CN103030580A

CN103030580A - 一种拉帕替尼中间体的制备方法

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Publication number: CN103030580A
Application number: CN2012105348977A
Authority: CN
Inventors: 张立鹏; 齐英超; 李斌; 东长志; 赵建国
Original assignee: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-12-13
Filing date: 2012-12-13
Publication date: 2013-04-10

Abstract

发明提供了一种拉帕替尼中间体2-甲砜基乙胺盐酸盐的制备方法，其特征为采用2-甲硫基乙醇为起始原料，经过酯化、SN ₂取代、氧化和肼解4步反应制得目标物。本发明方法不仅有利于降低环境污染，而且反应条件温和，操作简便，所得产品纯度高，原料价廉易得，适合于工业化生产。

Description

一种拉帕替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明属药物合成化学领域，具体涉及一种拉帕替尼中间体2-甲砜基乙胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

含砜基脂肪胺及其盐是合成某些具有药物活性成分的重要中间体，其中2-甲砜基乙胺盐酸盐即为合成小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤药物拉帕替尼(Lapatinib)的关键中间体之一。

文献报道的2-甲砜基乙胺盐酸盐的合成方法主要有以下几种：

WO2009117080报道了一条以2-甲砜基乙腈为起始原料，经过硼烷还原、成盐两步反应制备2-甲砜基乙胺盐酸盐的合成路线(见下式)。虽然该路线比较简练，但需要用到毒性较大的硼烷，且反应条件苛刻(反应温度为-40℃)、起始原料昂贵，不适于工业化生产。

WO2010130124报道了一种以2-甲砜基乙醇对甲苯磺酸酯和二苄基胺经SN₂取代反应，然后在雷尼镍催化下氢化脱苄基，最后成盐制备2-甲砜基乙胺盐酸盐的方法。该方法所用雷尼镍催化氢化反应条件比较苛刻(氢化压力达20公斤)，且雷尼镍在操作或生产过程中有安全隐患，不利于规模化生产。

发明内容

本发明目的在于克服现有方法的不足，提供一种反应条件温和、操作简便的制备2-甲砜基乙胺盐酸盐的方法。

本发明以2-甲硫基乙醇为起始原料，与甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯经酯化反应制得2-甲硫基乙醇甲磺酸酯或2-甲硫基乙醇甲基苯磺酸酯，再与邻苯二甲酰亚胺经SN ₂取代反应得到N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺。N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺经过氧化氢氧化制得N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺，再与水合肼反应制得2-甲砜基乙胺，在有机溶剂中加入盐酸或通入氯化氢成盐制得2-甲砜基乙胺盐酸盐。本发明方法原料价廉易得、操作简便，具有很大的工业化价值，其合成路线如下：

在本发明中2-甲硫基乙醇与甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯酯化反应所用有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃，2-甲硫基乙醇与甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯摩尔比为1：1～1.8，反应温度为0-40℃；2-甲硫基乙醇磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺SN ₂取代反应所用碱为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙基胺之一种，所用有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈之一种，2-甲硫基乙醇磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺摩尔比为1～1.5：1，反应温度为80～150℃；N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺氧化反应所用有机溶剂为冰醋酸，所用双氧水浓度为30%，反应温度为100～150℃；N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺与水合肼反应所用有机溶剂为甲醇或乙醇之一种，水合肼浓度为80%或85%，所用还原剂为氢气或水合肼，所用溶剂为甲醇或乙醇，N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺与水合肼摩尔比为1：5～10反应温度为60～100℃；2-甲砜基乙胺成盐所用有机溶剂为无水甲醇或无水乙醇之一种，加入盐酸的浓度为37%，成盐温度为0～25℃。

本发明反应条件温和，操作简便，原料易得，有良好的工业化前景。

实施例

以下实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明并不限于此实施例。

2-甲硫基乙醇甲磺酸酯的制备方法

实例1

将2-甲硫基乙醇(92 g,1.0 mol)、三乙胺(141 g, 1.4 mol)和二氯甲烷(1000 mL)置2000 mL三口反应瓶中，降温至0～5℃，缓慢滴加甲基磺酰氯(148 g, 1.3 mol)的二氯甲烷(300 mL)溶液，滴加过程控温不超过15℃。滴毕，升温至30℃，反应6小时。加入水(500mL),搅拌分层，水层加入二氯甲烷(200 mL)萃取，合并有机层，减压蒸除溶剂，所得油状物直接用于下一步反应。

N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法

实例2

将邻苯二甲酰亚胺(85 g,0.58 mol)、实施例1所得油状物、碳酸钾(104 g,0.75 mol)和N,N-二甲基甲酰胺(800 mL)置2000 mL三口反应瓶中，加热至100℃反应5小时。趁热减压抽滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)洗涤，滤液缓慢加入冰水(2000 mL)中，搅拌30分钟。减压抽滤，干燥得白色固体即为N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺 (109 g, 收率 85%)。

N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法

实例3

将N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺 (109 g, 0.49 mol)和冰醋酸(500 mL)置2000 mL三口反应瓶中，降温至5℃。缓慢滴加30%过氧化氢(260 mL)，控制反应温度不高于20℃。滴毕，回流反应7小时。降温至25℃，将反应液缓慢倾入冰水(2000 mL)中，搅拌30分钟，抽滤，干燥得白色晶体(89 g，收率72%)。

2-甲砜基乙胺盐酸盐的制备方法

实例4

将N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺(89g, 0.35 mol)和乙醇(400 mL)置1000 mL三口反应瓶中，滴加水合肼(80%, 65 g)，控制反应温度不超过30℃。滴毕，加热回流5小时。趁热抽滤，滤饼用乙醇(50 mL)洗涤，滤液减压蒸干，剩余物用冷乙醇(200 mL)溶解，减压抽滤。滤液再减压蒸除，剩余物重复上述处理过程。所得油状物用水(100 mL)溶解，抽滤，减压蒸除溶剂。如此反复2次，所得油状物溶于冰乙醇(0℃，200 mL)。

于上述所得乙醇溶液，滴加浓盐酸(37%，35 mL)，控制温度不超过5℃，搅拌30分钟，抽滤得白色晶体即为2-甲砜基乙胺盐酸盐的制备方法(44 g，纯度 99.3%, 收率82%)。

Claims

1.一种拉帕替尼中间体2-甲砜基乙胺盐酸盐的合成方法，其特征采用如下化学过程合成，具体步骤为：

(1) 2-甲硫基乙醇与甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯在有机碱作用下于有机溶剂中经酯化反应制得2-甲硫基乙醇甲磺酸酯或2-甲硫基乙醇甲基苯磺酸酯；

(2) 2-甲硫基乙醇磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺在无机或有机碱作用下于有机溶剂中经SN ₂取代反应得到N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺；

(3) N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺与过氧化氢在有机溶剂中反应制得N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺；

(4) N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺与水合肼在有机溶剂中反应制得2-甲砜基乙胺，然后在有机溶剂中加入盐酸或通入氯化氢成盐制得2-甲砜基乙胺盐酸盐。

2.如权利1所述的2-甲硫基乙醇磺酸酯的制备方法，其特征在于反应步骤（1）中，所用的有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺，有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃或其混合体系，反应温度为0-60℃。

3.如权利1所述的N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于反应步骤（2）中，所用的有机或无机碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、三乙胺或二异丙基乙基胺或其混合体系，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈之一或混合体系，反应温度为60-180℃。

4.如权利1所述的N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法，其特征在于反应步骤（3）中，所用的过氧化氢浓度为30～50%，反应温度为60-160℃。

5.如权利1所述的2-甲砜基乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于反应步骤（4）中，所用的水合肼浓度为80%或85%，有机溶剂为所用溶剂为甲醇或乙醇或其混合体系，反应温度为40-100℃；2-甲砜基乙胺成盐所用有机溶剂为甲醇或乙醇或其混合体系，所用盐酸浓度为37%或通入氯化氢气体。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于2-甲硫基乙醇与甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯与有机碱摩尔比为1:1～2:1～2:0，有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，反应温度为0~40℃。

7.如权利要求3所述的方法，其特征在于2-甲硫基乙醇磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺与有机或无机碱摩尔比为1～1.8: 1:1～2，所用的有机或无机碱为碳酸钾、碳酸铯或三乙胺之一，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或乙腈之一，反应温度为80-150℃。

8.如权利要求4所述的方法，其特征在于N-甲硫基乙基邻苯二甲酰亚胺氧化

反应所用有机溶剂为冰醋酸，所用过氧化氢浓度为30%，反应温度为100～150℃。

9.如权利要求5所述的方法，其特征在于N-甲砜基乙基邻苯二甲酰亚胺与水合肼摩尔比为1:5～10，所用水合肼浓度为80%或85%，有机溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为60～100℃；2-甲砜基乙胺成盐所用有机溶剂为无水甲醇或无水乙醇，加入盐酸的浓度为37%，成盐温度为0～25℃。