CN108558964B - 一种α-熊果苷的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α‑熊果苷的纯化方法，采用纯化水溶解，乙醇改变体系极性，乙酸乙酯或乙酸甲酯萃取残留对苯二酚，乙醇逼晶，降温结晶等方法，高收率的得到对苯二酚残留为零的α‑熊果苷，操作与设备简单，成本较低。
Description
技术领域
本发明涉及α-熊果苷的生产技术领域，特别是涉及一种α-熊果苷的纯化方法，该纯化方法使得α-熊果苷中对苯二酚残留为零。
背景技术
α-熊果苷即4-羟基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷，是目前市场广泛使用的一种酪氨酸酶抑制剂，能有效抑制人体皮肤黑色素细胞中酪氨酸酶的活性，从而减少黑色素的产生，达到美白效果。
目前市场对α-熊果苷中对苯二酚残留要求极高，小于10ppm或者未检出，但是由于现有工艺上极难彻底去除对苯二酚，导致市场上对苯二酚残留为零的α-熊果苷生产厂家极少。
如何连续稳定的将高对苯二酚残留的α-熊果苷纯化为对苯二酚为零的α-熊果苷产品，是本发明要解决的技术问题。
发明内容
本发明提供一种α-熊果苷的纯化方法。本发明采用连续萃取结晶法彻底去除α-熊果苷中对苯二酚残留，本发明连续使用纯化水溶解，乙醇改变体系极性，乙酸乙酯或乙酸甲酯萃取残留对苯二酚，乙醇逼晶，降温结晶等方法，高收率的得到对苯二酚残留为零的α-熊果苷，操作与设备简单，成本较低。
本发明的一种α-熊果苷的纯化方法技术方案为，包括以下步骤：
(1)取α-熊果苷粗品，溶解于纯化水中；
(2)向步骤(1)得到的体系中加入95％乙醇，体系保温70-90℃，冷凝回流搅拌0.5-5h；
(3)向步骤(2)得到的体系中加入乙酸乙酯或乙酸甲酯，体系保温70-90℃，冷凝回流搅拌1-10h，然后体系降温至10-40℃；
(4)停止搅拌，待步骤(3)得到的体系彻底分层后，将水相转移至结晶罐中，降温至5-10℃，继续加入95％乙醇，搅拌结晶6-36h；
(5)将结晶混悬液离心，干燥，粉碎，得到对苯二酚残留为0的α-熊果苷产品。
步骤(1)中，α-熊果苷粗品中对苯二酚残留100-1000ppm，纯化水温度为70-90℃。
步骤(1)中，原料质量与纯化水体积比为1：0.8-1：2.0。
步骤(2)中，加入95％乙醇体积为步骤(1)中纯化水体积的0.1-0.55倍。
步骤(3)中，加入乙酸乙酯或乙酸甲酯体积为步骤(1)中纯化水体积的0.30-1.25倍。
优选的，步骤(3)中，体系降温至30℃。
步骤(4)中，加入95％乙醇体积为步骤(1)中纯化水体积的0.75-1.25倍。
本发明的有益效果为：本发明连续使用纯化水溶解，乙醇改变体系极性，乙酸乙酯或乙酸甲酯萃取残留对苯二酚，乙醇逼晶，降温结晶等方法，高收率的得到对苯二酚残留为零的α-熊果苷，操作与设备简单，成本较低。
附图说明：
图1所示为实施例3中本发明产品高效液相图谱；
图2所示为实施例3中市售A样品高效液相图谱；
图3所示为实施例3中市售B样品高效液相图谱；
图4所示为实施例3中市售C样品高效液相图谱；
图5所示为实施例3中市售D样品高效液相图谱；
图6所示为实施例3中市售E样品高效液相图谱；
图7所示为实施例3中市售F样品高效液相图谱；
图8所示为实施例3中市售G样品高效液相图谱。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例1
称取原料α-熊果苷1kg(对苯二酚残留498ppm)，加入80℃纯化水1.8L，维持80℃搅拌溶解，加入400ml95％乙醇，开启冷凝回流，继续搅拌0.5h，向体系中加入乙酸甲酯1.5L，继续80℃搅拌冷凝回流5h，然后体系降温至30℃，停止搅拌，静置分层，将体系分液，水相降温至5℃，边搅拌边加入1.5L95％乙醇，维持5℃继续结晶36h，将混悬液离心干燥，粉碎得α-熊果苷733g，hplc外标法检测对苯二酚残留为零，其他指标亦均满足国际最高标准，收率73.3％。有机相收集后集中减压蒸馏回收，循环利用。
对苯二酚检测方法
仪器：分析天平，高效液相色谱仪
试剂
磷酸(优级纯)，甲醇(色谱纯)
色谱条件
色谱柱：ZORBAX SB-C18，4.6mm×250mm
流动相：0.1％磷酸水溶液(v/v)(T152)：甲醇＝90：10
柱温：25℃ 流速：1.0ml/min 进样量：5μl 波长：280nm
进样量：20μl，其他色谱条件同“含量”色谱条件
对苯二酚对照溶液
对苯二酚对照贮备溶液：称取对苯二酚0.20g，精密称量，加水溶解并定容到100ml的量瓶中，取1ml加水稀释至1000ml的量瓶中。
对苯二酚对照溶液：取对苯二酚对照贮备液1ml用水稀释至10ml的量瓶中。
供试品溶液：取供试品0.1g，精密称定，用水溶解并稀释至10ml的量瓶中。
系统适用性试验
计算6次对照品溶液对苯二酚峰面积的RSD，应不大于6.0％，以对苯二酚峰计算色谱柱的理论板数N，对苯二酚峰的信噪比应大于10。
测试：取对苯二酚对照溶液进样6次，供试品溶液进样2次。以外标法计算对苯二酚含量。
计算公式
注：Ws：对苯二酚对照品的称重，g；Wi：供试品的称量，g；Ai：供试溶液色图谱中对苯二酚的峰面积；As：对照溶液色谱图中对苯二酚的峰面积平均值。
本分析方法重复性好，灵敏度高，最低检出限为0.3ppm。
本批检测报告如表1所示：
表1
实施例2
称取称取原料α-熊果苷200kg(对苯二酚残留564ppm)投入到保温回流罐中，加入75℃纯化水350L，维持75℃搅拌溶解，加入42L95％乙醇，开启冷凝回流，继续搅拌1h，向体系中加入乙酸乙酯400L，继续75℃搅拌冷凝回流4.5h，然后体系降温至20℃，停止搅拌，静置分层，将水相分液至结晶罐中，水相降温至5℃，边搅拌边加入300L95％乙醇，维持5℃继续结晶30h，将混悬液离心干燥，粉碎得α-熊果苷149.8kg，hplc外标法检测对苯二酚残留为零，其他指标亦均满足国际最高标准，收率74.9％。有机相收集后集中减压蒸馏回收，循环利用。
对苯二酚检测方法同实施例1。
本批检测报告如表2所示：
表2
实施例3
将本发明产品与市售样品进行对比报告如下：
市售样品：A、B、C、D、E、F、G、本发明产品
对苯二酚测定方法
采用高效液相色谱法，具体条件如下：
色谱柱：ODS-AP，5μm，4.6mm×250mm
检测波长：280nm
流动相：V甲醇：V水＝80:920，含有0.1％的冰醋酸
流速：1.0ml/min
柱温：25℃
进样量：20μl
对苯二酚对照溶液：精密称取对苯二酚0.05g(m0)，加水溶解并定容至100ml，混匀。取适量精密稀释，最后对苯二酚对照溶液的浓度为0.05ug/ml。
样品溶液：精密称取样品0.45g(m)，加水溶解并定容到100ml，混匀即得。
分别取样品溶液，对苯二酚对照溶液进样分析，外标法定量样品中的对苯二酚含量。
试验结果如表3所示：
表3
Claims (7)
1.一种α-熊果苷的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取α-熊果苷粗品，溶解于纯化水中；
(2)向步骤(1)得到的体系中加入95％乙醇，体系保温70-90℃，冷凝回流搅拌0.5-5h；
(3)向步骤(2)得到的体系中加入乙酸乙酯或乙酸甲酯，体系保温70-90℃，冷凝回流搅拌1-10h，然后体系降温至10-40℃；
(4)停止搅拌，待步骤(3)得到的体系彻底分层后，将水相转移至结晶罐中，降温至5-10℃，继续加入95％乙醇，搅拌结晶6-36h；
(5)将结晶混悬液离心，干燥，粉碎，得到对苯二酚残留为0的α-熊果苷产品。
2.根据权利要求1所述的一种α-熊果苷的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，α-熊果苷粗品中对苯二酚残留100-1000ppm，纯化水温度为70-90℃。
3.根据权利要求1所述的一种α-熊果苷的纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，原料质量与纯化水体积比为1：0.8-1：2.0。
4.根据权利要求1所述的一种α-熊果苷的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，加入乙醇体积为步骤(1)中纯化水体积的0.1-0.55倍。
5.根据权利要求1所述的一种α-熊果苷的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中，加入乙酸乙酯或乙酸甲酯体积为步骤(1)中纯化水体积的0.30-1.25倍。
6.根据权利要求1所述的一种α-熊果苷的纯化方法，其特征在于，步骤(3)中，体系降温至30℃。
7.根据权利要求1所述的一种α-熊果苷的纯化方法，其特征在于，步骤(4)中，加入乙醇体积为步骤(1)中纯化水体积的0.75-1.25倍。
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