CN110016029A - 一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法 - Google Patents

一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸的制备方法，包括以下步骤：将3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入磺酰氯类化合物反应，得到3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶；将3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，与干冰反应得到3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸；3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸在碱性条件下，0℃~30℃下在溶液中水解得到3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸。本发明的一种制备3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸的制备方法，只需三步反应，快速、高效得到目标产物，且反应产物无需经过柱层析纯化，且不使用重氮甲烷等高危险试剂，可适用于大规模工业化生产。

Description

一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸（I）是重要的药用中间体,可以用于合成一类具有D-氨基酸氧化酶（DAO）抑制剂活性的吡咯并吡啶羧酸小分子。DAO可以调节D-丝氨酸的中枢神经系统浓度，在N-甲基-D-天冬氨酸 （NMDA）受体介导的神经传递中发挥着重要作用。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）-谷氨酸受体在整个中枢神经系统（CNS）的兴奋性突触中广泛表达。这些受体调节着一系列脑部活动，包括与某些形式的记忆形成和学习相关联的突触可塑性。因此，DAO抑制剂研究在治疗或预防神经和精神疾病的研究中有着重要的应用。
含氟化合物的合成一直是化学领域，医药领域的热门研究方向之一。由于C-F键键能的稳定性，含氟化合物对应其母核在体内降解较慢，因此含氟的药物通常在体内有更好的代谢稳定性。同时，由于氟化物有更高的亲脂性，氟取代的药物通常能更好地被身体吸收，因而有更好的生物利用度。医药市场，特别是新药开发领域，对含氟化合物的需求与日俱增。
因此，3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸有广阔的市场前景。
专利WO2010005528A2报道的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸合成工艺如下：
试剂和条件：a) NBS/CH3Cl; b) CH2N2; C)KF/DMAC; d)LiOH, aq. MeOH
从化合物II出发，经过溴化，酯化，氟离子亲核取代和水解得到I，各步骤无收率报道。该工艺中需要用到重氮甲烷（CH2N2），重氮甲烷活性极高，收到震动和撞击都极易发生爆炸，制备和使用都需要特殊仪器和特殊防护。此外，由于氟离子的亲核性较弱而碱性较强，氟离子的亲核取代反应通常需要在高温下在偶极非质子溶剂中进行（例如，DMSO 或者DMAC/180℃）反应通常收率不高，且副产物较多。此外，该反应中，产物和原料以及反应副产物通常极性相似，也会造成产物纯化的困难。因此，该路线不适于大量制备I。
3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸（I）是合成一类具有D-氨基酸氧化酶（DAO）抑制剂活性的吡咯并吡啶羧酸小分子的重要中间体，在治疗或预防神经和精神疾病的研究中有着重要的应用。因此，开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的制备方法复杂、反应收率低的缺陷，提供一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，通过三步制备，制备方法简单、收率高，可适用于大规模工业化生产。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）将3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入磺酰氯类化合物反应，得到3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶；
（2）将3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，与干冰反应得到3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸；
（3）3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸在碱性条件下，0℃~30℃下在溶液中水解得到3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸；
反应过程为：
。
通过采用上述技术方案，三步制备得到3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸，其制备方法简单、制备条件温和。
优选地，所述R为或中的一种。
通过采用上述技术方案，苯磺酰基或对甲苯磺酰基对吡咯基团的氮进行保护，接入磺酰基或对甲苯磺酰基后，吡咯基团的氮上不易与其它化合物反应。
优选地，所述步骤（1）中的磺酰氯类化合物为苯磺酰氯或者对甲苯磺酰氯中的一种。
优选地，所述步骤（1）中的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和磺酰氯的摩尔比为1.0 ：0.8 ~ 1.0 ：1.2。
通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和磺酰氯进行反应，有利于反应的进行和后处理。
优选地，所述步骤（1）中的碱性条件所用的碱为NaH，t-BuOK，K2CO3，Na2CO3或Cs2CO3中的一种。
优选地，所述步骤（1）中的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 ：0.8~ 1.0 ：1.2。
优选地，所述步骤（1）中的溶剂为DMF，DMAC，NMO或DMSO中的一种。
优选地，所述步骤（2）中的碱性条件中的碱为n-BuLi，s-BuLi，LDA，LiHMDS，NaHMDS或KHMDS中的一种。
优选地，所述步骤（2）中的所用的溶剂为乙醚或者THF中的一种。
优选地，所述步骤（3）中的碱性条件中的碱为LiOH，NaOH，KOH，或CsOH中的一种，所述步骤（3）中的溶液为四氢呋喃/水的混合物或者1，4-二氧六环/水的混合物中的一种。
通过采用上述技术方案，在强碱性条件下发生水解反应，脱掉保护基团后得到目标产物。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明的一种制备3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，只需三步反应，快速、高效得到目标产物；
（2）本发明从原料3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶出发，三步反应的总收率可达65%，且反应产物无需经过柱层析纯化，且不使用重氮甲烷等高危险试剂，可适用于大规模工业化生产。
附图说明
图1是本发明的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的1HNMR图；
图2是本发明的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的19F NMR图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）将3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入磺酰氯类化合物反应，得到3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶；
（2）将3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，与干冰反应得到3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸；
（3）3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸在碱性条件下，0℃~30℃下在溶液中水解得到3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸；
反应过程为：
。
本发明得到的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的1HNMR图如图1所示。
本发明得到的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的19F NMR图如图2所示。
实施例1
（1）3-氟-1-苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成:
室温下将3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（8.89 g，65.30 mmol, 1.0 equiv.）溶于DMF80 ml，小心加入氢化钠（60 Wt% in mineral oil, 2.87 g，71.83 mmol, 1.1 equiv.），反应0.5小时，加入苯磺酰氯（12.70 g，71.83 mmol, 1.1 equiv.），室温反应1小时，TLC显示反应完全。将体系倾入300ml水，过滤得黄色固体17.38 g，收率96.3%。
（2）3-氟-1-苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成:
将二异丙胺（9.00 g，88.94 mmol, 1.5 equiv.）溶于100 ml THF，降温至-70℃，滴加正丁基锂（2.5 M in hexanes, 31 ml，77.50 mmol, 1.3 equiv.），反应30分钟后，得到LDA，继续滴加3-氟-1-苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶（16.38 g，59.28 mmol, 1.0 equiv.）的THF（60 ml）溶液，-70℃反应1小时，加入干冰20g，自然升温至-40℃。将体系慢慢倾入300ml水中，分液，水相调pH至3，乙酸乙酯萃取三次，有机相浓缩得淡黄色固体15.54 g，收率81.8%。
LC-MS (ESI+): m/z 321.23 (M+H)。
（3）3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成：
将3-氟-1-苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸（15.54 g，48.52 mmol, 1.0equiv.）溶于70 ml 1,4-二氧六环，加入100ml水，冰水浴降温至10℃，加入氢氧化钠（9.70g，242.5 mmol, 5.3 equiv.），室温搅拌12小时。TLC显示反应结束，将体系倾入100 ml水中，乙酸乙酯萃取除去杂质，水相用盐酸调pH至3，过滤，烘干得白色固体7.25 g，收率82.9%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ（ppm）13.43（s，1H），12.21（s，1H），8.47（t，J =3.36 Hz, 1H），8.14（d，J = 8.00 Hz, 1H）7.20（m，1H）。
19F NMR (376 MHz, DMSO-D6) : δ（ppm）157.55。
实施例2
（1）3-氟-1-对甲苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成:
将3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（6.81 g，50.0 mmol, 1.0 equiv.）溶于80 mlDMAC ，加入K2CO3（27.64 g，200 mmol, 4.0 equiv.），室温下反应30分钟，加入对甲基苯磺酰氯（12.70 g，71.83 mmol, 1.1 equiv.），升温至60 ℃反应1小时，TLC显示反应完全。将体系倾入300ml水，过滤得黄色固体9.46 g，收率65.2%。
（2）3-氟-1-对甲苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成:
将3-氟-1-对甲苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶（9.00 g，31.00 mmol, 1.0 equiv.）溶于60 ml THF，降温至-70℃，加入NaHMDS（2.0 M in THF，23.3 ml, 46.5 mmol, 1.5equiv.），反应2小时，加入干冰13 g，自然升温至-40℃。将体系慢慢倾入200ml水中，分液，水相调pH至3，乙酸乙酯萃取三次，有机相浓缩得淡黄色固体5.39 g，收率52%。
LC-MS (ESI+): m/z 335.34 (M+H)。
（3）3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成：
将3-氟-1-对甲苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸（5.00 g， 14.96 mmol, 1.0equiv.）溶于50 ml THF，加入50 ml水，冰水浴降温至10℃，加入氢氧化铯单水合物（11.31g，67.32 mmol, 4.5 equiv.），室温搅拌过夜。TLC显示反应结束，将体系倾入100 ml水中，乙酸乙酯萃取除去杂质，水相用盐酸调pH至3，过滤，烘干得白色固体2.02 g，收率75.0%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ（ppm）13.43（s，1H），12.21（s，1H），8.47（t，J =3.36 Hz, 1H），8.14（d，J = 8.00 Hz, 1H）7.20（m，1H）。
19F NMR (376 MHz, DMSO-D6) : δ（ppm）157.55。
本发明的一种制备3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，只需三步反应，快速、高效得到目标产物；本发明从原料3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶出发，三步反应的总收率可达65%，且反应产物无需经过柱层析纯化，且不使用重氮甲烷等高危险试剂，可适用于大规模工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）将3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入磺酰氯类化合物反应，得到3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶；
（2）将3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，与干冰反应得到3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸；
（3）3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸在碱性条件下，0℃~30℃下在溶液中水解得到3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸；
反应过程为：
。
2.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述R为或中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的磺酰氯类化合物为苯磺酰氯或者对甲苯磺酰氯中的一种。
4.根据权利要求1或3所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和磺酰氯的摩尔比为1.0 ：0.8 ~1.0 ：1.2。
5.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的碱性条件所用的碱为NaH，t-BuOK，K2CO3，Na2CO3或Cs2CO3中的一种。
6.根据权利要求1或5所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 ：0.8 ~ 1.0 ：1.2。
7.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的溶剂为DMF，DMAC，NMO或DMSO中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的碱性条件中的碱为n-BuLi，s-BuLi，LDA，LiHMDS，NaHMDS或KHMDS中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的所用的溶剂为乙醚或者THF中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤（3）中的碱性条件中的碱为LiOH，NaOH，KOH，或CsOH中的一种，所述步骤（3）中的溶液为四氢呋喃/水的混合物或者1，4-二氧六环/水的混合物中的一种。
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