CN104151216A - 一种拉帕替尼侧链的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种拉帕替尼侧链的合成方法，属于药物合成领域。解决了现有拉帕替尼侧链合成原料比较昂贵，合成线路长，从而导致大规模生产难度较大的问题。具体是以甲砜基乙醇与甲磺酰氯反应或甲砜基乙醇与对甲苯磺酰氯反应，生成化合物甲磺酸甲砜基乙醇酯，然后在氨气的作用下得到的。该制备方法原料价格较低，合成路线较短，易于大规模生产。

Description

一种拉帕替尼侧链的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种拉帕替尼侧链的合成方法。

背景技术

拉帕替尼(Lapatinib)化学名N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺双(4-甲基苯磺酸盐)一水合物。是由GlaxoSmithKline(GSK)公司研发的用于治疗乳腺癌的EGFR/HER-2双重抑制剂，2007年首次在美国上市，临床用于治疗II型人表皮生长因子受体过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。

甲砜基乙氨是拉帕替尼生产过程中所用到的一种重要的侧链。现有的生产技术有WO2012118812a2，其合成路线是：

其中甲砜基乙腈原料比较贵，不利于大规模生产。

US2009118259A1，其合成路线是：

其中所用的原料也是比较昂贵，且路线比较长，增加了大规模生产的难度。

发明内容

针对现有技术所存在的技术缺陷，本发明介绍的是一种简单有效，易于大规模生产的拉帕替尼侧链甲砜基乙氨的合成方法。

本发明所采用的技术方案为：

一种拉帕替尼侧链的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

a)化合物I(甲砜基乙醇)和原料一反应得化合物II，

所述原料一为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；

b)化合物II和氨气作用得化合物III(甲砜基乙胺)，即为拉帕替尼侧链。

原料一为甲磺酰氯时反应路线如下：

原料一为对甲苯磺酰氯时反应路线如下：

优选的，所述步骤a中所用溶剂为溶剂一，所述溶剂一为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种。

优选的，所述步骤a中反应温度为10-50℃。

优选的，所述步骤b中反应压力为0-0.5MPa。

优选的，步骤b中反应温度为10-60℃。

优选的，步骤a中化合物I和原料一的摩尔比是1：1.0-1.2。

优选方案为包括以下步骤：

a)将化合物I加入反应容器中，然后依次加入溶剂一、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯、控制反应温度为10-50℃搅拌反应5h，

b)然后将步骤a)反应液转移至高压反应釜，用氮气置换后通入氨气，保持0-0.5MPa压力，升温至45℃，搅拌反应3h，反应液降至室温后转移至三口瓶中，降温至-5℃，析出固体结晶，过滤，将滤液在50℃水浴中常压蒸除溶剂，得油状物化合物，即为化合物III，也即是拉帕替尼侧链。

本发明的有益效果：

本发明合成拉帕替尼侧链所用的原料价格较低，并且线路较短，大大降低了大规模生产的难度。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例，实施例不应视作对本发明保护范围的限定。

下面结合实例对本发明做进一步说明：

实施例1：取50g化合物I加入500ml烧瓶中，依次加入300ml二氯甲烷，48.2g甲磺酰氯，控温30℃搅拌反应5小时，将反应液转移至500ml高压反应釜，用氮气置换后通入氨气，保持0.2mpa压力，升温至45℃，搅拌反应3小时，反应液降至温后转移至500ml三口瓶中，降温至-5℃，析出固体结晶，过滤，将滤液在50℃水浴中常压蒸除溶剂，得油状物化合物III甲砜基乙氨33.2g，纯度99.0％，收率66.9％。

实施例2：

取50g化合物I加入500ml烧瓶中，依次加入300ml二氯甲烷，48.2g甲磺酰氯，控温30℃搅拌反应5小时，将反应液转移至500ml高压反应釜，用氮气置换后通入氨气，保持0.3mpa压力，升温至40℃，搅拌反应3小时，反应液降至温后转移至500ml三口瓶中，降温至-5℃，析出固体结晶，过滤，将滤液在50℃水浴中常压蒸除溶剂，得油状物化合物III甲砜基乙氨32.4g，纯度99.3％，收率65.3％。

以上所述只是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的实际研究技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也被视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种拉帕替尼侧链的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

a)化合物I和原料一反应得化合物II，

所述原料一为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；

b)化合物II和氨气作用得化合物III，即为拉帕替尼侧链；

原料一为甲磺酰氯时反应路线如下：

原料一为对甲苯磺酰氯时反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的拉帕替尼侧链的合成方法，其特征是，所述步骤a中所用溶剂为溶剂一，所述溶剂一为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种。

3.根据权利要求1所述的拉帕替尼侧链的合成方法，其特征是，所述步骤a中反应温度为10-50℃。

4.根据权利要求1所述的拉帕替尼侧链的合成方法，其特征是，所述步骤b中反应压力为0-0.5MPa。

5.根据权利要求1所述的合成方法中，步骤b中反应温度为10-60℃。

6.根据权利要求1所述的合成方法中，步骤a中化合物I和原料一的摩尔比是1：1.0-1.2。

7.根据权利要求1-6任一所述的拉帕替尼侧链的合成方法，其特征是，

a)将化合物I加入反应容器中，然后依次加入溶剂一、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯、控制反应温度为10-50℃搅拌反应5h，

b)然后将步骤a)反应液转移至高压反应釜，用氮气置换后通入氨气，保持0-0.5MPa压力，升温至45℃，搅拌反应3h，反应液降至室温后转移至三口瓶中，降温至-5℃，析出固体结晶，过滤，将滤液在50℃水浴中常压蒸除溶剂，得油状物化合物，即为化合物III，也即是拉帕替尼侧链。