CN109134571B - 一种17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法 - Google Patents

一种17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种17‑碘‑雄甾‑5,16‑二烯‑3β‑醇的制备方法，以去氢表雄酮17‑腙、三氯异氰尿酸(TCCA)、四甲基胍(TMG)和碘单质为原料，在溶剂存在下，在0‑90℃反应，经后处理得到17‑碘‑雄甾‑5,16‑二烯‑3β‑醇。本发明使用TCCA作为氧化剂，碘单质作为碘化试剂，利用氧化碘化的方法对去氢表雄酮17‑腙进行碘化，与传统方法相比，碘单质的用量减少一半，反应过程操作简单，容易控制，具有很好的工业化应用前景。

Description

一种17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法
技术领域
本发明属于药品制备技术领域，特别是涉及一种17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法。
背景技术
阿比特龙醋酸酯是一种口服的雄激素抑制剂，可抑制人体中的CYP450c17酶，从而抑制雄激素的合成，同时阿比特龙醋酸酯还降低前列腺特异性抗原(PSA)的水平，为药物治疗或手术切除而肿瘤仍然增长的前列腺癌患者提供新的有效的治疗途径，而17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇是合成阿比特龙醋酸酯的关键中间体。现有的报道中，17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的合成方法如下：
Figure BDA0001798171360000011
该合成方法中，需要使用去氢表雄酮17-腙的两倍摩尔量的碘单质参与反应，这其中约四分之三的碘元素均转化成了碘化氢的胍盐，碘元素的利用率不足四分之一，该环节对碘资源造成了极大的浪费，且需要投入较多的成本进行后处理，不经济不环保，有背于生态理念；有机碱的选择可以是TMG或者三乙胺。
对17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇制备的主要影响因素为：反应温度，反应溶剂的用量，杂质的控制。
发明内容
为了克服17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇制备过程中碘单质用量大的问题，本发明提供了一种较为经济高效的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法。
本发明解决其技术问题所选用的技术方案为：一种17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于下列步骤：以去氢表雄酮17-腙、三氯异氰尿酸(TCCA)、四甲基胍(TMG)和碘单质为原料，在有机溶剂存在下，在0-90℃反应，经后处理得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇。
优选的去氢表雄酮17-腙、TCCA、TMG、碘单质的摩尔比为1：1.0～2.0：5：0.75～1.1，更优选的摩尔比为1：1：5：1。
优选的溶剂选自下列之一：无水四氢呋喃、无水乙醚、无水乙酸乙酯或其混合溶剂，更优选的溶剂为无水四氢呋喃和无水乙醚的混合溶剂。
优选的有机碱为四甲基胍(TMG)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)，三乙烯二胺(DABCO)，更优选的有机碱为TMG。
优选的溶剂的体积为去氢表雄酮17-腙质量的80～115倍体积。
优选的反应温度为，原料投料和滴加阶段为0℃，滤液旋干溶剂后的加热温度在90℃。
推荐制备17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法步骤如下：将碘单质溶解于80倍体积的无水乙醚中，降温至0℃，滴加TMG，再缓慢加入TCCA，继续保持0℃，缓慢滴加去氢表雄酮17-腙的35倍体积的无水四氢呋喃溶液，滴毕后，过滤，滤液旋干溶剂，油状物90℃充氮气加热3h，乙酸乙酯回流0.5h，过滤，滤液稀盐酸洗涤，水洗，干燥，过滤后得到有机层，旋干溶剂，得到淡黄色固体粉末，经重结晶分离，得到白色结晶粉末。
本发明所述的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法优点在于：
(1)利用TCCA与碘单质组成的氧化碘化体系合成17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，减少了碘单质的用量约二分之一，节约了碘资源。
(2)通过溶剂的控制，减少了杂质生成量，提高了收得率。
(3)TCCA作为氧化剂，价格低廉，易于获取。
总体而言，反应过程操作简单，安全性好，成本低廉，具有很好的工业化应用前景。
具体实施方式
下面结合具体事例对本发明进一步描述
实例一
加入0.84g的碘单质，溶解在80ml无水乙醚中，降温至0℃，缓慢加入0.89g TCCA，控温0℃滴加1.95g四甲基胍，搅拌均匀，开始滴加1.02g去氢表雄酮-17-腙的四氢呋喃(35ml)溶液，控制反应温度-5-5℃，滴加结束后，撤去冰浴，室温下反应1h，反应液过滤，滤液浓缩，得到的油状物在氮气保护下90℃加热4h，加入适量乙酸乙酯回流，过滤，滤液分别用稀盐酸，饱和食盐水，纯水洗涤，收集有机层，过滤，浓缩，得到淡黄色固体1.30g，乙醇：水＝2:1重结晶，得到类白色固体1.10g，即为甾体碘化物:17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇，收率83％。实例二
加入0.84g的碘单质，溶解在80ml无水乙醚中，降温至0℃，缓慢加入0.89g TCCA，控温0℃滴加2.65gMTBD，搅拌均匀，开始滴加1.03g去氢表雄酮-17-腙的四氢呋喃(35ml)溶液，控制反应温度-5-5℃，滴加结束后，撤去冰浴，室温下反应1h，反应液过滤，滤液浓缩，得到的油状物在氮气保护下90℃加热4h，加入适量乙酸乙酯回流，过滤，滤液分别用稀盐酸，饱和食盐水，纯水洗涤，收集有机层，过滤，浓缩，得到淡黄色固体1.20g，乙醇：水＝2:1重结晶，得到类白色固体0.99g，即为甾体碘化物:17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇，收率75％。
实例三
加入0.84g的碘单质，溶解在80ml无水乙醚中，降温至0℃，缓慢加入0.90g TCCA，控温0℃滴加1.90gDABCO，搅拌均匀，开始滴加1.02g去氢表雄酮-17-腙的四氢呋喃(35ml)溶液，控制反应温度-5-5℃，滴加结束后，撤去冰浴，室温下反应1h，反应液过滤，滤液浓缩，得到的油状物在氮气保护下90℃加热4h，加入适量乙酸乙酯回流，过滤，滤液分别用稀盐酸，饱和食盐水，纯水洗涤，收集有机层，过滤，浓缩，得到淡黄色固体1.26g，乙醇：水＝2:1重结晶，得到类白色固体1.06g，即为甾体碘化物:17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇，收率80％。

Claims (10)

1.一种17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：以去氢表雄酮17-腙、三氯异氰尿酸(TCCA)、有机碱和碘单质为原料，在有机溶剂存在下，在90℃反应，经后处理得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇。
2.如权利要求1所述的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于：所述的去氢表雄酮17-腙、三氯异氰尿酸、有机碱、碘单质的摩尔比为1：1.0～2.0：4～5：0.75～1.1。
3.如权利要求2所述的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于：所述的去氢表雄酮17-腙、三氯异氰尿酸、有机碱、碘单质的摩尔比为1：1：5：1。
4.如权利要求1所述的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自下列之一：无水四氢呋喃、无水乙醚、无水乙酸乙酯或其混合溶剂。
5.如权利要求4所述的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为无水四氢呋喃和无水乙醚的混合溶剂。
6.如权利要求1所述的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为四甲基胍、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、三乙烯二胺。
7.如权利要求1所述的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为TMG。
8.如权利要求1所述的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于：所述的溶剂的体积为去氢表雄酮17-腙质量的80～115倍体积。
9.如权利要求1所述的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于：去氢表雄酮17-腙的的滴加温度为-5～5℃。
10.如权利要求1所述的17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备方法，其特征在于：所述的方法按照以下步骤制备：将碘单质溶解于无水乙醚，降温至0℃，滴加有机碱，再缓慢加入三氯异氰尿酸，继续保持0℃，缓慢滴加去氢表雄酮17-腙的无水四氢呋喃溶液，滴毕后，过滤，滤液旋干溶剂，油状物90℃充氮气加热3h，乙酸乙酯回流0.5h，过滤，滤液稀盐酸洗涤，水洗，干燥，过滤后得到有机层，旋干溶剂，得到淡黄色固体粉末，经重结晶分离，得到白色结晶粉末。
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