CN110372608A - 一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
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Abstract
本发明公开了一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法。本发明改变了NBI‑56418钠的合成路线，使用有机锌试剂作为偶联试剂，进行Negishi偶联反应，条件温和且易控、步骤少、重现性好，大大提高了总收率，并且产品纯度高，达到98.5％以上，同时，该合成方法的原料安全成本较低且绿色环保，有利于进行大规模生产。若在制备有机锌试剂的过程中加入有机酸或无机酸进行活化，得到的有机锌试剂能使得Negishi偶联反应的活性更高，进一步提高产率和总收率及产品纯度。本发明采用盐酸脱Boc，不仅降低了成本，还能有效减少副反应的发生。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法。
背景技术
子宫内膜异位症是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症的困扰，其发病年龄多在30～49岁。生育期妇女的发病率为6％～10％，约占不孕症患者的70％～80％。目前，其病因并不明确，且尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。目前该病的治疗方法主要为口服避孕药、孕激素、雄激素类衍生物、促性腺激素释放激素激动剂、米非司酮、促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHR)、芳香化酶抑制剂，免疫治疗，手术等。
关于GnRHR，WO2005007165A报道了NBI-56418钠的合成方法，其以2-氟-6-三氟甲基苯甲腈为原料，通过硼烷将氰基还原，然后与尿素在盐酸的作用下缩合得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯乙基)脲中间体，接着与二聚乙烯酮环合反应得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，经过溴代、胺的烷基化反应后再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应并脱Boc保护基，最后再与4-溴代正丁酸乙酯经过缩合、水解反应得到最终产物，其反应路线如下：
该路线反应步骤过长，工艺操作较繁琐，另外硼烷作为氰基的还原剂，毒性大且易燃，不适合大规模工业化生产，并且利用四(三苯基膦)钯催化苯硼酸与中间体发生Suzuki偶联反应，成本较高，并且该反应路线的总收率较低，放大生产成本高。
CN108586359A则公开了由中间体化合物5和化合物10反应得到化合物11，继而水解得到最终产物。并且公开了两种合成化合物5的制备方式，方法一是利用5-溴-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物1)与2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯(化合物2)发生缩合反应得到中间体3，再与格氏试剂偶联制得目标中间体化合物5；方法二是利用1-卤代-3-氟-2甲氧基苯(化合物6)与乙酰乙酸酯通过偶联反应得到化合物8，再与化合物9经缩合环化反应得到目标中间体化合物5，其反应路线如下：
该工艺虽然缩短了反应步骤，并且避免了贵金属催化剂的使用。但是原料化合物5不易得且反应使用到格式试剂作为偶联试剂，反应生成操作要求严格，不易重现，且后处理方式过于简单，不易得到高品质的目标产品，不适合大规模工业化生产。
因此，针对现有合成方法的缺陷，有必要开发一种反应条件温和，绿色环保安全，收率和产品纯度高的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的目的在于提供一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法，其合成路线包括：
包括如下步骤：
1)将化合物1与锌试剂反应得化合物2；
2)化合物2和化合物3发生Negishi偶联反应得化合物4；
3)将化合物4在酸性体系中脱Boc得化合物5；
4)将化合物5与化合物6在碱性条件下进行缩合反应得化合物7；
5)将化合物7在碱性条件下进行水解反应得化合物8；
其中，化合物3中的Y、化合物6中的X均为卤素原子。
优选地，步骤1)制备化合物2的过程中还包括加入酸进行活化的步骤。
优选地，上述酸选自有机酸和/或无机酸。
优选地，上述有机酸选自有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种。
优选地，上述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的至少一种。
为了取得更好的活化效果，优选地，上述酸选自有机酸；优选地，上述有机酸在体系中的质量百分数为0.02％以上。
优选地，上述酸中的H+与锌试剂的摩尔比为(0.02～0.1):1。
更优选地，上述酸中的H+与锌试剂的摩尔比为(0.04～0.05)：1。
优选地，上述化合物1与锌试剂的摩尔比为(1.1～2.0)：1；更优选为(1.1～1.5)：1。
优选地，步骤1)中所使用的溶剂为非质子化有机溶剂。
优选地，步骤1)中的反应温度为0～100℃；更优选为10～70℃。
优选地，上述锌试剂为单质锌，该单质锌可以是锌箔、锌粉、锌粒或Rieke锌中的至少一种。
优选地，化合物3中的Y选自碘、溴、氯中的任意一种；更优选为碘或溴。
优选地，化合物6中的X选自碘、溴、氯中的任意一种；更优选为碘。
优选地，步骤2)中Negishi偶联反应的温度为10～100℃；更优选为30～90℃
优选地，步骤2)所用的溶剂为非质子化有机溶剂。
优选地，步骤2)中还包括加入催化剂的步骤。
优选地，上述催化剂选自钯盐、钯盐络合物、镍盐、镍盐络合物中的至少一种和有机磷的混合物。
优选地，上述有机磷试剂选自1,2-双(二苯膦)乙烷、三(邻甲基苯基)磷、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的至少一种。
优选地，步骤3)中所述酸性体系的pH＝1～5；更优选为pH＝1～3。
优选地，上述酸性体系为盐酸/有机溶剂体系。
优选地，上述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
优选地，步骤4)中化合物5与化合物6的摩尔比为(1.1～2)：1；更优选为(1.1～1.5)：1。
优选地，步骤4)中所使用的溶剂为非质子化有机溶剂。
优选地，步骤4)中的缩合反应的温度为10～100℃，优选为35～70℃。
优选地，步骤5)中水解反应的温度为20～70℃；更优选为20～50℃。
优选地，步骤5)中所使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯中的至少一种。
优选地，步骤5)中所使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、醋酸钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钙、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、吡啶、哌啶、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、咪唑中的至少一种。
优选地，步骤1)、步骤2)、步骤4)中所使用的非质子化有机溶剂独立选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯、二甲苯中的至少一种。
本发明的有益效果是：
1、本发明改变了NBI-56418钠的合成路线，使用有机锌试剂作为偶联试剂，进行Negishi偶联反应，条件温和且易控、步骤少、重现性好，大大提高了总收率，并且产品纯度高，达到98.5％以上，同时，该合成方法的原料安全成本较低且绿色环保，有利于进行大规模生产。
2、若在制备有机锌试剂的过程中加入有机酸或无机酸进行活化，得到的有机锌试剂能使得Negishi偶联反应的活性更高，进一步提高产率和总收率及产品纯度。
3、本发明采用盐酸脱Boc，不仅降低了成本，还能有效减少副反应的发生。
附图说明
图1为实施例1制备得到的NBI-56418钠的HPLC图谱。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。
实施例1
1)由化合物1制备化合物4：
室温下，在250mL的三口瓶R1中加入20mL N,N-二甲基甲酰胺、锌粉(1.1g，17.00mmoL)，氮气置换三次后，滴加甲基磺酸(0.07g，0.77mmoL)，后升温至60～70℃，保温0.5h，降温至10～20℃，滴加化合物1(10.0g，15.45mmoL)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，滴加完毕，在20～30℃的条件下保温1h，得到中间体化合物2，降温至10±5℃待用；
室温下，加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，化合物3-1(4.3g，17.00mmoL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.28g，0.31mmoL)、三(邻甲基苯基)磷(0.19g，0.62mmoL)，氮气置换三次，升温至50～60℃。滴加三口瓶R1中化合物2的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕，在50～60℃保温1h；
加入100mL二氯甲烷，后通过硅藻土进行多次过滤，合并滤液，于50℃真空浓缩至无明显液滴后降温至20～30℃，滴加水120mL，析出固体，过滤得类白色固体化合物4湿品，无需干燥，直接进行下一步合成；
2)由化合物4制备化合物5：
在250mL三口瓶中加入40mL 1,4-二氧六环、化合物4湿品和20mL 8N盐酸，氮气保护下升温至30～40℃，保温4h，利用HPLC监控反应进程，后降温至20～30℃，加入68mL二氯甲烷萃取、分液，其中水相再加入68mL二氯甲烷进行二萃，合并有机相，并用饱和碳酸氢钠洗涤，后水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩至大量固体析出并滴加正庚烷析晶，得8.8g类白色化合物5，纯度为98.8％，收率为88％，MS(m/z)：[M+H]+＝546.4；
3)由化合物5制备化合物6：
在250mL三口瓶中加入40mL丙酮、化合物5(8.0g，14.67mmoL)、4-溴丁酸乙酯(4.3g，22.01mmoL)、N,N-二异丙基乙胺(4.3g，29.34mmoL)，氮气置换三次，氮气保护下升温至50～60℃，保温10h，利用HPLC监控反应进程，反应完毕后，降温至30～40℃，滴加180mL水析出固体，在20～30℃条件下保温1h，过滤水洗，得到化合物6湿品；
4)由化合物6制备化合物7：
在250mL的三口瓶中加入45mL乙醇、化合物6湿品、10mL 4N氢氧化钠溶液，氮气保护下升温至30～40℃，保温4h，HPLC监控反应进程，反应完毕后，浓缩至小体积，加入水，滴加盐酸溶液，调节pH至5.5～6.0，析出固体，搅拌，过滤，得到类白色湿品。湿品在2N氢氧化钠溶液中搅拌溶解，二氯甲烷萃取一次，水相滴加乙醇，降温至0±5℃，保温10h，过滤干燥，得到9.1g白色粉末，目标产物的纯度为99.8％，收率为84％。MS(m/z)：[M+H]+＝632.4；化合物7的核磁数据为：'H NMR(400MHz,D2O)(ppm):7.75～6.91(m,11H),5.13(s,1H),4.63～4.56(m,3H),3.93(s,3H),3.66～3.57(m,2H),2.61(m,2H),2.29～2.24(m,2H),2.20(s,3H),1.82～1.77(m,2H)；
其HPLC图谱见图1，由图1可知：本实施例合成的NBI-56418钠的纯度非常高，达到99.8％。
实施例2
1)由化合物1制备化合物4：
室温下，在250mL的三口瓶R1中加入20mL N,N-二甲基乙酰胺、锌粉(1.1g，17.00mmoL)，氮气置换三次后，升温至60～70℃，保温0.5h，降温至10～20℃，滴加化合物1(10.0g，15.45mmoL)的N,N-二甲基乙酰胺(20mL)溶液，滴加完毕，在20～30℃的条件下保温1h，得到中间体化合物2，降温至10±5℃待用；
室温下，加入20mL N,N-二甲基乙酰胺，化合物3-1(4.3g，17.00mmoL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.28g，0.31mmoL)、三(邻甲基苯基)磷(0.19g，0.62mmoL)，氮气置换三次，升温至50～60℃。滴加三口瓶R1中化合物2的N,N-二甲基乙酰胺溶液，滴加完毕，在50～60℃保温1h；
加入100mL二氯甲烷，后通过硅藻土进行多次过滤，合并滤液，于50℃真空浓缩至无明显液滴后降温至20～30℃，滴加水120mL，析出固体，过滤得类白色固体化合物4湿品，无需干燥，直接进行下一步合成；
2)由化合物4制备化合物5：
在250mL三口瓶中加入40mL 1,4-二氧六环、化合物4湿品和20mL 6N盐酸，氮气保护下升温至30～40℃，保温4h，利用HPLC监控反应进程，后降温至20～30℃，加入68mL二氯甲烷萃取、分液，其中水相再加入68mL二氯甲烷进行二萃，合并有机相，并用饱和碳酸氢钠洗涤，后水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩至大量固体析出并滴加正庚烷析晶，得6.3g类白色化合物5，纯度为95.3％，收率为63％，MS(m/z)：[M+H]+＝546.4；
3)由化合物5制备化合物6：
在250mL三口瓶中加入30mL乙腈、化合物5(6.0g，11.00mmoL)、4-碘丁酸乙酯(3.2g，13.20mmoL)、无水碳酸钾(2.3g，16.5mmoL)，氮气置换三次，氮气保护下升温至50～60℃，保温12h，利用HPLC监控反应进程，反应完毕后，降温至30～40℃，滴加120mL水析出固体，在20～30℃条件下保温1h，过滤水洗，得到化合物6湿品；
4)由化合物6制备化合物7：
在250mL的三口瓶中加入30mL四氢呋喃、化合物6湿品、10mL 4N氢氧化钠溶液，氮气保护下升温至30～40℃，保温4h，HPLC监控反应进程，反应完毕后，浓缩至小体积，加入水，滴加盐酸溶液，调节pH至5.5～6.0，析出固体，搅拌，过滤，得到类白色湿品。湿品在2N氢氧化钠溶液中搅拌溶解，二氯甲烷萃取一次，水相滴加乙醇，降温至0±5℃，保温10h，过滤干燥，得到6.1g白色粉末，目标产物的纯度为98.2％，收率为85％，MS(m/z)：[M+H]+＝632.4。
实施例3
1)由化合物1制备化合物4：
室温下，在250mL的三口瓶R1中加入20mL甲苯、锌粉(1.1g，17.00mmoL)，氮气置换三次后，滴加醋酸(0.05g，0.77mmoL)，升温至60～70℃，保温0.5h，降温至10～20℃，滴加化合物1(10.0g，15.45mmoL)的甲苯(20mL)溶液，滴加完毕，在20～30℃的条件下保温1h，得到中间体化合物2，降温至10±5℃待用；
室温下，加入20mL甲苯，化合物3-2(4.8g，23.18mmoL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.28g，0.31mmoL)、三(邻甲基苯基)磷(0.19g，0.62mmoL)，氮气置换三次，升温至60～70℃。滴加三口瓶R1中化合物2的甲苯溶液，滴加完毕，在60～70℃保温1h；
反应液通过硅藻土过滤，滤液合并，加入20mL水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，50℃真空浓缩至约20mL左右，降温至20-30℃，滴加正庚烷160mL，析出固体，过滤得类白色固体，无需干燥，直接进行下一步合成；
2)由化合物4制备化合物5：
在250mL三口瓶中加入40mL 1,4-二氧六环、化合物4湿品和20mL 6N盐酸，氮气保护下升温至30～40℃，保温4h，利用HPLC监控反应进程，后降温至20～30℃，加入68mL二氯甲烷萃取、分液，其中水相再加入68mL二氯甲烷进行二萃，合并有机相，并用饱和碳酸氢钠洗涤，后水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩至大量固体析出并滴加正庚烷析晶，得8.4g类白色化合物5，纯度为98.6％，收率为84％，MS(m/z)：[M+H]+＝546.4；
3)由化合物5制备化合物6：
在250mL三口瓶中加入40mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物5(8.0g，14.67mmoL)、4-溴丁酸乙酯(4.3g，22.01mmoL)、N,N-二异丙基乙胺(4.3g，29.34mmoL)，氮气置换三次，氮气保护下升温至50～60℃，保温8h，利用HPLC监控反应进程，反应完毕后，降温至30～40℃，滴加180mL水析出固体，在20～30℃条件下保温1h，过滤水洗，得到化合物6湿品；
4)由化合物6制备化合7：
在250mL的三口瓶中加入40mL甲醇、化合物6湿品、10mL 4N氢氧化钠溶液，氮气保护下升温至30～40℃，保温4h，HPLC监控反应进程，反应完毕后，浓缩至小体积，加入水，滴加盐酸溶液，调节pH至5.5～6.0，析出固体，搅拌，过滤，得到类白色湿品。湿品在2N氢氧化钠溶液中搅拌溶解，二氯甲烷萃取一次，水相滴加乙醇，降温至0±5℃，保温10h，过滤干燥，得到7.8g白色粉末，目标产物的纯度为99.5％，收率为82％。
将实施例和WO2005007165A公开的制备方法(对比例1)、CN108586359A公开的制备方法(对比例2)进行比较，比较情况见下表1：
表1
注：为了简化评估，文献中缺失的收率数据按照100％计算；“—”表示未进行测定。
由表1可知：
1、与对比例1相比：实施例1、2和3的差异在于采用Negishi偶联反应，利用价廉易得的锌粉制备锌试剂，虽然多了一步反应，但是两步连投，中间体无需分离即可参与下一步反应，并不会给实际带来额外复杂的操作，同时降低了物料成本，生产也更安全，且收率有显著提高。
2、与对比例2相比：实施例1、2和3差异在于采用锌试剂参与Negishi偶联反应，反应条件更温和，重现性更好，副反应易控，同时避免了格氏试剂的使用，且中间体易于得到，降低了物料成本，简化了操作，同时提高了产物的收率。
3、对比实施例1和2发现，得到有机锌试剂(化合物2)过程中，若使用有机酸活化，锌粉活化效果更好，无机酸活化会存在水的引入，影响反应。产生的有机锌试剂参与Negishi偶联反应的活性更高，使得产率提高明显。推测的原因是锌粉容易氧化，形成氧化锌会阻碍锌-碘试剂的产生，而使用有机酸活化，消除了氧化锌对反应的影响。
4、对比实施例1和3发现，起始原料含碘基团化合物形成的有机锌试剂，参与Negishi偶联反应的活性更高，使得产率提高明显。推测的原因是碘离子比溴离子更易离去，且活性更高，从而高效参与Negishi偶联反应。
综上所述，使用本发明的工艺参数可以明显简化NBI-56418钠的合成工艺，且反应条件温和，操作步骤简单易控，产品收率得到显著提高，同时也降低了NBI-56418钠的合成成本，对于大规模生产具有重要的意义。
Claims (10)
1.一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法，其特征在于：其合成路线包括：
包括如下步骤：
1)将化合物1与锌试剂反应得化合物2；
2)化合物2和化合物3发生Negishi偶联反应得化合物4；
3)将化合物4在酸性体系中脱Boc得化合物5；
4)将化合物5与化合物6在碱性条件下进行缩合反应得化合物7；
5)将化合物7在碱性条件下进行水解反应得化合物8；
其中，化合物3中的Y、化合物6中的X均为卤素原子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)制备化合物2的过程中还包括加入酸进行活化的步骤；优选地，所述酸选自有机酸和/或无机酸；优选地，所述有机酸选自有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种；优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述酸中的H+与锌试剂的摩尔比为0.02～0.1：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物1与锌试剂的摩尔比为1.1～2.0：1；优选地，步骤1)中所使用的溶剂为非质子化有机溶剂；优选地，步骤1)中的反应温度为0～100℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物3中的Y选自碘、溴、氯中的任意一种；优选地，步骤2)中Negishi偶联反应的温度为0～100℃；优选地，步骤2)所用的溶剂为非质子化有机溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中还包括加入催化剂的步骤；优选地，所述催化剂选自钯盐、钯盐络合物、镍盐、镍盐络合物中的至少一种和有机磷的混合物；优选地，所述有机膦选自1,2-双(二苯膦)乙烷、三(邻甲基苯基)磷、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中所述酸性体系的pH＝1～5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸性体系为盐酸/有机溶剂体系；优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
9.根据权利要求1～8任意一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中化合物5与化合物6的摩尔比为1～2：1；优选地，步骤4)中所使用的溶剂为非质子化有机溶剂；优选地，步骤4)中的缩合反应的温度为10～100℃。
10.根据权利要求1～8任意一项所述的方法，其特征在于：步骤5)中水解反应的温度为20～70℃；优选地，步骤5)中所使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯中的至少一种。
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