CN106188117A - 一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法 - Google Patents

一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法。向羧基苯硼酸和烷基醇中加入氯化亚砜,随后回流反应,降温过滤,高温真空干燥,随后加入水搅拌后过滤,室温干燥后得到烷氧羰基苯硼酸。本发明操作简便,收率高,易于实现工业化生产,提高该类产品的市场竞争力。

Description

一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法,属于有机硼酸化学合成领域。
背景技术
烷氧羰基苯硼酸作为偶联试剂的系列,经过Suzuki偶联反应后用来多种活性药物的有效成分,仅以对乙氧羰基苯硼酸为例,截止目前,仅相关的应用专利就多达48件。
该类化合物的合成方法主要包括如下:
1)采用相应的羧基苯硼酸,加入盐酸或硫酸与相应的烷基醇,回流反应后得到,该方法存在反应不完全,在水存在下硼酸不稳定等缺点。
2)采用相应的烷氧羰基溴苯与四羟基二硼偶联后得到,或者采用相应的烷氧羰基碘苯与异丙基格氏试剂交换后,在与硼酸三甲酯反应得到。该方法存在合成成本高,或是碘代物原料来源困难等缺点。
因此寻找一种简单有效,成本低廉,易于放大生产的烷氧羰基苯硼酸的合成方法是非常必要的。。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足问题,提供一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法,操作简便,产率高,易于工业化生产。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是:一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法,其具体特征是:
将羧基苯硼酸溶解在烷基醇中,室温至回流条件下滴加入氯化亚砜,随后回流反应,降温过滤,50-160℃真空干燥,随后加入水搅拌后过滤,室温干燥后得到烷氧羰基苯硼酸,产品液相纯度>99%,核磁纯度>99%,含水符合要求。
进一步地,在上述技术方案中,羧基苯硼酸选自:邻羧基苯硼酸、间羧基苯硼酸或对羧基苯硼酸。
进一步地,在上述技术方案中,烷基醇选自:甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
进一步地,在上述技术方案中,羧基苯硼酸、烷基醇和氯化亚砜的当量比为1:1-1.8。
进一步地,在上述技术方案中,含水符合要求是指采用卡尔费休法测定产品含水量在理论值±1%的范围内,理论值计算方法为:(36.04/产品分子量)*100%。
四、发明有益效果:
本发明操作方法简单,原料转化完全,过程中无脱硼现象,收率高,反应过程中产生的杂质容易与产品发生络合,但该络合物通过加热可以很方便的除去。除杂质的过程中,产物反生部分脱水,通过加入水很容易恢复成硼酸,该方法不失为一种适合放大的工艺方案。
五、具体实施方式:
下面通过实施例详述本发明;但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1:
在20L反应釜内,加入7.5Kg无水甲醇和邻羧基苯硼酸1.66 Kg(10 mol),搅拌下将反应釜升温至40℃,控温40~55℃向反应釜中滴加氯化亚砜(1.31 Kg, 11 mol),滴毕后升温至回流反应反应2-3 小时。确认反应完毕后(TLC:正庚烷:乙酸乙酯=2:1),将反应液降温,减压蒸馏溶剂,加入庚烷后,降温-10~0℃,搅拌1小时过滤,80℃减压干燥固体,直至HNMR确认无杂质时(HNMR:DMSO-d 6在3.21ppm出峰)停止干燥。加入水室温搅拌后过滤,室温干燥后,得到白色固体1.74Kg,收率96.7%,卡尔费休测定含水为19.8%,HPLC:99.5%。
实施例2:
在20L反应釜内,加入8.0 Kg无水甲醇和间羧基苯硼酸1.66 Kg(10 mol),搅拌下将反应釜升温至55℃,控温55~65℃向反应釜中滴加氯化亚砜(1.78 Kg, 15 mol),滴毕后升温至回流反应反应2-3 小时。确认反应完毕后(TLC:正庚烷:乙酸乙酯=2:1),将反应液降温,减压蒸馏溶剂,加入庚烷后,降温-10~0℃,搅拌1小时过滤,80℃减压干燥固体,直至HNMR确认无杂质时(HNMR:DMSO-d 6在3.16ppm出峰)停止干燥。加入水室温搅拌后过滤,室温干燥后,得到类白色固体1.75Kg,收率97.1%,卡尔费休测定含水为20.1%,HPLC:99.8%,HNMR(DMSO-d 6+D2O, 400MHz): 8.46(s, 1H), 8.06(m, 2H), 7.55(s, 1H), 3.91(s, 3H)。
实施例3:
在20L反应釜内,加入8.0 Kg无水乙醇和对羧基苯硼酸1.66 Kg(10 mol),搅拌下将反应釜升温至50℃,控温50~65℃向反应釜中滴加氯化亚砜(1.55 Kg, 13 mol),滴毕后升温至回流反应反应2-3 小时。确认反应完毕后(TLC:正庚烷:乙酸乙酯=2:1),将反应液降温,减压蒸馏溶剂,加入庚烷后,降温-10~0℃,搅拌1小时过滤,100℃减压干燥固体,直至HNMR确认无杂质时(HNMR:DMSO-d 6在3.43ppm和1.21ppm出峰)停止干燥。加入水室温搅拌后过滤,室温干燥后,得到白色固体1.85 Kg,收率95.2%,卡尔费休测定含水为18.2%,HPLC:99.8%,HNMR(DMSO-d 6+H2O, 400MHz): 8.32(s, 2H), 7.90(s, 4H), 4.29(q, 2H), 1.31(t, 3H)。

Claims (5)

1.一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法,其具体特征是:
将羧基苯硼酸溶解在烷基醇中,室温至回流条件下滴加入氯化亚砜,随后回流反应,降温过滤,50-160℃真空干燥,随后加入水搅拌后过滤,室温干燥后得到烷氧羰基苯硼酸,收率>95%,产品液相纯度>99%,核磁纯度>99%,含水符合要求。
2.根据权利要求1所述一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法,其特征是:
羧基苯硼酸选自:邻羧基苯硼酸、间羧基苯硼酸或对羧基苯硼酸。
3.根据权利要求1所述一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法,其特征是:
烷基醇选自:甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
4.根据权利要求1所述一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法,其特征是:
羧基苯硼酸和氯化亚砜的当量比为1:1-1.8。
5.根据权利要求1所述一种烷氧羰基苯硼酸的合成方法,其特征是:
含水符合要求是指采用卡尔费休法测定产品含水量在理论值±1%的范围内,理论值计算方法为:(36.04/产品分子量)*100%。
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