CN102093247B - 一种2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种托伐普坦中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的新型制备方法。此制备方法以2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯和2-甲基苯甲酰氯为起始原料，经N-酰基化和水解两步反应制得目标化合物2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸。特别是，N-酰基化反应在银盐的作用下进行。较现有文献中提供的制备方法，本法起始原料简单易得，反应条件温和，收率高，纯度好，操作简单安全，降低了对设备的要求，从而降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种新型的精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法。
背景技术
2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸是合成药物托伐普坦的重要中间体。托伐普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制开发的一种非肽类选择性V2受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。
该产品的制备国内外已有文献报道，如文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2007，17(23)：6455-6458中提供了以下合成方法：
2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)-1-溴苯在Pd催化剂的作用下与一氧化碳反应制备2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸，如附图1所示。
以Pd(OAc)2-PPh3为催化剂，体系内通入CO，在反应溶媒(DMF-H2O)中加入DBU，(DMF∶DBU∶H2O为25∶4∶1)。在Cs盐存在的条件下加热至90-120℃，反应2.5h。反应的收率为70％。
此法缺陷十分明显。原料如钯催化剂、Cs盐的成本较高；反应条件较为苛刻，能耗高；反应要通入气体，对设备的要求高。在生产中，有易燃易爆物的存在，使这一过程有较大的安全隐患。
在专利WO 2007/026971A2中又提供了多种合成方法。比如：
此法虽然起始原料简单，但反应路线长，造成收率降低；傅克反应要求严格无水环境，对操作、环境和设备的要求较高，氧化反应使用次卤酸及次卤酸盐，腐蚀性强，对设备要求高。这些都增加了生产成本。另有一些相关文献虽然对传统工艺在起始原料、催化剂和反应条件等诸多方面做了些调整，但在安全性、收率、产品质量和成本控制等方面不能令人满意。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种制备2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的新方法，采用了能够在非质子极性溶剂中溶解的银盐，消除反应体系中的氯离子，推动反应进行，生成2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯，进而在碱性溶液中水解生成2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的方法，反应方程式如下：
本发明的目的在于提高产品质量和收率，简化中间体处理方法，采用温和的反应方法降低能耗，最终降低生产成本，增加企业收益。
本发明提供的技术方案如下：
1、将2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯与2-甲基苯甲酰氯溶于干燥的卤代烷溶剂中，搅拌使之溶解。缓慢滴加银盐的非质子性溶剂溶液。2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯和2-甲基苯甲酰氯的摩尔比为1∶(0.9～1.5)，更优选1∶1.05。2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯与银盐催化剂用量的摩尔比为1∶(0.9～3)，其中更优选1∶1.5。反应温度一般控制在-20～40℃。充分搅拌10min～5h。反应结束后，向反应液中加入碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐溶液，继续搅拌约0.5h，过滤，分离有机层，将有机层洗涤干燥，蒸干回收溶剂后，得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯，无需纯化，直接用于下一步反应。
2、将2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯置于反应瓶中，加入甲醇使之溶解。缓慢滴加碱性催化剂的水溶液，反应温度一般控制在在0～65℃，充分搅拌1～10h。2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1∶(1～3)，更优选1∶1.5。反应结束后，将反应液倾入冰水中，用盐酸溶液调节pH至4～7，有固体析出，过滤，干燥，得到目标产物2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸。
以上所述的银盐催化剂可以为硝酸银、三氟甲烷磺酸银、高氯酸银或三氟乙酸银等在特定非质子性溶剂中可溶的银盐。所述的非质子溶剂可以为四氢呋喃、乙醚、乙腈或二氧六环等常用非质子性溶剂。所述的卤代烷溶液一般为二氯甲烷或者氯仿。加入的碳酸盐可以为Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。水解采用的碱性催化剂可以为NaOH、KOH、Na2CO3或者K2CO3。
本发明与现有技术相比，最显著的优势是：
1、起始原料、试剂、催化剂等都较为常见，避免使用易燃易爆的气体，便于工业化生产。
2、2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯与邻甲基苯甲酰氯的反应用银盐催化，反应迅速温和，收率高、纯度好，反应不必经柱层析，直接用于下步反应，同时，本发明工艺条件简单，避免傅克反应对反应条件的苛刻要求。
3、制备过程安全，对设备要求低，能耗低，有效控制了生产成本。
4、制得的2-甲基-4-氨基苯甲酸纯度高，可以满足制备高纯度托伐普坦的需要。
说明书附图
图1为文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2007，17(23)：6455-6458中提供的合成方法。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。
2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯的制备。
实施例1
2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(100g，0.61mol)和2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(100g，0.64mol)加至5L反应瓶中，加入二氯甲烷(2L)，冰浴冷却至0～5℃，搅拌至溶，缓慢滴加溶解有AgNO3(160g，0.94mol)的乙腈溶液1.5L，滴加完毕，反应半小时。TLC[展开剂∶乙酸乙酯-石油醚(1∶1)，下同]检测反应完全后，向反应液中加入碳酸氢钠的饱和溶液(500ml)，搅拌30min，过滤，滤饼用少量的二氯甲烷(500ml×2)洗涤，合并有机相，用饱和食盐水(1.5L×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压回收溶剂得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯(150g，88.2％)，纯度99.6％(HPLC，归一化法)，MS(ESI)：m/z＝284.13(M+H)+。
实施例2
2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(100g，0.61mol)和2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(85g，0.55mol)加至5L反应瓶中，加入二氯甲烷(2L)，冰盐浴冷却至-10～0℃，搅拌至溶，缓慢滴加溶解有AgNO3(93g，0.55mol)的四氢呋喃溶液1.5L，滴加完毕，反应5h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入碳酸氢钠的饱和溶液(500ml)，搅拌10分钟，过滤，滤饼用少量的二氯甲烷(600ml×2)洗涤，合并有机相，用饱和食盐水(1.5L×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压回收溶剂得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯(104g，66.7％)，纯度98.9％(HPLC，归一化法)，MS(ESI)：m/z＝284.13(M+H)+。
实施例3
2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(100g，0.61mol)和2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(142g，0.92mol)加至5L反应瓶中，加入氯仿(2L)，在室温下搅拌至溶，缓慢滴加溶解有三氟乙酸银(400g，1.83mol)的二氧六环溶液1.5L，滴加完毕，反应3h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入碳酸钠的饱和溶液(500ml)，搅拌10分钟，过滤，滤饼用少量的氯仿(1L×2)洗涤，合并有机相，用饱和食盐水(1.5L×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压回收溶剂得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯(147g，85.1％)，纯度99.8％(HPLC，归一化法)，MS(ESI)：m/z＝284.13(M+H)+。
实施例4
2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(100g，0.61mol)和2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(123g，0.79mol)加至5L反应瓶中，加入二氯甲烷(2.5L)，加热至40℃，搅拌至溶，缓慢滴加溶解有三氟甲烷磺酸银(310g，1.22mol)的乙醚溶液1.5L，滴加完毕，反应2h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入碳酸氢钠的饱和溶液(500ml)，搅拌20分钟，过滤，滤饼用少量的二氯甲烷(1L×2)洗涤，合并有机相，用饱和食盐水(2L×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压回收溶剂得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯(146g，84.6％)，纯度99.3％(HPLC，归一化法)，MS(ESI)：m/z＝284.13(M+H)+。
实施例5
2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(1g，6.1mmol)和2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(1.13g，7.3mmol)加至50ml反应瓶中，加入二氯甲烷(20ml)，恒温30℃，搅拌至溶，缓慢滴加溶解有AgNO3(1.13g，7.3mmol)的四氢呋喃溶液10ml，滴加完毕，反应4h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入碳酸氢钾的饱和溶液(5ml)，搅拌25分钟，过滤，滤饼用少量的二氯甲烷(10ml×2)洗涤，合并有机相，用饱和食盐水(15ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压回收溶剂得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯(1.43g，83.1％)，纯度99.5％(HPLC，归一化法)，MS(ESI)：m/z＝284.13(M+H)+。
实施例6
2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(1g，6.1mmol)和2-甲基-4-硝基苯甲酰氯(1.0g，6.4mmol)加至50ml反应瓶中，加入二氯甲烷(20ml)，于5℃下，搅拌至溶，缓慢滴加溶解有AgNO3(1.55g，9.2mmol)的乙腈溶液15ml，滴加完毕，反应1h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入碳酸钠的饱和溶液(5ml)，搅拌15分钟，过滤，滤饼用少量的二氯甲烷(10ml×2)洗涤，合并有机相，用饱和食盐水(15ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压回收溶剂得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯(1.54g，89.0％)，纯度99.7％(HPLC，归一化法)，MS(ESI)：m/z＝284.13(M+H)+。
2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备。
实施例7
将2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯(100g，0.36mol)置于5L反应瓶中，加入2L无水甲醇搅拌使其溶解，滴加含氢氧化钠(15g，0.38mol)的水溶液，加热至60℃，反应0.5h，TLC检测显示反应完全。将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调PH至6，有固体析出，过滤得到白色固体即2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸(92g，0.34mol)。纯度99.9％(HPLC归一化法)，收率96.0％，m.p.231.8-232.7℃，MS(ESI)：m/z＝270.11(M+H)+。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6，δppm)：δ＝2.41(3H，s)，2.54(3H，s)，7.33(7H，m)，10.53(1H，s)，12.64(1H，br.s)。
实施例8
将2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯(100g，0.36mol)置于5L反应瓶中，加入2L无水甲醇搅拌使其溶解，滴加含氢氧化钾(30g，0.54mol)的水溶液，加热至40℃，反应4h，TLC检测显示反应完全。将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调PH至4，有固体析出，过滤得到白色固体即2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸(91g，0.34mol)。纯度99.7％(HPLC归一化法)，收率94.9％，m.p.231.6-232.9℃，MS(ESI)：m/z＝270.11(M+H)+。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6，δppm)：δ＝2.41(3H，s)，2.54(3H，s)，7.33(7H，m)，10.53(1H， s)，12.64(1H，br.s)。
实施例9
将2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯(100g，0.36mol)置于5L反应瓶中，加入2L无水甲醇搅拌使其溶解，滴加含碳酸钠(113g，1.1mol)的水溶液，室温下反应，反应10h，TLC检测显示反应完全。将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调PH至5，有固体析出，过滤得到白色固体即2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸(88g，0.33mol)。纯度99.6％(HPLC归一化法)，收率92.3％，mp.231.6-233.3℃，MS(ESI)：m/z＝270.11(M+H)+。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6，δppm)：δ＝2.41(3H，s)，2.54(3H，s)，7.33(7H，m)，10.53(1H，s)，1264(1H，br.s)。
Claims (10)
1.一种2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于工艺流程和反应条件按以下方式进行：
（1）2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯和2-甲基苯甲酰氯在卤代烷溶剂中，在溶于非质子性溶剂的银盐的存在下，发生N-酰基化反应制备2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯，其中2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯与2-甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:（0.9-1.5），2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯与银盐的摩尔比为1:（0.9～3）；
（2）2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯在碱性溶液中水解，生成2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸，其中2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1:（1～3）。
2.权利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述流程（1）的2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯与2-甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:1.05。
3.权利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述流程（1）的2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯与银盐的摩尔比为1:1.5。
4.权利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述流程（1）的反应温度在-20～40℃，反应时间为10min～5h。
5.权利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述流程（1）的卤代烷溶剂为二氯甲烷或氯仿。
6.权利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述流程（1）中所述的银盐为硝酸银、三氟甲烷磺酸银、高氯酸银或三氟乙酸银，所述的非质子溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙腈或二氧六环。
7.权利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述流程（1）的反应结束后，向反应液中加入碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐溶液，过滤，分离有机层，将有机层洗涤干燥，蒸干溶剂后，得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯。
8.权利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述流程（2）的碱性催化剂为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或三乙胺。
9.权利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述流程（2）的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1:1.5。
10.权利要求1所述的2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述流程（2）的反应温度在0～65℃，反应时间为0.5～10h。
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