液倾倒而出，将剩余固体加热到50-60℃，经水泵减压蒸干，制得已活化的锌粉；
2)将上述已活化的锌粉和0.025g铜催化剂加入到19g四氢呋喃中，然后首次缓慢滴加部分二溴甲烷6.9g，混合物在回流温度下加热反应16h，然后冷却至室温，再二次缓慢滴加二溴甲烷1.8g，在室温下搅拌反应混合物，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液。重量：30.5g。收率：91％。
实施例6：
一种纳斯特试剂的制备方法，步骤如下：
1)在氮气保护下将4.9g锌粉加入5.4g甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加质量百分比浓度为12％氯化氢的异丙醇溶液5.72g，滴加速率为每秒3～5滴，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将得到的混合物在回流温度下加热2h，冷却至室温，静置20分钟，然后将上清溶液倾倒而出，将剩余固体加热到50-60℃，经水泵减压蒸干，制得已活化的锌粉；
2)将上述已活化的锌粉和0.025g铜催化剂加入到10g四氢呋喃和10g二氧六环混合溶剂中，然后首次缓慢滴加二溴甲烷6.9g，混合物在回流温度下加热反应16h，然后冷却至室温，再二次缓慢滴加二溴甲烷1.8g，在室温下搅拌反应混合物，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液。重量：30.8g，收率：92％。
实施例7：
一种纳斯特试剂的制备方法，步骤如下：
1)在氮气保护下将4.9g锌粉加入18.7g甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加质量百分比浓度为19％氯化氢的异丙醇溶液2.84g，滴加速率为每秒3～5滴，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将得到的混合物在回流温度下加热2h，冷却至室温，静置20分钟，然后将上清溶液倾倒而出，将剩余固体加热到50-60℃，经水泵减压蒸干，制得已活化的锌粉；
2)将上述已活化的锌粉和0.045g铜催化剂加入到19g四氢呋喃中，然后首次缓慢滴加二溴甲烷6.9g，混合物在回流温度下加热反应16h，然后冷却至室温，再二次缓慢滴加二溴甲烷1.8g，在室温下搅拌反应混合物，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液。重量：32.1g，收率：96％。

Claims (6)

1.一种纳斯特试剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)在氮气保护下将锌粉加入甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加氯化氢的醇溶液，滴加速率为每秒3-5滴，滴加温度为20-25℃，滴加完毕后，将获得的混合物在回流温度下加热2h进行反应将锌粉活化，然后将反应物冷却至室温，静置20分钟，然后将上清溶液倾倒而出，将剩余固体加热到50-60℃，经水泵减压蒸干，制得已活化的锌粉；
2)将上述已活化的锌粉和铜催化剂加入到有机溶剂中，然后首次缓慢滴加二溴甲烷，首次滴加二溴甲烷的量为二溴甲烷全部用量的80％，将得到的混合物在回流温度下加热反应16h，然后冷却至室温，再二次缓慢滴加其余部分的二溴甲烷，在室温下搅拌，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液即为纳斯特试剂。
2.根据权利要求1所述纳斯特试剂的制备方法，其特征在于：所述锌粉的粒度为300目，锌粉与甲醇溶剂的质量比为1∶1-4，氯化氢的醇溶液的质量百分比浓度为10-20％，氯化氢的用量为锌粉质量的10-15％。
3.根据权利要求1所述纳斯特试剂的制备方法，其特征在于：所述氯化氢的醇溶液中的醇为异丙醇、乙醇或甲醇。
4.根据权利要求1所述纳斯特试剂的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、四氢呋喃与二氧六环的混合液、四氢呋喃与乙二醇二甲基醚的混合液或四氢呋喃与二乙二醇二甲基醚混合液，有机溶剂采用混合液中四氢呋喃与另一种有机溶剂的质量比为：2-5∶1。
5.根据权利要求1所述纳斯特试剂的制备方法，其特征在于：所述铜催化剂为1，3-双[5-(2-N-咪唑基)吡啶氧基]苯的高氯酸铜络合物，分子式为C44H36N12O8，铜催化剂与锌粉的质量比为1-5∶1000。
6.根据权利要求1所述纳斯特试剂的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂与二溴甲烷的质量比为2-5∶1，锌粉与二溴甲烷的质量比为1∶1.8。
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