CN115232077A - 一种噁拉戈利钠有关物质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的噁拉戈利钠有关物质。该化合物1的发现，更利于噁拉戈利钠有关物质的检出，进而控制噁拉戈利钠的产品质量。同时，本发明还提供了该有关物质的制备方法。

Description

一种噁拉戈利钠有关物质及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物杂质及其制备方法。
背景技术
噁拉戈利钠(elagolixsodium)，化学名：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-2,6-二氧嘧啶-1-基-1-苯乙基]氨基]丁酸钠。一种口服的非肽小分子促进腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。该产品由艾伯维与合作伙伴神经分泌生物科学公司联合研发。艾伯维于2017年9月向FDA提交了该药的NDA，并获得的了FDA优先审批资格，于2018年7月23日经FDA批准上市，用于治疗因子宫内膜移位症，商品名为orilissa，该药是目前唯一一个口服治疗子宫内膜异位症的药物。
在噁拉戈利钠制备、贮存过程中，已经发现了多个杂质化合物，例如中国专利申请202010462240.9，其发现了三个杂质化合物(参见其背景技术)：
Figure BDA0003033855510000011
除了目前已经报道的噁拉戈利钠杂质以外，可能还存在其他有关物质，对药物的安全性、药效等都可能带来影响。
发明内容
现有噁拉戈利钠的生产工艺包括如下环节：
Figure BDA0003033855510000012
依据上述的合成路线，发明人在制备化合物6的反应过程中产生了5％-15％的未知单杂。根据对该反应产物的分离纯化，最终发现了一种新的噁拉戈利钠有关物质，其化学结构如下：
Figure BDA0003033855510000021
该化合物1的发现，更利于在化合物6时进行检测并纯化去除，进而减少成品纯化难度，以从源头控制噁拉戈利钠的产品质量。
同时，本发明还提供了化合物1的制备方法，它包括如下内容：
Figure BDA0003033855510000022
其中，本发明反应溶剂选自二甲基亚砜，反应中还使用碱，尤其是碳酸盐或碳酸氢盐，反应溶剂和碱的种类对本发明化合物1的制备有显著影响。
其中，所述碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁。
其中，化合物5与4-溴丁酸乙酯的摩尔比在1:1以下；如果4-溴丁酸乙酯过量则更有利于反应进行，综合考虑到成本，化合物5与4-溴丁酸乙酯的摩尔比可以选自1:1～1.2。
其中，溶剂与化合物5的体积重量比在2：1以上。可以是20～2：1，考虑到成本问题，可以使用10～2:1，也可以是4～2:1。
其中，在高于室温的温度下反应；例如，反应温度选自40～100℃。本发明中温度以60～80℃为佳。
其中，反应时间可以根据常规检测手段追踪目标产物含量进行确定，例如反应时间可以在5小时以上，一般可以考虑5～15小时，也可以是8～12小时。
本发明中，化合物5与碱的摩尔比可以在1：0.5以下，例如可以是1:0.5～4，可以选自1：0.5、1：0.8、1：1、1：1.5、1：1.7、1：2、1：2.5、1：3、1：3.3、1：4等等。
本发明以产品收率作为指标，同样也发现多种条件参数对目标产物的收率有综合影响，根据多次实验，本发明确定了较优的反应条件:
化合物5与碱的摩尔比1：1.5～3.5，反应温度60～80℃，反应时间5～12小时。
若采用如下反应条件，则可得到更好的收率：化合物5与碱的摩尔比1：1.5～3.5，反应温度60～80℃，反应时间8～12小时。
其中，反应完成后的纯化步骤中，包括萃取和柱层析；进一步地，萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸异丙酯。
其中，采用硅胶柱层析，洗脱剂采用乙酸乙酯/石油醚体系；进一步地，洗脱剂选自乙酸乙酯：石油醚＝1：2。
本发明还提供了该化合物1的合成工艺，保证了一定的纯度和收率，便于制备出足够的对照品。
本发明化合物1中，存在氨基甲酸酯结构，目前已知多种氨基甲酸酯类化合物对人体具备毒性，例如氨基甲酸乙酯是可疑的人类致癌物，氨基甲酸酯类农药也会影响人体内神经冲动的传递导致中毒。因此，本发明化合物1的发现，极大的规避了潜在的药物安全隐患，为提高噁拉戈利钠药物的安全性提供了支撑。
本发明还提供了化合物1的检测方法，使用高效液相色谱法，包括如下内容：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
流动相：以水：乙腈＝9:1为流动相A，甲醇：乙腈＝1:1为流动相B，洗脱梯度如下：
Figure BDA0003033855510000031
Figure BDA0003033855510000041
进一步地，它还包括如下内容之一或两种以上：
(1)水中含有0.001～0.1mol/L甲酸或乙酸；例如可以是0.001、0.005、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05mol/L等等；
(2)柱温30～60℃；例如可以是30、40、50、55、58、59、60℃等等。
(3)检测波长274±2nm。本发明中检测波长可以使用全波段扫描，找出最佳检测波长，亦可直接使用274±2nm波长进行检测。
采用上述检测方法，化合物1的分离度较好，可以在色谱中将其与其他物料区分开，有利于对化合物1的监测。
附图说明
图1实施例1反应后的色谱图，A为局部放大图，B为全图；
图2实施例4反应后的色谱图；
图3实施例5反应后的色谱图；
图4实施例6反应后的色谱图；
图5对比例1反应后的色谱图；
图6对比例2反应后的色谱图；
图7对比例4反应后的色谱图。
具体实施方式
实施例1
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.28g碳酸钠、6ml二甲基亚砜，升温至60℃反应8h。杂质生成情况见液相图谱1，杂质化合物1出峰保留时间为24.867min，12.43％。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml乙酸乙酯萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.38g，收率9.8％。
实施例2
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、1.51gg碳酸镁、8ml二甲基亚砜，升温至40℃反应15h。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml乙酸异丙酯萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.19g，收率4.9％。
实施例3
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.48gg碳酸钾、10ml二甲基亚砜，升温至70℃反应5h。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.29g,收率7.5％。
实施例4
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、0.47g碳酸钠、30ml二甲基亚砜，升温至100℃反应5h。杂质生成情况见液相图谱2。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml乙酸乙酯萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.15g，收率3.9％。
实施例5
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.48g碳酸钾、8ml二甲基亚砜，升温至80℃反应10h，杂质生成情况见液相图谱3。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml乙酸异丙酯萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.41g，收率10.6％
实施例6
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、0.88g碳酸钠、10ml二甲基亚砜，升温至70℃反应12h，杂质生成情况见液相图谱4。冷却至室温，加60ml水及60ml乙酸乙酯，搅拌10分钟，分液，水相用60ml二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，并用60ml饱和食盐水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析，得到白色固体0.33g,收率8.5％。
检测方法：
供试品溶液精密量取供试品溶液适量，加稀释剂[甲醇：乙腈(1:1)]定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters
Figure BDA0003033855510000062
C184.6×250mm3μm)，以0.01mol/L乙酸：乙腈＝9:1为流动相A，甲醇：乙腈＝1:1为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温60℃；检测波长274nm；进样体积10μl。
Figure BDA0003033855510000061
化合物1结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.45(m,4H),7.34–7.09(m,7H),6.66(ddt,J＝41.5,8.8,3.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.96(s,1H),4.11–3.97(m,4H),3.96–3.86(m,2H),3.84(s,3H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.09(s,3H),1.76(d,J＝7.0Hz,2H),1.17–1.11(m,3H)。13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.44,160.50(d,J＝9.2Hz),155.74(d,J＝4.1Hz),150.91(d,J＝13.5Hz),147.40(d,J＝10.7Hz),140.13,129.75(d,J＝9.9Hz),128.12(d,J＝5.9Hz),127.22,126.50(d,J＝9.4Hz),124.06–123.32(m),122.52,122.31,121.25,121.02,113.38,106.90,62.94,59.80(d,J＝8.6Hz),55.93,52.54(d,J＝24.8Hz),45.48,42.76,29.89,24.11,17.68,13.97。ESI-MS(M/S):704.0[M+H]+。
对比例1
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.78gN,N-二异丙基乙胺、10mlN,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃反应15h。液相未检测到杂质化合物1，液相图谱参见图5。
对比例2
向反应瓶中加入3.0g化合物5、2.36g4-溴丁酸乙酯、2.48g碳酸钾、10ml乙腈，升温至80℃反应12h。液相未检测到杂质化合物1，液相图谱参见图6。
对比例3
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.78gN,N-二异丙基乙胺、10ml二甲基亚砜，升温至80℃反应24h。液相未检测到化合物1，液相图谱参见图7。
对比例4
向反应瓶中加入3.0g化合物5、1.18g4-溴丁酸乙酯、2.35gN-甲基吗啉、10ml二甲基亚砜，升温至80℃反应24h。液相未检测到杂质化合物1。

Claims (10)

1.一种噁拉戈利钠有关物质，其化学结构如下：
Figure FDA0003033855500000011
2.化合物1的制备方法，其特征在于：它包括如下内容：
Figure FDA0003033855500000012
反应溶剂选自二甲基亚砜，碱选自碳酸盐或碳酸氢盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：化合物5与4-溴丁酸乙酯的摩尔比在1:1以下；进一步地选自1:1～1.2。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：溶剂与化合物5的体积重量比在2：1以上，进一步选自20～2：1，更进一步选自10～2:1。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：在高于室温的温度下反应；进一步地，反应温度选自40～100℃；更进一步地，反应温度60～80℃。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：反应时间在5小时以上，进一步选自5～15小时，更进一步选自5～12小时，优选8～12小时。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：化合物5与碱的摩尔比在1：0.5以下；进一步选自1:0.5～4；更进一步选自1：1.5～3.5。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：反应完成后的纯化步骤中，包括萃取和柱层析；进一步地，萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸异丙酯；进一步地，采用硅胶柱层析，洗脱剂采用乙酸乙酯/石油醚体系；更进一步地，洗脱剂选自乙酸乙酯：石油醚＝1：2。
10.化合物1的检测方法，其特征在于：使用高效液相色谱法，包括如下内容：
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：以水：乙腈＝9:1为流动相A，甲醇：乙腈＝1:1为流动相B，洗脱梯度如下：
Figure FDA0003033855500000021
进一步地，它还包括如下内容之一或两种以上：
(1)水中含有0.001～0.1mol/L甲酸或乙酸；
(2)柱温30～60℃；
(3)检测波长274±2nm。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116026966A (zh) * 2022-11-09 2023-04-28 哈药集团技术中心 一种hplc测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109293634A (zh) * 2018-12-04 2019-02-01 中国药科大学 恶拉戈利杂质的制备方法
CN110372608A (zh) * 2019-07-09 2019-10-25 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法
CN110498770A (zh) * 2018-05-16 2019-11-26 上海医药工业研究院 一种制备恶拉戈利中间体的方法
CN111333587A (zh) * 2020-04-11 2020-06-26 东莞市东阳光新药研发有限公司 取代的嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮衍生物及其用途
CN111499581A (zh) * 2020-05-27 2020-08-07 上海博悦生物科技有限公司 噁拉戈利钠杂质、制备方法及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110498770A (zh) * 2018-05-16 2019-11-26 上海医药工业研究院 一种制备恶拉戈利中间体的方法
CN109293634A (zh) * 2018-12-04 2019-02-01 中国药科大学 恶拉戈利杂质的制备方法
CN110372608A (zh) * 2019-07-09 2019-10-25 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法
CN111333587A (zh) * 2020-04-11 2020-06-26 东莞市东阳光新药研发有限公司 取代的嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮衍生物及其用途
CN111499581A (zh) * 2020-05-27 2020-08-07 上海博悦生物科技有限公司 噁拉戈利钠杂质、制备方法及其应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116026966A (zh) * 2022-11-09 2023-04-28 哈药集团技术中心 一种hplc测定噁拉戈利钠有关物质的检测方法

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