CN117865861A - 一种氨磺必利杂质j及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨磺必利杂质J及其制备方法，方法的步骤中含有：将4‑氨基‑5‑(乙磺酰基)‑2‑甲氧基苯甲酸甲酯、乙二醇与甲醇钠溶液反应完成后，用DCM萃取滤液，经洗脱后得氨磺必利杂质J。本发明原料简单易得、操作简单，制备的杂质J纯度高、质量稳定，可以作为对照品用于氨磺必利的质量研究。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨磺必利杂质J及其制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
目前，氨磺必利(benzbromarone)，别名阿米舒必利，其化学名为：4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺，为白色或近乎于白色结晶粉末。为治疗精神分裂症药物，尤其是伴有阳性症状(如妄、幻觉、认知障碍)和/或阴性症状(如反应迟缓、情感的淡漠及社会能力退缩)为主的急性或慢性精神分裂症。
杂质4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸乙二醇酯是氨磺必利成品检测分析中的杂质标准品，经检索，尚未有该杂质合成的文献报道，由于杂质的含量影响产品质量，因此控制杂质限度、提高纯度对药品质量尤为重要。故本发明开发了一种氨磺必利杂质J的制备方法，以便加强对杂质J的控制，最终实现对氨磺必利成品的质量控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种克服现有技术的缺陷，提供一种氨磺必利杂质J及其制备方法，本发明原料简单易得、操作简单，制备的杂质J纯度高、质量稳定，可以作为对照品用于氨磺必利的质量研究。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种氨磺必利杂质J，其化学结构式如下：
本发明还提供了一种氨磺必利杂质J的制备方法，方法的步骤中含有：
将4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯、乙二醇与甲醇钠溶液反应完成后，用DCM萃取滤液，经洗脱后得氨磺必利杂质J；其中，化学反应式如下：
进一步，所述的甲醇钠用量为1-1.5摩尔当量，4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯与乙二醇的质量比为1:(4-6)。
进一步，甲醇钠溶液的规格为:质量分数为10％～50％。
进一步，化学反应的温度为90℃～100℃。
进一步，方法的步骤具体为：将4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯、乙二醇加入反应瓶中，升温至反应温度搅拌，减压蒸去生成的甲醇，补加甲醇钠溶液，90～100℃反应至原料大部分反应完全，冷却至室温，加水，用DCM萃取，合并有机相，干燥后减压浓缩，得到杂质J粗品，向杂质J粗品中加入EA打浆，抽滤，收集固体，烘干，得氨磺必利杂质J。
采用了上述技术方案后，本发明提供了一种新的氨磺必利杂质，可以作为杂质对照品用于氨磺必利成品的分析检测，且制备方法操作简便、反应时间短，所得杂质纯度高且质量稳定。
附图说明
图1：实施例1所得产物氨磺必利杂质J化合物的HPLC图；
图2：氨磺必利杂质J化合物的1H-NMR图；
图3：氨磺必利杂质J化合物的13C-NMR图；
图4：氨磺必利杂质J化合物的高分辨质谱图；
图5：氨磺必利杂质J化合物的IR图；
图6：氨磺必利杂质J化合物的UV图；
图7：氨磺必利杂质J化合物的DCS测试结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种氨磺必利杂质J及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
一种氨磺必利杂质J，其化学结构式如下：
一种氨磺必利杂质J的制备方法，方法的步骤中含有：
将4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯、乙二醇与甲醇钠溶液反应完成后，用DCM萃取滤液，经洗脱后得氨磺必利杂质J；其中，化学反应式如下：
进一步，所述的甲醇钠用量为1-1.5摩尔当量，4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯与乙二醇的质量比为1:(4-6)。
进一步，甲醇钠溶液的规格为:质量分数为10％～50％。
进一步，化学反应的温度为90℃～100℃。
进一步，方法的步骤具体为：将4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯、乙二醇加入反应瓶中，升温至反应温度搅拌，减压蒸去生成的甲醇，补加甲醇钠溶液，90～100℃反应至原料大部分反应完全，冷却至室温，加水，用DCM萃取，合并有机相，干燥后减压浓缩，得到固体，向固体中加入EA打浆，抽滤，收集固体，烘干，得氨磺必利杂质J。
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
将5g 4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯、20g乙二醇加入反应瓶中，升温至100℃搅拌3小时，减压蒸去生成的甲醇，补加3.3g 30％甲醇钠溶液，90～100℃反应至原料大部分反应完全。冷却至室温，加50ml水，用DCM萃取(50ml*4次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得杂质J粗品。向粗品中加入20ml EA打浆，抽滤，收集固体，烘干，得3.62g杂质J，收率65.3％。
对上述产物杂质J进行高效液相色谱(HPLC)检测，检测方法如下：
供试品溶液取本品约5mg，精密称定，置10ml量瓶中，加乙腈：水(70：30)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照品溶液精密量取供试品溶液，用流动相定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照溶液。
色谱条件照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Welch Ultimate AQ-C18，4.6mm×25cm，5μm或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调pH至3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为225nm；流速为每分钟1.0ml；柱温30℃；进样体积5μl。
有关物质的梯度洗脱程序
色谱图如图1所示，积分结果如下表所示：
| 样品名称 | 结果ID | |
| 1 | 氨磺必利杂质J | 3132 |
在上述色谱条件下，氨磺必利杂质J(保留时间＝8.372min)纯度为96.8％。该杂质分析方法的建立，对氨磺必利成品的质量控制具有重要意义。
杂质J的1H-NMR、13C-NMR、质谱图、IR、UV和DCS检测结果，分别见图2～7。
最终确定，杂质J的结构式如下：
实施例2
将5g 4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯、25g乙二醇加入反应瓶中，升温至100℃搅拌3小时，减压蒸去生成的甲醇，补加2.96g 40％甲醇钠溶液，90～100℃反应至原料大部分反应完全。冷却至室温，加50ml水，用DCM萃取(50ml*4次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得杂质J粗品。向粗品中加入20ml EA打浆，抽滤，收集固体，烘干，得3.88g杂质J，收率70.0％，HPLC纯度97.2％。
实施例3
将5g 4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯、30g乙二醇加入反应瓶中，升温至100℃搅拌3小时，减压蒸去生成的甲醇，补加2.96g 50％甲醇钠溶液，90～100℃反应至原料大部分反应完全。冷却至室温，加50ml水，用DCM萃取(50ml*4次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得杂质J粗品。向粗品中加入20ml EA打浆，抽滤，收集固体，烘干，得3.74g杂质J，收率67.4％，HPLC纯度95.4％。
以上所述的具体实施例，对本发明解决的技术问题、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种氨磺必利杂质J，其特征在于，其化学结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的氨磺必利杂质J的制备方法，其特征在于方法的步骤中含有：
将4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯、乙二醇与甲醇钠溶液反应完成后，用DCM萃取滤液，经洗脱后得氨磺必利杂质J；其中，化学反应式如下：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
所述的甲醇钠用量为1-1.5摩尔当量，4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯与乙二醇的质量比为1:(4-6)。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
甲醇钠溶液的规格为:质量分数为10％～50％。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
化学反应的温度为90℃～100℃。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，方法的步骤具体为：
将4-氨基-5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯、乙二醇加入反应瓶中，升温至反应温度搅拌，减压蒸去生成的甲醇，补加甲醇钠溶液，90～100℃反应至原料大部分反应完全，冷却至室温，加水，用DCM萃取，合并有机相，干燥后减压浓缩，得到杂质J粗品，向杂质J粗品中加入EA打浆，抽滤，收集固体，烘干，得氨磺必利杂质J。
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