CN101973879B - 一种吉法酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吉法酯的制备方法，通过将(4E，8E)-5，9，13-三甲基-4，8，12-三烯基酸(化合物2)酰氯化后，无需处理，直接向反应液中加入碱，搅拌30分钟后，加入香叶醇回流，后水洗涤至中性，取有机层干燥，减压蒸馏，即得吉法酯。本发明提供的吉法酯制备方法具有收率高、生产周期短，且产品质量好等优点。

Description

一种吉法酯的制备方法

技术领域：

本发明属医药化工技术领域，具体的说，涉及一种吉法酯的制备方法。

背景技术

吉法酯为异戊间二烯化合物(如下式所示)，最初由卷菜心提取而得，后由Adami等合成而得，具有调整胃肠机能，加强胃肠粘膜保护作用，主要用于治疗胃及十二指肠溃疡、急慢性胃炎、胃酸过多、胃灼热、腹胀、消化不良、空肠溃疡及痉挛等，其作用机制可能是直接作用于胃粘膜上皮细胞，增强其抗溃疡因子的能力。

吉法酯

目前关于吉法酯的合成方法报道非常少，国内仅见中国专利ZL200910000897.7中有公布，该专利发明人以橙花叔醇为原料，将其与原乙酸三甲酯在酸性条件下反应得产物1，强碱作用下水解产物1得产物2，后与香叶醇直接在二甲苯中回流，即得到吉法酯(反应路线如下所示)。

在该条路线中，发明人通过将产物2与香叶醇缩合在二甲苯中回流，反应后需先除去生成的水及多余二甲苯，在剩余物中加入乙醚溶解后，洗涤，有机相干燥，减压蒸馏得吉法酯。首先，申请者以二甲苯为溶剂进行回流反应，反应温度相对较高，且反应后需长时间蒸馏除去二甲苯，再进行后续纯化，使得生产周期延长，蒸馏过程无疑使生产成本提高；其次，申请者在生产上使用乙醚，无疑存在较大的安全隐患；再次，经该方法所得的吉法酯纯度和收率相对较低。

发明内容

本发明人经过对吉法酯合成路线的深入研究，提供了一条生产成本更低、更适合于工业化生产的工艺方法。

本发明提供了一条吉法酯的新制备方法。

本发明提供的吉法酯的制备路线如下所示：

本发明提供了一种吉法酯的制备方法，包括如下步骤：

1)将化合物2溶于沸点低于100℃(优选低于80℃)有机溶剂中，室温条件下加入氯代试剂，回流搅拌0.5～2.5小时，后降至室温；

2)直接向步骤1)所得到的反应液中加入无机碱，搅拌30分钟，加入香叶醇回流1～4小时，再降至室温。

本发明提供的吉法酯制备方法，在完成步骤2)后进一步包括向步骤2)所得到的反应液中加入水，洗涤至中性，然后取有机层干燥，减压蒸馏(压力：0.05Torr)，收集166～170℃的馏分，得吉法酯。

在本发明提供的吉法酯制备方法中，步骤1)中所述的沸点低于100℃(优选低于80℃)有机溶剂选自：正己烷、环己烷、石油醚、异丙醚、二甲氧基丙烷、或甲基叔丁基醚；优选正己烷、或环己烷。

在本发明提供的吉法酯制备方法中，步骤1)中所述的氯代试剂选自：三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、或草酰氯，优选的氯代试剂为氯化亚砜、或草酰氯。

在本发明提供的吉法酯制备方法中，步骤1)中所述的回流搅拌时间为0.5～2.5小时，优选的为1.0～2.0小时。

在本发明提供的吉法酯制备方法中，步骤2)中所述的无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化锂，优选的在碳酸钠、或碳酸氢钠存在条件下反应。

在本发明提供的吉法酯制备方法中，步骤2)中所述的回流时间为1～4小时，优选的为1.5～3小时。

在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种吉法酯的制备方法，包括如下步骤：

1)将化合物2溶于二氯甲烷中，室温条件下加入氯化亚砜或草酰氯，回流1～2小时，降至室温；

2)直接加碳酸钠或碳酸氢钠于步骤1)所得到的反应液中，搅拌30分钟后，再加入香叶醇，升温至回流1.5～3小时，降至室温；

3)向步骤2)所得的反应液中加入水，洗涤至中性，取有机层干燥，过滤，减压蒸馏(压力：0.05Torr)，收集166～170℃的馏分，得吉法酯。

与现有技术相比，本发明取得了预料不到的技术效果，体现在：

i)操作简便易处理：在化合物2酰氯化后，无需分离，直接套用原反应溶剂，与香叶醇缩合得吉法酯；

ii)生产周期短：文献报道在二甲苯中回流一步就需8小时，后蒸馏除掉二甲苯时，因二甲苯沸点为140℃，在生产上蒸馏非常缓慢，而且很难蒸馏完全；而通过酰氯化反应后再缩合、萃取、蒸馏，全部生产周期仅为8～10小时；

iii)产品含量高：本发明所得吉法酯的含量可达到99.4％以上，较文献的方法平均高1.5％；

iv)收率高：以化合物2)为反应物计，平均收率可达到95％以上，较文献收率高5～10％；

v)本发明所得吉法酯的有机溶剂残留量低。

具体实施方式

通过以下实施例进一步地说明本发明的技术方案，但是本发明不受以下实施例的限制：

实施例1

取化合物2100g，正己烷500ml搅拌溶解，室温滴加氯化亚砜58g，后加热至回流，反应1.5小时。降至室温，加碳酸氢钠45g，搅拌30分钟，再加入香叶醇58g，升温至回流，反应2小时。加入水，洗涤至中性，取有机层以无水硫酸镁干燥30分钟，过滤，减压蒸馏(压力：0.05Torr)，收集166～170℃的馏分，得吉法酯146.3g(依据日本药典关于吉法酯原料的标准进行鉴别，下同)，收率96.5％，含量99.48％。

实施例2

取化合物2100g，环己烷500ml搅拌溶解，室温滴加氯化亚砜58g，后加热至回流，反应1.5小时。降至室温，加碳酸钠60g，搅拌30分钟，再加入香叶醇58g，升温至回流，反应2小时。加入水，洗涤至中性，取有机层以无水硫酸镁干燥30分钟，过滤，减压蒸馏(压力：0.05Torr)，收集166～170℃的馏分，得吉法酯145.6g，收率96.3％，含量99.87％。

实施例3

取化合物2100g，环己烷500ml搅拌溶解，室温滴加三氯化磷26g，后加热至回流，反应1小时。降至室温，加氢氧化钠18g，搅拌30分钟，再加入香叶醇58g，升温至回流，反应2小时。加入水，洗涤至中性，取有机层以无水硫酸镁干燥30分钟，过滤，减压蒸馏(压力：0.05Torr)，收集166～170℃的馏分，得吉法酯146.9g，收率97.2％，含量99.72％。

实施例4

取化合物2100g，甲基叔丁基醚500ml搅拌溶解，室温滴加草酰氯48g，后加热至回流，反应1.5小时。降至室温，加碳酸氢钠45g，搅拌30分钟，再加入香叶醇58g，升温至回流，反应2小时。加入水，洗涤至中性，取有机层以无水硫酸镁干燥30分钟，过滤，减压蒸馏(压力：0.05Torr)，收集166～170℃的馏分，得吉法酯145.3g，收率95.9％，含量99.75％。

附：产品含量测定方法

HPLC法测定产品含量方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用乙腈-水(95∶5)为流动相，检测波长210nm，理论板数按吉法酯峰计算不低于3000。

取本品适量，精密称定，流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为供试品的溶液；取吉法酯对照品适量，精密称定，流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。精密称定供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

实施例5

本实施例为不同溶剂反应条件下有机溶媒残留量检测对比

表1、产品中有机溶剂残留检测

序号	反应溶剂	有机溶媒残留(％)
			1	环己烷	≤0.12
2	异丙醚	≤0.10
			3	正己烷	≤0.012
4	甲基叔丁基醚	≤0.052
			5	二甲苯	0.20-0.21

注：表中1-4为参照本发明提供的方法所得产品的有机溶媒残留检测，5为参照文献(ZL200910000897.7)操作所得产品的有机溶媒残留检测。

测定方法：取本品约0.5g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺5ml使溶解，密封瓶口，作为供试品溶液。精密称取环己烷、异丙醚、正己烷、甲基叔丁基醚和二甲苯适量，加N，N-二甲基甲酰胺制成每1ml中含环己烷338μg、异丙醚500μg、正己烷29μg、甲基叔丁基醚52μg和二甲苯189μg的溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封瓶口，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2010年版二部附录VIII P)测定，以(14％)氰丙苯基(86％)二甲基聚硅氧烷为固定相(或极性相似的固定相)的毛细管柱为色谱柱，柱温采用程序升温，60℃维持8分钟，以每分钟150℃升温至220℃，维持10分钟；检测器为氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为250℃；进样口温度为200℃；载气为氮气，流速为每分钟1.0ml。顶空进样，顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。分别取供试品溶液与对照品溶液进样测试，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含环己烷不得过0.388％，含异丙醚不得过0.5％，含正己烷不得过0.029％，含甲基叔丁基醚不得过0.5％，含二甲苯不得过0.217％。

Claims (6)

1.一种吉法酯的制备方法，包括如下步骤： 

1)将化合物2溶于沸点低于100℃有机溶剂中，室温条件下加入氯代试剂，回流搅拌0.5～2.5小时，后降至室温； 

2)直接向步骤1)所得到的反应液中加入无机碱，搅拌30分钟，加入香叶醇回流1～4小时，再降至室温； 

3)向步骤2)所得到的反应液中加入水，洗涤至中性，然后取有机层干燥，减压蒸馏，压力为0.05Torr，收集166～170℃的馏分，得吉法酯，

其中，步骤1)中所述的沸点低于100℃有机溶剂选自：正己烷、环己烷、石油醚、异丙醚、二甲氧基丙烷、或甲基叔丁基醚； 

步骤1)中所述的氯代试剂选自：三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯； 

步骤2)中所述的无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化锂； 

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中所述的有机溶剂为正己烷或环己烷。 

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中所述的氯代试剂为氯化亚砜或草酰氯。 

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中所述的回流搅拌时间为1.0～2.0小时。 

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤2)中所述的回流时间为1.5～3小时。 

6.一种吉法酯的制备方法，包括如下步骤： 

1)将化合物2溶于二氯甲烷中，室温条件下加入氯化亚砜或草酰氯，回流1～2小时，降至室温； 

2)直接加碳酸钠或碳酸氢钠于步骤1)所得到的反应液中，搅拌30分钟后，再加入香叶醇，升温至回流1.5～3小时，降至室温； 

3)向步骤2)所得的反应液中加入水，洗涤至中性，取有机层干燥，过滤，减压蒸馏，压力为0.05Torr，收集166～170℃的馏分，得吉法酯；