CN100591670C - 苯磺酸左旋氨氯地平生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明以氮氮二甲基甲酰胺为手性助剂用酒石酸拆分试剂拆分氨氯地平制备左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平碱直接成盐、经特殊过滤器精制过滤干燥生产苯磺酸左旋氨氯地平。本发明采用的特殊过滤器是上下部均为半球面状的顶盖和底盖、中间为滤桶、在顶盖或底盖与滤桶之间分别设有环槽滤板的过滤器；该过滤器顶盖分别安装进料管、惰性气体进出口、冷却液出口和测温表，底盖分别安装出料管和冷却液进口；该过滤器设有保温层和夹层，可以控温、避光、充惰性气体，防止料液和滤液被氧化、光照和高温破坏，过滤效率高、效果好，结构简单，过滤操作和折装清洗方便，苯磺酸左旋氨氯地平合成生产收率高、质量稳定。
Description
技术领域
本发明以DMF为手性助剂用L-(+)-酒石酸拆分试剂拆分(±)-氨氯地平制备左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平碱直接成盐、经特殊过滤装置精制过滤干燥生产苯磺酸左旋氨氯地平。
背景技术
辉瑞研究与发展公司的“由阿罗地平的非对映的酒石酸盐分离其对映体”专利(CN1067055C、PCT/EP95/00847)公开了由阿罗地平混合物中分离其R-(+)-和S-(-)-异构体的方法，其中包括在含有足够分别使R-(+)-阿罗地平的L-酒石酸盐的DMSO溶剂化物或者S-(-)-阿罗地平的D-酒石酸盐的DMSO溶剂化物沉淀的二甲基亚砜(DMSO)的有机溶剂中，将异构体混合物与L-或D-酒石酸反应。
“氨氯地平对映体的拆分”(ZL 00102701.8)公开了一个可行的拆分消旋氨氯地平的两个(R)-(+)-和(S)-(-)-对映体的方法，拆分用的手性试剂是酒石酸，拆分用的手性助剂是六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。
苯磺酸左旋氨氯地平在光照、高温、高湿和空气中均不稳定，而现行广泛使用的过滤器不能避光，没有温度调节和防止料液氧化系统，过滤效率低，不适应在苯磺酸左旋氨氯地平生产过程中的精制过滤处理。
发明内容
本发明以氮氮二甲基甲酰胺(DMF)为手性助剂用L-(+)-酒石酸拆分试剂拆分(±)-氨氯地平制备左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平碱直接成盐、经特殊过滤器精制过滤干燥生产苯磺酸左旋氨氯地平。技术方案如下：
化学反应式参阅附图1，以DMF为手性助剂用L-(+)-酒石酸拆分试剂拆分(±)-氨氯地平，室温搅拌反应，过滤，干燥，制成左旋氨氯地平L-(+)-酒石酸盐粗品(中间体I)，取中间体I加DMF加热条件下反应，冷却，过滤，干燥，得中间体I精制品；取中间体I精制品，加氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，反应液用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤后用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入正己烷，搅拌，过滤，干燥，制成左旋氨氯地平(中间体I I)；取中间体I I，加乙醇和苯磺酸水溶液，室温搅拌反应，加水搅拌，析出固体，用特殊过滤器过滤，滤饼用水洗涤，干燥，制成苯磺酸左旋氨氯地平。
特殊过滤器参阅附图2，它是一种可以防止料液在过滤过程中被氧化、光照和高温破坏的高效过滤装置，可使在高温、光照、空气中不稳定的料液得以快速、高效过滤，确保在过滤操作过程中料液和滤液质量稳定，它包括滤器顶盖1、环槽滤板2和3、滤桶4及滤器底盖5，进料管6、惰性气体进气管7、惰性气体出气管8、冷却液出口9、冷却液回流管10、测温表11分别安装在滤器顶盖1上，滤器顶盖1设保温层12和夹层13，滤桶4呈圆柱形桶状、位于滤器顶盖1的下部、设有保温层27、夹层28、外层金属板15、中层金属板16和内层金属板17，滤器底盖5位于滤桶4的下部、设有出料管18和冷却液进口19、保温层20和夹层21，滤器顶盖1呈半球面状、通过螺栓22和23安装在滤桶4的上部，环槽滤板2呈圆盘状安装在滤器顶盖1和滤桶4的上部之间，滤桶4的下部通过螺栓24和25与呈倒半球面状的滤器底盖5连接，进料管6贯穿滤器顶盖1密封安装在滤器顶盖1中央，在贯穿滤器顶盖1内球面的进料管6的端口安装料液喷头14，在滤器顶盖1外球面的进料管6上安装惰性气体出气管8，料液喷头14与环槽滤板2和滤器顶盖1的内球顶面之间保持合适的距离，以进料管6为中心冷却液出口9和测温表11安装在滤器顶盖1的一侧、惰性气体进气管7安装在滤器顶盖1的另一侧，惰性气体进气管7贯穿滤器顶盖1、其贯穿滤器顶盖1部分的端口与环槽滤板2和滤器顶盖1内球面之间保持一定距离，冷却液回流管10位于冷却液出口9的另一侧、安装在滤器顶盖1及滤桶4的上部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层20相通，滤器底盖5通过螺栓24和25安装在滤桶4的下部，环槽滤板3呈圆盘状安装在滤器底盖5和滤桶4的下部之间，出料管18贯穿滤器底盖5密封安装在滤器底盖5中央，贯穿滤器底盖5的出料管18的端口与滤器底盖5的内球面平齐，冷却液进19位于冷却液回流管10的同一侧、安装在滤器底盖5上、与滤器底盖保温层20相连相通，冷却液回流管26位于冷却液进口19的另一侧、安装在滤器底盖5及滤桶4的下部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层20相通，冷却液回流管10和26分别用快装接头29、30和31、32装卸。
具体操作方法：紧固螺栓22、23和24、25及快装接头29、30和31、32，从冷却液进口19通冷却液使之在过滤器保温层中循环，温控稳定后，从惰性气体进口7通惰性气体排出过滤器中的空气，将料液泵入进料管6通过料液喷头14使料液均匀地喷洒在环槽滤板2上滤至滤桶4中，滤桶4中的料液再经环槽滤板3过滤后由出料管18收集滤液。过滤完毕，关闭冷却液进口19和惰性气体进口7，松开螺栓22、23、24、25和快装接头29、30、31、32，打开滤器顶盖1和滤器底盖5，取出环槽滤板2、3，清洗滤器顶盖1、进料管6、环槽滤板2和3、滤桶4、滤器底盖5、出料口18，干燥后备用。
本发明有益的效果
1、苯磺酸左旋氨氯地平合成生产收率高、质量稳定。
2、本发明使用的特殊过滤器可避光、保温、防氧化，过滤效率高，料液过滤效果好、滤液质量稳定。
3、本发明使用的特殊过滤器结构简单、过滤操作和折装清洗方便。
附图说明
附图1所示的是以DMF为手性助剂用L-(+)-酒石酸拆分试剂拆分(±)-氨氯地平制备左旋氨氯地平，用苯磺酸和左旋氨氯地平碱直接成盐生产苯磺酸左旋氨氯地平化学反应式，其中中间体I是左旋氨氯地平L-(+)-酒石酸盐，中间体I I是左旋氨氯地平，反应终产物是苯磺酸左旋氨氯地平。
附图2所示的是过滤器正视剖面图，其中1是滤器顶盖，2和3是环槽滤板，4是滤桶，5是滤器底盖，6是进料管，7是惰性气体进气管，8是惰性气体出气管，9是冷却液出口，10是滤器顶盖冷却液回流管，11是测温表，12是滤器顶盖保温层，13是滤器顶盖夹层，14是料液喷头，15是滤桶外层金属板，16是滤桶中层金属板，17是滤桶内层金属板，18是出料管，19是冷却液进口，20是滤器底盖保温层，21是滤器底盖夹层，22、23、24、25是螺栓，26是滤器底盖冷却液回流管，27是滤桶保温层，28是滤桶夹层，29、30、31、32是快装接头，33是滤器顶盖盖沿，34是滤器底盖盖沿，35是滤桶桶沿。
具体实施方式
1、中间体I粗品的制备
在10升反应釜中加入1kg(2.44mol)(±)-氨氯地平和84g(0.55mol)L-(+)-酒石酸，然后加入8升DMF，室温搅拌，反应24小时，抽滤，滤饼用DMF洗涤2次，每次500ml，滤饼真空干燥，制成中间体I粗品440g，收率36.9％。
2、中间体I的精制
在3升反应釜中加入430g(0.89mol)中间体I粗品和DMF 1800ml，50℃搅拌反应5小时，停止加热，冷却，抽滤，滤饼用DMF500ml洗涤，真空干燥，得中间体I第一次精制品362g，收率84.2％。
在3升反应釜中加入360g(0.75mol)中间体I第一次精制品和DMF 1500ml，50℃搅拌反应5小时，停止加热，冷却，抽滤，滤饼用DMF500ml洗涤，真空干燥，得中间体I第二精制品302g，收率83.9％。
3、中间体II的制备
在5升反应釜中加入300g(0.62mol)中间体I第二次精制品，加1N氢氧化钠水溶液4500ml，室温搅拌2小时，反应液用二氯甲烷萃取3次，每次1500ml；有机相用水洗涤2次，每次1000ml，有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到油状物。加入正己烷2500ml，搅拌，过滤，得类白色固体，真空干燥，制成中间体II 203g，收率80.1％。
4、苯磺酸左旋氨氯地平的制备
在3升反应釜中加入200g(0.49mol)中间体II，95％乙醇1800ml和40％苯磺酸水溶液220ml(0.56mol)，室温搅拌反应24小时，然后加入水8000ml，搅拌，析出固体，搅拌2小时，用特殊过滤器过滤，滤饼用水洗涤3次，每次500ml，真空干燥，制成苯磺酸左旋氨氯地平224g，收率80.8％。
5、特殊过滤器
结合附图2说明本发明使用特殊过滤器的具体实施方式：一种过滤器，包括滤器顶盖1、环槽滤板2和3、滤桶4及滤器底盖5，进料管6、惰性气体进气管7、惰性气体出气管8、冷却液出口9、冷却液回流管10、测温表11分别安装在滤器顶盖1上，滤器顶盖1设保温层12和夹层13，滤桶4呈圆柱形桶状、位于滤器顶盖1的下部、设有保温层27、夹层28、外层金属板15、中层金属板16和内层金属板17，滤器底盖5位于滤桶4的下部、设有出料管18和冷却液进口19、保温层20和夹层21，滤器顶盖1呈半球面状、通过螺栓22和23安装在滤桶4的上部，环槽滤板2呈圆盘状安装在滤器顶盖1和滤桶4的上部之间，滤桶4的下部通过螺栓24和25与呈倒半球面状的滤器底盖5连接，进料管6贯穿滤器顶盖1密封安装在滤器顶盖1中央，在贯穿滤器顶盖1内球面的进料管6的端口安装料液喷头14，在滤器顶盖1外球面的进料管6上安装惰性气体出气管8，料液喷头14与环槽滤板2和滤器顶盖1的内球顶面之间保持合适的距离，以进料管6为中心冷却液出口9和测温表11安装在滤器顶盖1的一侧、惰性气体进气管7安装在滤器顶盖1的另一侧，惰性气体进气管7贯穿滤器顶盖1、其贯穿滤器顶盖1部分的端口与环槽滤板2和滤器顶盖1内球面之间保持一定距离，冷却液回流管10位于冷却液出口9的另一侧、安装在滤器顶盖1及滤桶4的上部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层20相通，滤器底盖5通过螺栓24和25安装在滤桶4的下部，环槽滤板3呈圆盘状安装在滤器底盖5和滤桶4的下部之间，出料管18贯穿滤器底盖5密封安装在滤器底盖5中央，贯穿滤器底盖5的出料管18的端口与滤器底盖5的内球面平齐，冷却液进口19位于冷却液回流管10的同一侧、安装在滤器底盖5上、与滤器底盖保温层20相连相通，冷却液回流管26位于冷却液进口19的另一侧、安装在滤器底盖5及滤桶4的下部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层20相通，冷却液回流管10和26分别用快装接头29、30和31、32装卸。
滤器顶盖1和底盖5的半球面内外直径及盖沿33、34的宽度与滤桶4的内外直径及桶沿35的宽度相同或略大，进料管6和出料管18在同一垂直中轴线上，进料管6的内径大于或等出料管18的内径，冷却液进口19的内径大于或等于冷却液出口9的内径，惰性气体进气管7的内径大于或等于惰性气体出气管8的内径，环槽滤板2和3的直径相同且均略大于滤器顶盖1及底盖5的最大内径和滤桶4的内径，冷却液回流管10和26的内径相同。
6、结构确证
取发明具体实施方式制备的苯磺酸左旋氨氯地平原料药(样品)进行结构确证分析试验，试验结果与苯磺酸左旋氨氯地平国家对照品和文献数据进行对比。
①理化常数
(1)熔点
样品的熔点为67.5-68.0℃(分解)，对照品的熔点为67.3-67.9℃(分解)。
(2)比旋度
样品的比旋度为-26.9°，对照品的比旋度为-26.3°，文献报道为-24.2°～-28.3°[国家药品标准WS1-(X-019)-2002Z，28-145]。
②元素分析
表1.苯磺酸左旋氨氯地平元素分析结果
③紫外吸收光谱
表2.苯磺酸左旋氨氯地平样品紫外吸收光谱
表3.苯磺酸左旋氨氯地平对照品紫外吸收光谱
表4.苯磺酸左旋氨氯地平样品红外吸收峰测定结果
| 标准波数cm<sup>-1</sup> | 实测波数cm<sup>-1</sup> | 允许误差 | 实际误差 |
| 2924.0 | 2924 | ±8 | 0 |
| 2850.0 | 2849 | ±8 | -1.0 |
| 1601.4 | 1601 | ±4 | -0.4 |
| 1583.1 | 1583 | ±4 | -0.1 |
| 1069.1 | 1068 | ±4 | -1.1 |
| 1028.0 | 1028 | ±4 | 0 |
| 906.7 | 906 | ±4 | -0.7 |
表5.苯磺酸左旋氨氯地平样品IR主要吸收峰及其归属
| 供试品吸收峰cm<sup>-1</sup> | 振动类型 | 基团 | 吸收强度 |
| 3334、3062、2947 | ν<sub>N-H</sub>、ν<sub>C＝C-H</sub>、ν<sub>C-H</sub> | -NH<sub>2</sub>、苯环上的C-H、-CH<sub>2</sub>、-CH<sub>3</sub> | m |
| 1693 | ν<sub>C＝O</sub> | 酯基 | v<sub>s</sub> |
| 1608、1485 | ν<sub>C＝C</sub> | 苯环骨架C＝C | w，s |
| 14851286 | νas<sub>O-S-O</sub>ν<sub>S O-S-O</sub> | 苯磺酸基团 | sm |
| 12111016 | νas <sub>C-O-C</sub>ν<sub>S C-O-C</sub> | 醚键 | v<sub>s</sub>s |
| 1099 | ν<sub>C-N</sub> | C-N | s |
| 756、729 | δ<sub>C-H</sub> | 邻位取代苯环 | m |
| 692 | ν<sub>C-Cl</sub> | 邻位氯取代苯环 | w |
表6.苯磺酸左旋氨氯地平对照品IR主要吸收峰及其归属
| 对照品吸收峰cm1 | 振动类型 | 基团 | 吸收强度 |
| 3334、3062、2985 | ν<sub>N-H</sub>、ν<sub>C＝C-H</sub>、ν<sub>C-H</sub> | -NH<sub>2</sub>、苯环上的C-H、-CH<sub>2</sub>、-CH<sub>3</sub> | m |
| 1693 | ν<sub>C＝O</sub> | 酯基 | v<sub>s</sub> |
| 1608、1485 | ν<sub>C＝C</sub> | 苯环骨架C＝C | w，s |
| 14851286 | νas<sub>O-S-O</sub>ν<sub>S O-S-O</sub> | 苯磺酸基团 | sm |
| 12111016 | νas <sub>C-O-C</sub>ν<sub>S C-O-C</sub> | 醚键 | v<sub>s</sub> |
| 1124、1099 | ν<sub>C-N</sub> | C-N | s |
| 756、731 | δ<sub>C-H</sub> | 邻位取代苯环 | m |
| 692 | ν<sub>C-C1</sub> | 邻位氯取代苯环 | w |
⑤核磁共振氢谱(1HNMR)
表7.苯磺酸左旋氨氯地平样品1HNMR谱
| 归属 | 供试品化学位移(ppm) | 多重性 | 质子数 | 1H-1Hcosy |
| 1、11 | 8.022 | s | 3 | |
| 30、34 | 7.8517.837 | ss | 11 | 31、33 |
| 32 | 7.495 | s | 1 | |
| 31、33 | 7.447～7.4177.389～7.360 | tt | 11 | 30、34 |
| 21 | 7.290～7.260 | t | 1 | 20 |
| 18 | 7.200～7.184 | d | 1 | 19 |
| 1920 | 7.063～7.0337.002～6.971 | tt | 11 | 18、2019、21 |
| 4 | 5.330 | s | 1 | |
| 7 | 4.702～4.6734.581～4.551 | d，d | 2 | |
| 14 | 4.058～3.985 | m | 2 | 15 |
| 9 | 3.642 | s | 2 | 10 |
| 24 | 3.558 | s | 3 | |
| 10 | 3.188 | s | 2 | 9 |
| 25 | 2.117 | s | 3 | |
| 15 | 1.182～1.153 | t | 3 | 14 |
表8.苯磺酸左旋氨氯地平对照品1HNMR谱
| 归属 | 供试品化学位移(ppm) | 多重性 | 质子数 |
| 1、11 | 8.022 | s | 3 |
| 30、34 | 7.8567.841 | d | 11 |
| 32 | 7.482 | s | 1 |
| 31、33 | 7.454～7.4257.399～7.369 | tt | 11 |
| 21 | 7.286～7.260 | t | 1 |
| 18 | 7.200～7.185 | d | 1 |
| 19、20 | 7.057～7.0287.002～6.972 | tt | 11 |
| 4 | 5.332 | s | 1 |
| 7 | 4.701～4.6714.588～4.550 | d，d | 2 |
| 14 | 4.045～4.008 | m | 2 |
| 9 | 3.628 | s | 2 |
| 24 | 3.553 | s | 3 |
| 10 | 3.092 | s | 2 |
| 25 | 2.100 | s | 3 |
| 15 | 1.182～1.153 | t | 3 |
⑥核磁共振碳谱(13CNMR)
表9.苯磺酸左旋氨氯地平样品13CNMR
| 碳原子序号(归属) | 供试品化学位移 | 碳原子数 | DEPT | 1H-<sup>13</sup>Ccosy相关H质子序号 |
| 22 | 168.013 | 1 | 季碳 | |
| 12 | 167.209 | 1 | 季碳 | |
| 6 | 145.873 | 1 | 季碳 | |
| 2 | 145.096 | 1 | 季碳 | |
| 17 | 144.427 | 1 | 季碳 | |
| 29 | 143.296 | 1 | 季碳 | |
| 16 | 132.163 | 1 | 季碳 | |
| 21 | 131.367 | 1 | 叔碳 | 21 |
| 32 | 131.040 | 1 | 叔碳 | 32 |
| 18 | 129.113 | 1 | 叔碳 | 18 |
| 31、33 | 128.706 | 2 | 叔碳 | 31、33 |
| 20 | 127.290 | 1 | 叔碳 | 20 |
| 19 | 126.871 | 1 | 叔碳 | 19 |
| 30、34 | 125.691 | 1 | 叔碳 | 30、34 |
| 5 | 103.320 | 1 | 季碳 | |
| 3 | 102.074 | 1 | 季碳 | |
| 7 | 68.101 | 1 | 仲碳 | 7 |
| 9 | 66.605 | 1 | 仲碳 | 9 |
| 14 | 59.840 | 1 | 仲碳 | 14 |
| 24 | 50.672 | 1 | 伯碳 | 24 |
| 10 | 39.654 | 1 | 仲碳 | 10 |
| 4 | 36.912 | 1 | 叔碳 | 4 |
| 25 | 18.634 | 1 | 伯碳 | 25 |
| 15 | 14.227 | 1 | 伯碳 | 15 |
表10.苯磺酸左旋氨氯地平对照品13CNMR
| 碳原子序号(归属) | 供试品化学位移 | 碳原子数 |
| 22 | 167.955 | 1 |
| 12 | 167.182 | 1 |
| 6 | 145.834 | 1 |
| 2 | 145.000 | 1 |
| 17 | 144.361 | 1 |
| 29 | 143.362 | 1 |
| 16 | 132.163 | 1 |
| 21 | 131.340 | 1 |
| 32 | 131.055 | 1 |
| 18 | 129.105 | 1 |
| 31、33 | 128.729 | 2 |
| 20 | 127.275 | 1 |
| 19 | 126.833 | 1 |
| 30、34 | 125.625 | 1 |
| 5 | 103.316 | 1 |
| 3 | 102.059 | 1 |
| 7 | 68.105 | 1 |
| 9 | 66.567 | 1 |
| 14 | 59.817 | 1 |
| 24 | 50.645 | 1 |
| 10 | 39.620 | 1 |
| 4 | 36.912 | 1 |
| 25 | 18.580 | 1 |
| 15 | 14.211 | 1 |
⑦质谱(MS)
表11.苯磺酸左旋氨氯地平样品MS(FAB)主要碎片峰
| m/e | 解析 |
| 409 | 碱基+1 |
| 377 | C<sub>19</sub>H<sub>21</sub>NO<sub>5</sub> |
| 294 | C<sub>14</sub>H<sub>19</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> |
| 238 | C<sub>12</sub>H<sub>17</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> |
表12.苯磺酸左旋氨氯地平对照品MS(FAB)主要碎片峰
| m/e | 解析 |
| 409 | 碱基+1 |
| 377 | C<sub>19</sub>H<sub>21</sub>NO<sub>5</sub> |
| 294 | C<sub>14</sub>H<sub>19</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub> |
| 238 | C<sub>12</sub>H<sub>17</sub>N<sub>2</sub>O<sub>3</sub> |
裂解途径：
⑧差示扫描量热分析(DSC)
结果表明DSC谱图反映的样品、对照品熔点与熔点测定值基本一致。
⑨X-粉末衍射
苯磺酸左旋氨氯地平样品与对照品的衍射谱图一致，均为同一晶型。
⑩综合解析
(1)由元素分析结果可以确定样品的分子式为：C26H31ClN2O8S；样品质谱MS(FAB)中(碱基+1)峰和游离碱基(C20H25ClN2O5)一致；红外光谱中1485cm-1、1286cm-1处νasC-O-C和νS C-O-C的吸收峰，证明分子中含有苯磺酸基团。样品紫外吸收光谱在中性水溶液和酸性水溶液中最大吸收波长没有变化，而在碱性条件下有变化，表明苯磺酸是以盐的形式存在于样品中，合成工艺中，样品是由苯磺酸与左旋氨氯地平游离碱发生反应制得，也进一步证明，苯磺酸是以盐的形式存在于样品中；所以样品的分子式可另写为：C20H25ClN2O5·C6H6O3S。
(2)样品IR光谱中1608cm-1、1485cm-1处吸收为苯环的骨架伸缩振动，756cm-1、734cm-1处吸收峰为邻位取代苯环的面外弯曲振动，这表明分子结构中含有邻位取代
结构片段。
(3)在IR中1693cm-1处的吸收为酯基的羰基伸缩振动，在13CNMR谱中168.013ppm和167.209ppm处吸收为两酯基的羰基碳化学位移，可证明分子中存在两个酯基；在1HNMR中，1.182～1.153ppm处的15位甲基峰与59.840ppm处的14位碳偶合；14位亚甲基和24位甲基的H质子化学位移由于受氧原子的影响均偏向低场，可推知分子结构中含有
和
酯基基团。
(4)3334cm-1处吸收峰为N-H伸缩振动，表明分子中含有-NH2基团，在二维谱中39.654ppm和66.605ppm处的10位和9位两个碳上的氢互相偶合且都含2个氢质子，故可确定分子结构中含有-CH2-CH2-基团；且在ghmbc谱中不跟其它碳原子发生偶合，且66.605ppm处的9位碳原子由于受到氧原子的影响，向低场偏移，因此可以推断分子结构中含有-O-CH2-CH2-NH2结构片段。
(5)在1HNMR谱中，4.702～4.673ppm、4.581～4.551ppm处7位2个氢质子，因受烯键影响裂分为d，d四重峰，且受氧原子和烯键共同影响偏向低场，证明分子中存在
结构片段。
(6)MS谱中m/e＝238碎片峰(C12H17N2O3 +)、m/e＝294碎片峰(C14H19N2O5 +)和m/e＝377碎片峰(C19H21NO5 +)也进一步说明分子结构中含有上述片段。再结合MS谱中m/e＝409分子离子峰(左旋氨氯地平游离碱C20H25ClN2O5 +)，可确证分子结构中含有
左旋氨氯地平游离碱基。
(7)结合合成工艺，样品是以苯磺酸氨氯地平为起始原料，经过碱化、拆分、成盐等反应，最后得到目标化合物苯磺酸左旋氨氯地平，没有对其结构进行修饰，也进一步验证样品分子结构中含有上述基团。
(8)综上所述，经过元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振、质谱等可确证样品分子式为C26H31ClN2O8S，分子量为567.0，结构式为化学名称为(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。
7、质量控制和分析检测
采用以下方法对本发明生产的苯磺酸左旋氨氯地平进行质量控制和分析检测。
【性状】应为白色或类白色粉末，无臭，味微苦，有引湿性。
应在甲醇、乙醇中易溶，在水中微溶。
比旋度取样品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定(中国药典2005年版二部附录VIE)，比旋度应为-24.2°至-28.3°。
【鉴别】(1)在含量测定项下的高效液相色谱图中，样品与对照品主峰的保留时间应一致。
(2)样品的红外吸收光谱应与对照品的红外光吸收谱图应一致(中国药典2005年版二部附录IVC)。
【检查】有关物质 照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
取含量测定项下样品溶液，精密量取1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的20％。再取样品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，样品溶液中各杂质峰(苯磺酸峰不计)面积之和不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。
二氯甲烷、DMF照气相色谱法(中国药典2005年版二部附录VE)测定。
色谱条件与系统适用性试验HP-Wax(键合聚乙二醇)毛细管柱，柱温40℃(保持3分钟)，以10℃每分钟的速率升温至150℃(保持5分钟)，进样温度为200℃；FID检测器，温度200℃，载气为氮气，柱头压8.54psi。DMSO、二氯甲烷与DMF的分离度应符合要求。
对照溶液的制备取二氯甲烷、DMF适量，置100ml量瓶中，加DMSO稀释成每1ml含60μg二氯甲烷和88μg DMF的溶液。
样品溶液的制备称取样品1g，置10ml量瓶中，加DMSO稀释至刻度，即得。
测定法取上述两种溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，含二氯甲烷不得过0.06％，含DMF不得过0.088％。
光学纯度照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录VD)测定。避光操作。
色谱条件与系统适用性试验ULTRON ES-OVM手性柱(φ2.0mm L150mm)，乙腈-0.02mol/L磷酸氢二钠(pH7.0)水溶液(20∶80)为流动相，检测波长为360nm，左旋氨氯地平与右旋氨氯地平的分离度应符合要求。
测定法取样品细粉适量，精密称定，加50％乙腈溶液制成每1ml含0.2mg的溶液，量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法(苯磺酸溶剂峰不计)计算，左旋氨氯地平峰面积不得少于98.5％。
水分取样品，照水分测定法(中国药典2005年版二部附录VIII M第一法)测定，含水分不得大于5.5％。
炽灼残渣取样品1.0g，依法检查(中国药典2005年版二部附录VIII N)，遗留残渣不得过0.1％。
重金属取炽灼残渣检测遗留的残渣，依法测定(中国药典2005年版二部附录VIII H第二法)，含重金属不得过百万分之二十。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录VD)测定。避光操作。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(75∶25)为流动相；检测波长为238nm，理论板数以左旋氨氯地平计算应不低于500。
对照品溶液的制备 取苯磺酸左旋氨氯地平对照品约17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
样品溶液的制备 取样品约17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 精密量取对照品溶液和样品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积，按外标法计算(对照品、样品均以无水物计)，按无水物计算，含C20H25ClN2O5·C6H6O3S不得少于98.5％。
取本发明生产苯磺酸左旋氨氯地平，照以上方法检测，结果均符合规定，光学纯度为99.7％，含量为99.8％，有关物质为0.2％。
Claims (2)
1.苯磺酸左旋氨氯地平生产方法，其特征在于它是以氮氮二甲基甲酰胺为手性助剂用L-(+)-酒石酸拆分试剂拆分(±)-氨氯地平，室温搅拌反应，过滤，干燥，制成中间体I粗品，取中间体I粗品加氮氮二甲基甲酰胺加热条件下反应，冷却，过滤，干燥，制成中间体I精制品；取中间体I精制品，加氢氧化钠溶液，室温搅拌反应，反应液用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤后用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入正己烷，搅拌，过滤，干燥，制成中间体I I；取中间体I I，加乙醇和苯磺酸水溶液，室温搅拌反应，加水搅拌，析出固体，用特殊过滤器过滤，滤饼用水洗涤，干燥，制成苯磺酸左旋氨氯地平，所述的中间体I结构式为
所述的中间体II结构为
所述的特殊过滤器包括滤器顶盖(1)、环槽滤板(2)和(3)、滤桶(4)及滤器底盖(5)，进料管(6)、惰性气体进气管(7)、惰性气体出气管(8)、冷却液出口(9)、冷却液回流管(10)、测温表(11)分别安装在滤器顶盖(1)上，滤器顶盖(1)设保温层(12)和夹层(13)，滤桶(4)位于滤器顶盖(1)的下部、设有保温层(27)、夹层(28)、外层金属板(15)、中层金属板(16)和内层金属板(17)，滤器底盖(5)在滤桶(4)的下部、设有出料管(18)、冷却液进口(19)、保温层(20)和夹层(21)；滤器顶盖(1)呈半球面状、通过螺栓(22)和(23)安装在滤桶(4)的上部，环槽滤板(2)呈圆盘状安装在滤器顶盖(1)和滤桶(4)的上部之间，滤桶(4)呈圆柱桶状、其下部通过螺栓(24)和(25)与滤器底盖(5)连接，滤器底盖(5)呈倒半球面状；进料管(6)贯穿滤器顶盖(1)密封安装在滤器顶盖(1)的中央，在贯穿滤器顶盖(1)内球面的进料管(6)的端口安装料液喷头(14)，料液喷头(14)与环槽滤板(2)和滤器顶盖(1)的内球顶面之间保持合适的距离，以进料管(6)为中心冷却液出口(9)和测温表(11)安装在滤器顶盖(1)的一侧，惰性气体进气管(7)安装在滤器顶盖(1)的另一侧，惰性气体进气管(7)贯穿滤器顶盖(1)内球面的端口与环槽滤板(2)和滤器顶盖(1)的内球面之间保持合适的距离，冷却液回流管(10)位于冷却液出口(9)的另一侧、安装在滤器顶盖(1)及滤桶(4)的上部之间、与滤器顶盖保温层(12)、滤桶保温层(27)、滤器底盖保温层(20)相通，滤器底盖(5)通过螺栓(24)和(25)安装在滤桶(4)的下部，环槽滤板(3)呈圆盘状安装在滤器底盖(5)和滤桶(4)的下部之间，出料管(18)贯穿滤器底盖(5)密封安装在滤器底盖(5)的中央，贯穿滤器底盖(5)内球面的出料管(18)端口与滤器底盖(5)的内球面平齐，冷却液进口(19)位于冷却液回流管(10)的同一侧、安装在滤器底盖(5)上、与滤器底盖保温层(20)相连相通，冷却液回流管(26)位于冷却液进口(19)的另一侧、安装在滤器底盖(5)及滤桶(4)的下部之间、与滤器底盖保温层(20)、滤桶保温层(27)、滤器顶盖保温层(12)相通，冷却液回流管(10)和(26)分别用快装接头(29)、(30)和(31)、(32)装卸；滤器顶盖(1)和底盖(5)的半球面内外直径及盖沿(33)、(34)的宽度与滤桶(4)的内外直径及桶沿(35)的宽度相同或略大，进料管(6)和出料管(18)在同一垂直中轴线上，进料管(6)的内径大于或等于出料管(18)的内径，环槽滤板(2)和(3)的直径相同且略大于滤器顶盖(1)及滤器顶盖(5)的最大内径和滤桶(4)的内径，惰性气体进气管(7)的内径大于或等于惰性气体出气管(8)的内径，冷却液回流管(10)和(26)的内径相同。
2.权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平生产方法，其特征在于它在生产过程中制成的中间体I是左旋氨氯地平L-(+)-酒石酸盐，中间体II是左旋氨氯地平，反应终产物苯磺酸左旋氨氯地平的化学名称为(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式为C26H31ClN2O8S，分子量为567.0，结构式为
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