CN106749237A - 酒石酸唑吡坦及其中间体的制备方法 - Google Patents

酒石酸唑吡坦及其中间体的制备方法 Download PDF

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杨宝海
陈刚胜
李孝壁
孙长安
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract

本发明涉及酒石酸唑吡坦及其中间体的制备方法。本发明所述制备方法通过调整起始原料的比例和溶剂筛选，使得原料投入少，成本降低，收率提高，制得的唑吡坦酸和酒石酸唑吡坦杂质含量低，不用再进行提纯，且可回收利用反应过程中的有机溶剂与过量原料，适合产业化生产，应用前景可观。

Description

酒石酸唑吡坦及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及酒石酸唑吡坦及其中间体唑吡坦酸的制备方法。
背景技术
酒石酸唑吡坦是白色晶体，固体，对光和热均稳定，可溶于水。其商品名为乐坦、诺宾、思诺思、左吡登，英文名Zolpidem Tartrate Tablets，化学名为N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐。该药物是由法国赛诺菲公司研制的一种非苯并二氮卓类的短效咪唑并吡啶类的镇静催眠药，用于治疗失眠以及脑部疾病。研究显示，作为新一代的催眠药，酒石酸唑吡坦虽不像传统的苯二氮卓类药物对受体GABA有高度的亲和力，但其选择性高，对苯二氮杂卓受体BZR1的亲和力强于BZR2，且另有特殊的结合位点，导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超级化，从而抑制神经细胞元激动。其通过选择性地与中枢神经系统的ω1-受体亚型的结合，产生药理作用，是ω1-受体亚型的完全激动剂。
小剂量服用酒石酸唑吡坦时，能缩短入睡时间，延长睡眠时间；在较大剂量时，第2相睡眠、慢波睡眠(第3和第4相睡眠)时间延长，REM睡眠时间缩短。试验表明酒石酸唑吡坦在正常治疗周期内，极少产生耐受性和成瘾性，在长期临床试验中，极少观察到记忆障碍，夜间烦躁，抑郁综合症、精神障碍、意识障碍或复视、颤抖舞蹈步和跌倒。而使用苯二氮卓类和类似苯二氮卓类药物可能会使失眠症复发并增强，也可能伴随其它症状，包括烦躁、兴奋、过敏性、侵略性错觉、暴怒、梦魇、幻觉、精神病、过激行为和其他敌对行为，如果突然停药，会出现戒断症状或失眠症反弹。
制备酒石酸唑吡坦的关键是合成唑吡坦，现有技术公开的唑吡坦合成方法很多，其中几种比较好的方法有：
(1)EP50563公开的制备方法：
该合成路线中使用了剧毒品CH3I和氰化钠，操作危险，反应步骤长，将氰基转化为酰胺时，需在加热条件下，向反应体系中长时间通入干燥的HCl气体，操作繁琐，且使用了敏感不稳定的CDI，不适宜在工业上大规模生产。
(2)“Organic Preparations and Procedures International，2011，，43:260-264”公开的制备方法：
该合成路线虽然避免了使用敏感不稳定的CDI，但同样使用了剧毒品CH3I和氰化钠，反应步骤长，操作危险、繁琐，不适宜工业化生产。
(3)US4492695公开的制备方法：
该合成路线中虽然避免了使用CH3I，但使用了剧毒品氰化钠和对人体危害性较大的NaBH4，操作危险，收率不高，且同样使用了敏感不稳定的CDI，不适宜在工业上大规模生产。
(4)US4794185和US6407240公开的制备方法：
该合成方法虽然步骤较少，避免了使用剧毒品氰化钠，但难以将未反应的起始原料与产物分开，收率不高，且在还原反应中同样使用了对人体危害性较大的NaBH4，不利于操作，不适宜用于药物合成领域。
(5)Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,2743-2746公开的制备方法：
5-甲基-2-氨基吡啶与4-甲基苯甲酰先缩合成亚胺，然后再在CuCl和Cu(OTf)2催化下与N，N-二甲基丙炔酰胺环合生成目标化合物；该合成路线虽较简洁且比较经济，但此催化体系是在微反应器和手套箱中完成，放大操作时收率急剧下降，不适于工业化大规模生产。
综合参考国内外关于酒石酸唑吡坦的制备专利以及相关的合成文献报道。发现现有技术主要存在合成收率低、纯度低和操纵繁琐等缺陷，从而不适于工业化生产。有鉴于此，本领域急需一种操作简便、高收率、高纯度的酒石酸唑吡坦的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的缺陷，提供一种操作简便、安全环保、收率高、副反应少的酒石酸唑吡坦的制备方法。
为实现本发明的目的，本发明提供了一种制备酒石酸唑吡坦中间体唑吡坦酸的方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中化合物I、II在碱1的作用下发生酰化反应得到化合物III；
(2)加入碱2，与化合物III反应生成化合物IV；
(3)加入水合肼和碱3，升温，反应完全后，在一定温度下酸化反应混合液，得到化合物V；
其中，化合物IV中M为碱金属或碱土金属。
根据本发明的制备工艺，步骤(1)中，所述碱1可选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐碱，还可选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，又如碳酸钾、碳酸钠或者碳酸镁。
步骤(1)中，有机溶剂可选自醚类，如乙醚、四氢呋喃或二恶烷；也可选自芳香烃类，如苯或甲苯；还可选自卤化溶剂，如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷或二氯乙烷等，优选四氢呋喃。
根据本发明的制备工艺，步骤(1)中，化合物I与化合物II物质的量的比为1:4～2:3，也可以是1:3～1:2。
根据本发明的制备工艺，步骤(1)中，先将化合物I溶于有机溶剂中，化合物II与碱1同时加入，或先加入碱1，再加入化合物II。
根据本发明的制备工艺，步骤(2)与步骤(3)中，所述碱2和碱3可独立的选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐碱，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，又如氢氧化钾或氢氧化钠。
根据本发明的制备工艺，步骤(3)中，加入水合肼后，升温至85～120℃，或者110～115℃。
本发明还提供一种用前述唑吡坦酸制备酒石酸唑吡坦的方法，包括以下步骤：
(1)添加氯化剂，在有机溶剂中发生氯化反应生成化合物VI；
(2)化合物VI与二甲胺反应得到化合物VII；
(3)添加L(+)-酒石酸，制得酒石酸唑吡坦。
根据本发明的制备工艺，步骤(1)中，氯化剂可以选自SOCl2、PCl5或POCl3，优选SOCl2。
根据本发明的制备工艺，步骤(1)中的有机溶剂是脂肪族、芳族烃、氯化的溶剂、质子惰性极性溶剂或其混合物，例如二甲基甲酰胺和二甲苯的混合溶剂。
根据本发明的制备工艺，将干燥后的VII溶于甲醇溶液中，并加入溶解在甲醇溶液中的L(+)-酒石酸，搅拌，析晶，过滤，烘干得白色结晶酒石酸唑吡坦。
本发明通过调整起始原料的比例、溶剂筛选，优化试剂加入的顺序，降低了副反应，提高了中间体唑吡坦酸的收率与纯度，无需提纯即可投入下一步反应。进一步的，通过反应条件的优化，高收率的制备得到了酒石酸唑吡坦，且制备工艺简单，操作安全，绿色环保，适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例一
酒石酸唑吡坦及其中间体唑吡坦酸的制备
0.15mol的化合物I和160ml四氢呋喃在20～35℃条件下搅拌，向该搅拌的溶液中加入0.30mol碳酸钾，再缓慢加入0.30mol草酰氯。反应混合物在20～35℃下搅拌2～3h，通过TLC监测反应，点板单一，反应完全。
缓慢加入含0.37mol的氢氧化钾水溶液350ml。升温到65～70℃，蒸馏除去四氢呋喃。加入0.30mol的氢氧化钾和0.23mol的50％水合肼的水溶液，加热到110～115℃，反应14～16h。通过TLC监测反应，反应完全，冷却至40℃，加入250ml水后过滤。继续冷却至5～15℃，向滤液中加入0.89mol乙酸和10ml甲醇的混合溶液，搅拌过滤，烘干，经结构确证得到化合物V 48.02g，收率95.2％，纯度99.6％。
在前述化合物V中将400ml二甲苯和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺加入至化合物V，将该混合物冷却到5～20℃，加入13.5ml SOCl2，在30～40℃下搅拌5h。升温至80～95℃，蒸馏除去过量的SOCl2。
加入二甲苯，直到反应混合液体积达到400ml，冷却至-10-(-5)℃，引入二甲胺气体与中间产物VI反应，1h后过滤，洗涤，干燥，得产物VII。
将干燥后的VII溶于260ml甲醇中，加入L(+)-酒石酸和100ml甲醇制成的溶液，搅拌，析晶，过滤，烘干，经结构确证得酒石酸唑吡坦99.27g，收率86.5％，纯度98.3％(HPLC)。
实施例二
酒石酸唑吡坦及其中间体唑吡坦酸的制备
0.15mol的化合物I和160ml四氢呋喃在20～35℃条件下搅拌，向该搅拌的溶液中加入0.225mol碳酸钾，再缓慢加入0.225mol草酰氯。反应混合物在20～35℃下搅拌2～3h，通过TLC监测反应，点板单一。反应完成后，用冰水冷却。
缓慢加入含0.37mol的氢氧化钾水溶液350ml。升温到65～70℃，蒸馏除去四氢呋喃。加入0.30mol的氢氧化钾溶液和0.23mol水合肼的水溶液，加热到110～115℃，反应14～16h。通过TLC监测反应，点板单一，反应完成后，冷却至40℃，加入250ml水后过滤。继续冷却至5～15℃，在滤液中加入0.89mol乙酸和10ml甲醇的混合溶液，搅拌，过滤，烘干，经结构确证得到化合物V 38.51g，收率91.6％，纯度99.4％。
在前述化合物V中再加入400ml二甲苯和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺，将该混合物冷却到5～20℃，加入13.5ml SOCl2，在30～40℃下搅拌5h。升温至80～95℃，蒸馏除去过量的SOCl2。
加入二甲苯，直到反应混合液体积达到400ml，冷却至-10-(-5)℃，引入二甲胺气体与中间产物VI反应，1h后过滤，洗涤，干燥，得产物VII。
将干燥后的VII溶于260ml甲醇中，加入L(+)-酒石酸和100ml甲醇制成的溶液，搅拌，析晶，过滤，烘干，经结构确证得酒石酸唑吡坦92.46g，收率80.6％，纯度99.5％(HPLC)。
实施例三
酒石酸唑吡坦及其中间体唑吡坦酸的制备
0.15mol的化合物I和160ml四氢呋喃在20～35℃条件下搅拌，向该搅拌的溶液中加入0.30mol草酰氯，再加入0.30mol碳酸钾。反应混合物在20～35℃下搅拌2～3h，通过TLC监测反应。反应完成后，用冰水冷却。
缓慢加入含0.37mol的氢氧化钾水溶液350ml。升温到65～70℃，蒸馏除去四氢呋喃。加入0.30mol的氢氧化钾溶液和0.23mol水合肼的水溶液，加热到110～115℃，反应14～16h。通过TLC监测反应，点板单一，反应完成后，冷却至40℃，加入250ml水后过滤。继续冷却至5～15℃，在滤液中加入0.89mol乙酸和10ml甲醇的混合溶液，搅拌，过滤，烘干，经结构确证得到化合物V 33.69g，收率80.1％，纯度97.9％。
在前述化合物V中再加入400ml二甲苯和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺，将该混合物冷却到5～20℃，加入13.5ml SOCl2，在30～40℃下搅拌5h。升温至80～95℃，蒸馏除去过量的SOCl2。
加入二甲苯，直到反应混合液体积达到400ml，冷却至-10-(-5)℃，引入二甲胺气体与中间产物VI反应，1h后过滤，洗涤，干燥，得产物VII。
将干燥后的VII溶于260ml甲醇中，加入L(+)-酒石酸和100ml甲醇制成的溶液，搅拌，析晶，过滤，烘干，经结构确证得酒石酸唑吡坦77.02g，收率67.1％，纯度98.6％(HPLC)。
实施例四
酒石酸唑吡坦及其中间体唑吡坦酸的制备
0.15mol的化合物I和160ml四氢呋喃在20～35℃条件下搅拌，加入0.30mol三乙胺，再向该搅拌的溶液中缓慢加入0.30mol草酰氯。反应混合物在20～35℃下搅拌2～3h，通过TLC监测反应。反应完成后，用冰水冷却。
缓慢加入含0.37mol的氢氧化钾水溶液350ml。升温到65～70℃，蒸馏除去四氢呋喃。加入0.30mol的氢氧化钾溶液和0.23mol水合肼的水溶液，加热到110～115℃，反应14～16h。通过TLC监测反应，点板单一，反应完成后，冷却至40℃，加入250ml水后过滤。继续冷却至5～15℃，在滤液中加入0.89mol乙酸和10ml甲醇的混合溶液，搅拌，过滤，烘干，经结构确证得到化合物V 33.95g，收率80.7％，纯度99.1％。
在前述化合物V中再加入400ml二甲苯和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺，将该混合物冷却到5～20℃，加入13.5ml SOCl2，在30～40℃下搅拌5h。升温至80～95℃，蒸馏除去过量的SOCl2。
加入二甲苯，直到反应混合液体积达到400ml，冷却至-10-(-5)℃，引入二甲胺气体与中间产物VI反应，1h后过滤，洗涤，干燥，得产物VII。
将干燥后的VII溶于260ml甲醇中，加入L(+)-酒石酸和100ml甲醇制成的溶液，搅拌，析晶，过滤，烘干，经结构确证得酒石酸唑吡坦84.36g，收率73.5％，纯度99.2％(HPLC)。
实施例五
酒石酸唑吡坦及其中间体唑吡坦酸的制备
0.15mol的化合物I和160ml四氢呋喃在20～35℃条件下搅拌，向该搅拌的溶液中加入0.30mol碳酸钾，再缓慢加入0.30mol草酰氯。反应混合物在20～35℃下搅拌2～3h，通过TLC监测反应，点板单一。反应完成后，用冰水冷却。
缓慢加入含0.37mol的氢氧化钾水溶液350ml。升温到65～70℃，蒸馏除去四氢呋喃。加入0.30mol的氢氧化钾溶液和0.23mol水合肼的水溶液，加热到85～110℃，反应14～16h。通过TLC监测反应，点板单一，反应完成后，冷却至40℃，加入250ml水后过滤。继续冷却至5～15℃，在滤液中加入0.89mol乙酸和10ml甲醇的混合溶液，搅拌，过滤，烘干，经结构确证得到化合物V 38.35g，收率91.3％，纯度99.5％。
在前述化合物V中再加入400ml二甲苯和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺，将该混合物冷却到5～20℃，加入13.5ml SOCl2，在30～40℃下搅拌5h。升温至80～95℃，蒸馏除去过量的SOCl2。
加入二甲苯，直到反应混合液体积达到400ml，冷却至-10-(-5)℃，引入二甲胺气体与中间产物VI反应，1h后过滤，洗涤，干燥，得产物VII。
将干燥后的VII溶于260ml甲醇中，加入L(+)-酒石酸和100ml甲醇制成的溶液，搅拌，析晶，过滤，烘干，经结构确证得酒石酸唑吡坦92.62g，收率80.7％，纯度99.6％(HPLC)。
实施例六
酒石酸唑吡坦及其中间体唑吡坦酸的制备
0.15mol的化合物I和160ml二氯甲烷在20～35℃条件下搅拌，向该搅拌的溶液中加入0.30mol三乙胺，再缓慢加入0.30mol草酰氯。反应混合物在20～35℃下搅拌2～3h，通过TLC监测反应。反应完成后，用冰水冷却。
缓慢加入含0.37mol的氢氧化钾水溶液350ml。升温到40～45℃，蒸馏除去二氯甲烷。加入0.30mol的氢氧化钾溶液和0.23mol水合肼的水溶液，加热到95～100℃，反应14～16h。通过TLC监测反应，反应完成后，冷却至40℃，加入250ml水后过滤。继续冷却至5～15℃，在滤液中加入0.89mol乙酸和10ml甲醇的混合溶液，搅拌，过滤，烘干，经结构确证得到化合物V 35.80g，收率85.2％，纯度99.1％。
在前述化合物V中再加入400ml二甲苯和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺，将该混合物冷却到5～20℃，加入13.5ml SOCl2，在30～40℃下搅拌5h。升温至80～95℃，蒸馏除去过量的SOCl2。
加入二甲苯，直到反应混合液体积达到400ml，冷却至-10-(-5)℃，引入二甲胺气体与中间产物VI反应，1h后过滤，洗涤，干燥，得产物VII。
将干燥后的VII溶于260ml甲醇中，加入L(+)-酒石酸和100ml甲醇制成的溶液，搅拌，析晶，过滤，烘干，经结构确证得酒石酸唑吡坦79.31g，收率69.1％，纯度99.3％(HPLC)。
实施例七
酒石酸唑吡坦及其中间体唑吡坦酸的制备
0.15mol的化合物I和160ml二氯甲烷在20～35℃条件下搅拌，向该搅拌的溶液中加入0.30mol碳酸钾，再缓慢加入0.30mol草酰氯。反应混合物在20～35℃下搅拌2～3h，通过TLC监测反应。反应完成后，用冰水冷却。
缓慢加入含0.37mol的氢氧化钾水溶液350ml。升温到85～100℃，蒸馏除去1，2-二氯甲烷。加入0.30mol的氢氧化钾溶液和0.23mol水合肼的水溶液，加热到95～100℃，反应14～16h。通过TLC监测反应，反应完成后，冷却至40℃，加入250ml水后过滤。继续冷却至5～15℃，在滤液中加入0.89mol乙酸和10ml甲醇的混合溶液，搅拌，过滤，烘干，得到化合物V33.50g，收率79.74％，纯度97.6％。
在前述化合物V中再加入400ml二甲苯和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺，将该混合物冷却到5～20℃，加入13.5ml SOCl2，在30～40℃下搅拌5h。升温至80～95℃，蒸馏除去过量的SOCl2。
加入二甲苯，直到反应混合液体积达到400ml，冷却至-10-(-5)℃，引入二甲胺气体与中间产物VI反应，1h后过滤，洗涤，干燥，得产物VII。
将干燥后的VII溶于260ml甲醇中，加入L(+)-酒石酸和100ml甲醇制成的溶液，搅拌，析晶，过滤，烘干，经结构确证得酒石酸唑吡坦75.33g，收率65.7％，纯度97.9％(HPLC)。
实施例八
酒石酸唑吡坦及其中间体唑吡坦酸的制备
0.15mol的化合物I和160ml二氯乙烷在20～35℃条件下搅拌，向该搅拌的溶液中加入0.30mol三乙胺，再缓慢加入0.30mol草酰氯。反应混合物在20～35℃下搅拌2～3h，通过TLC监测反应。反应完成后，用冰水冷却。
缓慢加入含0.37mol的氢氧化钾水溶液350ml。升温到85～90℃，蒸馏除去二氯乙烷。加入0.30mol的氢氧化钾溶液和0.23mol水合肼的水溶液，加热到120～180℃，反应14～16h。通过TLC监测反应，反应完成后，冷却至40℃，加入250ml水后过滤。继续冷却至5～15℃，在滤液中加入0.89mol乙酸和10ml甲醇的混合溶液，搅拌，过滤，烘干，经结构确证得到化合物V 30.41g，收率72.3％，纯度98.1％。
在前述化合物V中再加入400ml二甲苯和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺，将该混合物冷却到5～20℃，加入13.5ml SOCl2，在30～40℃下搅拌5h。升温至80～95℃，蒸馏除去过量的SOCl2。
加入二甲苯，直到反应混合液体积达到400ml，冷却至-10-(-5)℃，引入二甲胺气体与中间产物VI反应，1h后过滤，洗涤，干燥，得产物VII。
将干燥后的VII溶于260ml甲醇中，加入L(+)-酒石酸和100ml甲醇制成的溶液，搅拌，析晶，过滤，烘干，经结构确证得酒石酸唑吡坦81.45g，收率71.0％，纯度98.7％(HPLC)。
实施例九
酒石酸唑吡坦及其中间体唑吡坦酸的制备
0.15mol的化合物I和160ml二氯乙烯在20～35℃条件下搅拌，向该搅拌的溶液中加入0.30mol碳酸钾，再缓慢加入0.30mol草酰氯。反应混合物在20～35℃下搅拌2～3h，通过TLC监测反应。反应完成后，用冰水冷却。
缓慢加入含0.37mol的氢氧化钾水溶液350ml。升温到60～70℃，蒸馏除去二氯乙烯。加入0.30mol的氢氧化钾溶液和0.23mol水合肼的水溶液，加热到120～180℃，反应14～16h。通过TLC监测反应，点板单一，反应完成后，冷却至40℃，加入250ml水后过滤。继续冷却至5～15℃，在滤液中加入0.89mol乙酸和10ml甲醇的混合溶液，搅拌，过滤，烘干，经结构确证得到化合物V 29.57g，收率70.3％，纯度96.1％。
在前述化合物V中再加入400ml二甲苯和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺，将该混合物冷却到5～20℃，加入13.5ml SOCl2，在30～40℃下搅拌5h。升温至80～95℃，蒸馏除去过量的SOCl2。
加入二甲苯，直到反应混合液体积达到400ml，冷却至-10-(-5)℃，引入二甲胺气体与中间产物VI反应，1h后过滤，洗涤，干燥，得产物VII。
将干燥后的VII溶于260ml甲醇中，加入L(+)-酒石酸和100ml甲醇制成的溶液，搅拌，析晶，过滤，烘干，经结构确证得酒石酸唑吡坦78.09g，收率68.07％，纯度97.4％(HPLC)。
本发明的方法包括但不限于具体实施例，相关人员能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

Claims (10)

1.一种制备酒石酸唑吡坦中间体唑吡坦酸的方法，包括以下步骤：
1)在有机溶剂中化合物I、II在碱1的作用下发生酰化反应得到化合物III；
2)加入碱2，与化合物III反应生成化合物IV；
3)加入水合肼和碱3，反应完全后，经酸化得到化合物V唑吡坦酸；
其中，化合物IV中M为碱金属或碱土金属。
2.根据权利要求1所述的制备酒石酸唑吡坦中间体唑吡坦酸的方法，其特征在于步骤1)中，有机溶剂可选自醚类，如乙醚、四氢呋喃或二恶烷；也可选自芳香烃类，如苯或甲苯；还可选自卤化溶剂，如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷或二氯乙烷等，优选四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的制备酒石酸唑吡坦中间体唑吡坦酸的方法，其特征在于步骤1)中，所述碱1可选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐碱，还可选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，又如碳酸钾、碳酸钠或者碳酸镁。
4.根据权利要求1或2所述的制备酒石酸唑吡坦中间体唑吡坦酸的方法，其特征在于步骤1)中，化合物I与化合物II物质的量的比为1:4～2:3，也可以是1:3～1:2。
5.根据权利要求1或2所述的制备酒石酸唑吡坦中间体唑吡坦酸的方法，其特征在于步骤1)中，化合物II与碱1同时加入，或先加入碱1，再加入化合物II。
6.根据权利要求1或2所述的制备酒石酸唑吡坦中间体唑吡坦酸的方法，其特征在于步骤3)中，加入水合肼后，升温至85～120℃，优选110～115℃。
7.根据权利要求1或2所述的制备酒石酸唑吡坦中间体唑吡坦酸的方法，其特征在于步骤2)与步骤3)中，所述碱2或碱3可独立的选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或醇盐碱，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，又如氢氧化钾或氢氧化钠。
8.一种制备酒石酸唑吡坦的方法，包括以下步骤：
1)权利要求1-7任一项所得化合物V唑吡坦酸和氯化剂在有机溶剂中发生氯化反应，制备得到化合物VI；
2)化合物VI与二甲胺反应制备得到化合物VII；
3)加入L(+)-酒石酸，与化合物VII反应，制得酒石酸唑吡坦。
9.根据权利要求8所述的制备酒石酸唑吡坦的制备方法，其特征在于步骤1)中，氯化试剂可以选自SOCl2、PCl5或POCl3，优选SOCl2。
10.根据权利要求8或9所述制备酒石酸唑吡坦的制备方法，其特征在于步骤1)中的有机溶剂是脂肪族、芳族烃、氯化的溶剂、质子惰性极性溶剂或其混合物，例如二甲基甲酰胺和二甲苯的混合溶剂。
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