CN106188117B - 一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法。向羧基苯硼酸和烷基醇中加入氯化亚砜，随后回流反应，降温过滤，高温真空干燥，随后加入水搅拌后过滤，室温干燥后得到烷氧羰基苯硼酸。本发明操作简便，收率高，易于实现工业化生产，提高该类产品的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法，属于有机硼酸化学合成领域。
背景技术
烷氧羰基苯硼酸作为偶联试剂的系列，经过Suzuki偶联反应后用来多种活性药物的有效成分，仅以对乙氧羰基苯硼酸为例，截止目前，仅相关的应用专利就多达48件。
该类化合物的合成方法主要包括如下：
1）采用相应的羧基苯硼酸，加入盐酸或硫酸与相应的烷基醇，回流反应后得到，该方法存在反应不完全，在水存在下硼酸不稳定等缺点。
2）采用相应的烷氧羰基溴苯与四羟基二硼偶联后得到，或者采用相应的烷氧羰基碘苯与异丙基格氏试剂交换后，在与硼酸三甲酯反应得到。该方法存在合成成本高，或是碘代物原料来源困难等缺点。
因此寻找一种简单有效，成本低廉，易于放大生产的烷氧羰基苯硼酸的合成方法是非常必要的。。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法，操作简便，产率高，易于工业化生产。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法，其具体特征是：
将羧基苯硼酸溶解在烷基醇中，室温至回流条件下滴加入氯化亚砜，随后回流反应，降温过滤，50-160℃真空干燥，随后加入水搅拌后过滤，室温干燥后得到烷氧羰基苯硼酸，产品液相纯度>99%，核磁纯度>99%，含水符合要求。
进一步地，在上述技术方案中，羧基苯硼酸选自：邻羧基苯硼酸、间羧基苯硼酸或对羧基苯硼酸。
进一步地，在上述技术方案中，烷基醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
进一步地，在上述技术方案中，羧基苯硼酸、烷基醇和氯化亚砜的当量比为1:1-1.8。
进一步地，在上述技术方案中，含水符合要求是指采用卡尔费休法测定产品含水量在理论值±1%的范围内，理论值计算方法为：（36.04/产品分子量）*100%。
四、发明有益效果：
本发明操作方法简单，原料转化完全，过程中无脱硼现象，收率高，反应过程中产生的杂质容易与产品发生络合，但该络合物通过加热可以很方便的除去。除杂质的过程中，产物反生部分脱水，通过加入水很容易恢复成硼酸，该方法不失为一种适合放大的工艺方案。
五、具体实施方式：
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：
在20L反应釜内，加入7.5Kg无水甲醇和邻羧基苯硼酸1.66 Kg（10 mol)，搅拌下将反应釜升温至40℃，控温40～55℃向反应釜中滴加氯化亚砜（1.31 Kg, 11 mol），滴毕后升温至回流反应反应2-3 小时。确认反应完毕后（TLC：正庚烷：乙酸乙酯=2：1），将反应液降温，减压蒸馏溶剂，加入庚烷后，降温-10～0℃，搅拌1小时过滤，80℃减压干燥固体，直至HNMR确认无杂质时(HNMR：DMSO-d 6在3.21ppm出峰）停止干燥。加入水室温搅拌后过滤，室温干燥后，得到白色固体1.74Kg，收率96.7%，卡尔费休测定含水为19.8%，HPLC：99.5%。
实施例2：
在20L反应釜内，加入8.0 Kg无水甲醇和间羧基苯硼酸1.66 Kg（10 mol)，搅拌下将反应釜升温至55℃，控温55～65℃向反应釜中滴加氯化亚砜（1.78 Kg, 15 mol），滴毕后升温至回流反应反应2-3 小时。确认反应完毕后（TLC：正庚烷：乙酸乙酯=2：1），将反应液降温，减压蒸馏溶剂，加入庚烷后，降温-10～0℃，搅拌1小时过滤，80℃减压干燥固体，直至HNMR确认无杂质时(HNMR：DMSO-d 6在3.16ppm出峰）停止干燥。加入水室温搅拌后过滤，室温干燥后，得到类白色固体1.75Kg，收率97.1%，卡尔费休测定含水为20.1%，HPLC：99.8%，HNMR(DMSO-d 6+D2O, 400MHz): 8.46(s, 1H), 8.06(m, 2H), 7.55(s, 1H), 3.91(s, 3H)。
实施例3：
在20L反应釜内，加入8.0 Kg无水乙醇和对羧基苯硼酸1.66 Kg（10 mol)，搅拌下将反应釜升温至50℃，控温50～65℃向反应釜中滴加氯化亚砜（1.55 Kg, 13 mol），滴毕后升温至回流反应反应2-3 小时。确认反应完毕后（TLC：正庚烷：乙酸乙酯=2：1），将反应液降温，减压蒸馏溶剂，加入庚烷后，降温-10～0℃，搅拌1小时过滤，100℃减压干燥固体，直至HNMR确认无杂质时(HNMR：DMSO-d 6在3.43ppm和1.21ppm出峰）停止干燥。加入水室温搅拌后过滤，室温干燥后，得到白色固体1.85 Kg，收率95.2%，卡尔费休测定含水为18.2%，HPLC：99.8%，HNMR(DMSO-d 6+H2O, 400MHz): 8.32(s, 2H), 7.90(s, 4H), 4.29(q, 2H), 1.31(t, 3H)。
Claims (3)
1.一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法，其具体特征是：将羧基苯硼酸溶解在烷基醇中，室温至回流条件下滴加入氯化亚砜，随后回流反应，降温过滤，50-160℃真空干燥，随后加入水搅拌后过滤，室温干燥后得到烷氧羰基苯硼酸，收率>95%，产品液相纯度>99%，核磁纯度>99%，含水符合要求；羧基苯硼酸选自：邻羧基苯硼酸、间羧基苯硼酸或对羧基苯硼酸；含水符合要求是指采用卡尔费休法测定产品含水量在理论值±1%的范围内，理论值计算方法为：（36.04/产品分子量）*100%。
2.根据权利要求1所述一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法，其特征是：烷基醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
3.根据权利要求1所述一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法，其特征是：羧基苯硼酸和氯化亚砜的当量比为1:1-1.8。
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