CN108169409B - 一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法。有机硼酸在后处理或烘干过程中不可避免的产生三聚体，通过采用卡尔费休滴定法测量产品中的水份值，通过换算后准确定量三聚体和单体比例。通过本发法提供的方法操作，解决了产品中有机硼酸的有效含量，为准确定量后续反应加入量提供了理论依据。

Description

一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法

技术领域

本发明涉及一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法，属于分析化学技术领域。

背景技术

近年来，有机硼酸在工业上的应用呈逐年上升趋势。由于可以在温和条件下实现高效反应，2010年Suzuki偶联获得诺贝奖后，有机硼酸作为该偶联反应的主要原料之一，其在医药和OLED材料领域应用发展迅猛。

有机硼酸的合成，目前主要采用格氏方法、锂化方法和金属催化偶联方法。以上三种方法中产品通常采用乙酸乙酯萃取，蒸馏过程中不可避免的发生自身脱水形成三聚体，或是在真空干燥过程中生成三聚体。由于目前产品检测方法的限制，通常采用HPLC检测或是与二醇衍生后GC检测(也可以直接GC检测)，甚至是采用NMR检测(DMSO-d6、DMSO-d6+H2O或者DMSO-d6+D2O)。由于检测方法自身的存在的问题，例如在HPLC条件下(乙腈/水体系)，三聚体会自身水解成单体，实际将产品的三聚体也认定是单体。采用GC直接检测时，在气相升温过程中，单体会部分或全部转化为三聚体，造成检测的要么为三聚体，要么为单体+三聚体，从而将单体在GC检测结果上表现为三聚体形式。采用与二醇衍生后GC检测，由于单体和三聚体均可以与二醇反应，造成衍生物GC出峰时将单体和三聚体都衍生后合并出峰，而无法区分单体和三聚体。HNMR方法在检测时，由于单体容易在DMSO-d6中溶解，三聚体容易在CDCl3中溶解，由于两者溶剂不能统一，加上氘代溶剂中自身不可避免地会带有部分水分，例如CDCl3中在1.56ppm出现的水峰，DMSO-d6中在3.3ppm出现的水峰，都会影响到检测的准确性。通常为了得到更好的出峰效果，通常在检测硼酸单体时，在DMSO-d6中加入D2O或H2O以让三聚体转变为单体形式。

试剂公司提供的产品上，都会表明含有不定量的硼酸酐(三聚体)。在工业级别产品上，通常没有三聚体和单体含量的标识，由于通常情况下有机硼酸均相对于卤代底物在后续偶联中略微过量，因而并没有学术界或工业界关注单体和三聚体含量。

然而，如果无法区分单体和三聚体含量，采用该产品为原料进行后续反应时，由于没有有效的分析方法，不同批次的有机硼酸存在差异不能辨识，就无法准确加入有机硼酸的当量，硼酸加入过量或者不足，都直接影响批次的平行性。在三聚体与单体共存情况下，这些都直接影响了随后用在偶联反应上的准确定量投料，造成批次转化率和单杂的不一致，无法满足医药企业对工艺的平行性要求。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明提供了一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法。

首先为了验证三聚体和单体的卡尔费休含水值之间的对应关系，分别选取了几十余种有机硼酸进行验证。有机硼酸样品首先加入乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯(对于吡啶硼酸类，直接做HNMR确定是否存在无机硼酸)，进行过滤膜过滤，除去剩余的少量无机硼酸。

单体选择代表性硼酸如下:

烷基类：甲基硼酸、乙基硼酸、正丙基硼酸、异丙基硼酸、环丙基硼酸、正丁基硼酸、异丁基硼酸、正戊基硼酸、正己基硼酸、正辛基硼酸、正庚基硼酸和新戊基硼酸等。

芳基类：苯硼酸、邻甲基苯硼酸、间甲基苯硼酸、对甲基苯硼酸、对甲氧基苯硼酸、间甲氧基苯硼酸、邻氨基苯硼酸、间氨基苯硼酸、对氨基苯硼酸、间羟基苯硼酸、对羟基苯硼酸、邻甲氧基基苯硼酸、2-甲氧羰基苯硼酸、4-甲氧羰基苯硼酸、3-叔丁氧羰基苯硼酸、4-硝基苯硼酸等。

吡啶类：3-吡啶硼酸、4-吡啶硼酸、2-氟吡啶-4-硼酸、3-溴吡啶-5-硼酸、2-溴吡啶-5-硼酸、2-氟吡啶-3-硼酸。

噻吩类：噻吩-2-硼酸、噻吩-3-硼酸、5-溴噻吩-2-硼酸、5-甲基噻吩-2-硼酸、3-甲基噻吩-2-硼酸。

嘧啶类：嘧啶-5-硼酸、2-甲基嘧啶-5-硼酸、2-氨基嘧啶-5-硼酸、2-腈基嘧啶-5-硼酸。

吡咯类：N-BOC吡咯-2-硼酸、N-BOC吡咯-3-硼酸、N-BOC四氢吡咯-2-硼酸、N-BOC四氢吡咯-3-硼酸。

吡唑类：N-甲基吡唑-5-硼酸、N-甲基吡唑-5-硼酸、N-异丙基吡唑-4-硼酸、N-环丙基吡唑-5-硼酸、N-苄基吡唑-4-硼酸等。

烯烃类：异丙烯硼酸、2,2-二甲基乙烯基硼酸、环戊烯-1-硼酸、环己烯-1-硼酸、4,4-二甲基环己烯-1-硼酸、3,6-二氢吡喃-4-硼酸、E-苯乙烯硼酸等。

上述单体硼酸在采用甲苯、二氧六环、正庚烷、环己烷、乙腈中脱水过程中，经过HNMR检测，仅有不同程度的单体和三聚体，并未发现有其它形式的聚合。经过脱出超过理论量的水分后，形成的三聚体再继续分水时，无水份被带出。

三聚体的合成采用自制或市售产品，在经过溶剂过滤后，加入甲苯或正庚烷分水器分水后得到三聚体，三聚体经HNMR检测后符合要求后进行卡尔费休含水测定。

卡尔费休测定有机硼酸三聚体理论含水量等于：(水分子量*3/有机硼酸三聚体分子量)*100％。与理论计算一致，数据偏差在理论值0.2％以内，认定平行。

单体的合成方法如下：采用自制或市售产品有机硼酸，加入甲醇溶剂至完全溶解后(必要时也可以回流溶解)，再加入过量的水或酸水溶液再次析出固体，过滤后，自然晾干得到硼酸单体。单体经HNMR检测后符合要求后进行卡尔费休含水测定。

卡尔费休测定有机硼酸理论含水量等于：(水分子量*2/有机硼酸分子量)*100％。与理论计算一致，数据偏差在理论值0.2％以内，认定平行。

样品如果按照单体进行卡尔费休测定后，实际含水量测定为M，单体摩尔含量X和实际含水量具有如下换算关系：

M＝X*2*水分子量/硼酸单体分子量+(1-X)*3*水分子量/三聚体分子量。

三聚体摩尔含量为1-X。

采用未经处理的产品，卡尔费休滴定含水结果通常都略低于理论含水量1-5％，表明市场上多数供应商提供产品都存在不同程度的三聚体。

发明有益效果：

该方法操作简便，无需特殊设备，对于规模化放大生产具有指导意义，提供了一种切实有效的解决方案。

具体实施方案

测定前的准备：

卡尔费休水份仪器(国产KF-1；日本三菱KF100、KF200、KF21；梅特勒DL31、DL38、V20、V30；瑞士万通890、841、870、758、795、787)按照GB/T 606-2003水分测定通用方法卡尔费休法进行。采用库伦法或滴定法。

样品在制备前加入乙酸乙酯或MTBE或THF，如有无机硼酸不溶物，需要先过滤后再进行其它操作。此时需要先对样品HNMR，检测无机硼酸含量后，再进行含水测定。

三聚体制备：将5-10克样品加入80-150mL甲苯、二氧六环、正庚烷或环己烷溶剂中，加热回流分水，至不再有水分分出时止，溶剂高真空蒸馏去除后，或者减压蒸馏将三聚体精馏后得到三聚体纯品。

单体的制备：将5-10克样品加入5-20克醇溶剂(甲醇或乙醇)中，完全溶解后，加入20-150mL水搅拌后析出，自然晾干得到单体纯品。

实施例1

甲基硼酸样品：

卡尔费休测定实际含水为：59.02％(单体理论值：60.21％，三聚体理论值：43.07％)，经过计算为：单体摩尔比例为93.1％，三聚体摩尔比例6.9％。

实施例2

乙基硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：45.12％(单体理论值：48.78％，三聚体理论值：32.25％)，经过计算为：单体摩尔比例为77.9％,三聚体摩尔比例为22.1％。

实施例3

环丙基硼酸样品1：

卡尔费休测定含水为：41.58％(单体理论值：41.96％，三聚体理论值：26.55％)，经过计算为：单体摩尔比例为97.5％，三聚体摩尔比例为2.5％。

环丙基硼酸样品2：

卡尔费休测定含水为：42.05％(单体理论值：41.96％，三聚体理论值：26.55％)，经过计算为：单体摩尔比100％，单体含水为0.09％，不含三聚体。

实施例4

异丁基硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：34.22％(单体理论值：35.35％，三聚体理论值：21.47％)，经过计算为单体摩尔比91.9％，三聚体摩尔比为8.1％。

实施例5

苯硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：29.10％(单体理论值：29.56％，三聚体理论值：17.34％)，经过计算为单体摩尔比96.2％，三聚体摩尔比为3.8％。

实施例6

4-甲氧基苯硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：20.33％(单体理论值：23.72％，三聚体理论值：13.45％)，经过计算为单体摩尔比67.0％，三聚体摩尔比为37.0％。

实施例7

3-三氟甲基苯硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：18.59％(单体理论值：18.98％，三聚体理论值：10.47％)，经过计算为单体摩尔比95.4％，三聚体摩尔比为4.6％。

实施例8

苯并噻吩-3-硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：20.11％(单体理论值：20.25％，三聚体理论值：11.26％)，经过计算为单体摩尔比98.4％，三聚体摩尔比为1.6％。

实施例9

环己烯-1-硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：27.44％(单体理论值：28.61％，三聚体理论值：16.69％)，经过计算为单体摩尔比90.2％，三聚体摩尔比为9.8％。

实施例10

环戊烯-1-硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：30.74％(单体理论值：32.20％，三聚体理论值：19.19％)，经过计算为单体摩尔比88.8％，三聚体摩尔比为11.2％。

实施例11

噻吩-2-硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：28.16％(单体理论值：28.17％，三聚体理论值：16.39％)，经过计算为单体摩尔比99.9％，三聚体摩尔比为0.1％。

实施例12

噻吩-3-硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：28.10％(单体理论值：28.17％，三聚体理论值：16.39％)，经过计算为单体摩尔比99.4％，三聚体摩尔比为0.6％。

实施例13

3-氨基苯硼酸样品1：

卡尔费休测定含水为：25.97％(单体理论值：26.32％，三聚体理论值：15.15％)，经过计算为单体摩尔比96.9％，三聚体摩尔比为3.1％。3-氨基苯硼酸样品2：

卡尔费休测定含水为：39.47％(单体理论值：26.32％，三聚体理论值：15.15％)，超过单体理论含水，与结晶水单体理论含水相同，该样品为3-氨基苯硼酸单水合物。

实施例14

4-甲氧羰基苯硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：20.00％(单体理论值：20.03％，三聚体理论值：11.13％)，经过计算为单体摩尔比99.7％，三聚体摩尔比为0.3％。

实施例15

N-甲基吡唑-5-硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：29.13％(单体理论值：28.61％，三聚体理论值：16.70％)，超过单体理论含水，则计算为单体摩尔比100％，实际含水为0.52％，三聚体摩尔比为0％。

实施例16

4-三氟甲氧基苯硼酸样品：

卡尔费休测定含水为：12.28％(单体理论值：17.50％，三聚体理论值：9.59％)，经过计算为单体摩尔比34.0％，三聚体摩尔比为66.0％。

Claims (6)

1.一种检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法，其特征在于包括以下操作：有机硼酸样品首先加入乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙酸乙酯，进行过滤膜过滤，除去剩余的少量无机硼酸，然后采用卡尔费休含水滴定，滴定至终点后，得到实际含水量M，硼酸单体摩尔含量X和实际含水量M具有如下换算关系：M＝X*2*水分子量/硼酸单体分子量+(1-X)*3*水分子量/三聚体分子量；所述有机硼酸样品经过脱水制备成三聚体，经过HNMR检测符合要求，进行卡尔费休检测与(1-X)*3*水分子量/三聚体分子量在0.2%偏差内。

2.根据权利要求1所述检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法，其特征在于：有机硼酸来自于市场上所得任何产品或自制产品。

3.根据权利要求1所述检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法，其特征在于：卡尔费休采用库仑法或滴定法。

4.根据权利要求1所述检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法，其特征在于：卡尔费休测定有机硼酸三聚体理论含水量等于：(3*水分子量/三聚体分子量)*100％。

5.根据权利要求1所述检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法，其特征在于：卡尔费休测定有机硼酸单体理论含水量等于：(2*水分子量/硼酸单体分子量)*100％。

6.根据权利要求1所述检测有机硼酸中单体与三聚体含量方法，其特征在于：三聚体摩尔含量为1-X。