CN102558005A - 一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，将α-胺基保护的天冬氨酸β-烷基脂还原成α-胺基保护的高丝氨酸，然后酸催化合环得高丝氨酸的内脂，再与金属二硒化物反应生成二硒代高胱氨酸，经还原得α-胺基保护的硒代蛋氨酸，最后去保护得到硒代蛋氨酸产品。此方法可以避免使用有剧毒和恶臭的二甲基二硒醚，大大减小了对环境和操作人员的伤害，产率高，生产成本较低，产品纯度高，可大批量生产光学纯的硒代蛋氨酸，所得产品可用于制备含硒药物的中间体，解决了硒代蛋氨酸以及相关药物不能推广的难题。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为含硒药物中间体的硒代蛋氨酸的合成方法，特别是一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法。
背景技术
硒元素是人类和动物生理不可缺少的微量元素。缺硒可能引起人体重要器官功能失调导致多种疾病的发生。硒的生理作用基本上是通过硒蛋白发挥的。大量的研究表明,硒具有如下的生理作用:硒制剂对冠状动脉供血不足有良好的预防和治疗效果;硒能起到抑制过氧化反应、清除有害自由基、分解过氧化物和修复分子损伤的作用，从而延续衰老；缺硒状态患者可通过提高机体硒水平达到协助治疗哮喘的效果；硒可降低砷、汞等金属在生物体内的毒性，对重金属具有拮抗作用；可预防白内障的发生；硒能选择性地抑制肿瘤细胞增殖蛋白的合成和DNA复制，从而达到抑癌作用;维持正常生育功能。人或动物所需硒源为无机硒盐和有机硒化合物。硒代蛋氨酸作为生命体中的一种天然有机硒源，目前正逐渐取代亚硒酸钠等无机化合物，成为一种良好的补硒来源，也是制备其它含硒药物的中间体，已成为近几年硒类化合物的开发重点。
制备硒代蛋氨酸主要有发酵法、酶法及化学合成法。
酵母发酵法可以得到单一构型的L-硒代蛋氨酸,得到的硒酵母中有机硒的含量在0.03%左右。本工艺需使用大量亚硒酸钠，工序中还需要分离并浓缩大量的发酵液，产率低，能耗大且不环保，而且硒酵母中的有机硒是L-硒代蛋氨酸,L-硒代半胱氨酸和其它未知有机物的混合物，导致硒代蛋氨酸的应用范围受到限制。
目前硒代蛋氨酸制备的化学合成法中，外消旋体的合成方法有海因法，即通过甲硒醇、丙烯醛和氰化物及相关化合物合成制备硒代蛋氨酸。但甲硒醇和氰化物是两种剧毒品，甲硒醇的合成过程对环境及操作人员的健康均不利，加之工艺有一步反应需要在碱性、高温和中压条件下进行，对生产设备和安全条件要求较高，后续的L或 D-硒代蛋氨酸的制备需要进行酶法拆分或化学拆分，导致生产成本较高。
已有的化学法合成光学纯L-硒代蛋氨酸或D-硒代蛋氨酸通常是通过甲硒化钠(锂)与高丝氨酸内脂或光学纯的2-氨基4-氯(溴)-丁酸反应来实现的。甲硒化钠(锂)通过还原一种高毒和非常恶臭的二甲基二硒醚得到，整个工艺收率低，严重污染环境。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、产率高，工艺稳定、环境友好的适合大批量生产的合成硒代蛋氨酸的方法。
本发明所述硒代蛋氨酸化学结构式如式（6）：
式（6）硒代蛋氨酸的构型为L型或D型或外消旋体；
式（6）硒代蛋氨酸的合成方法按如下步骤：
（一）．将通式（1）化合物（α-胺基保护的天冬氨酸β-烷基脂或其它脂）溶于溶剂中，加入还原剂，还原生成如通式（2）的α-胺基保护的高丝氨酸；
（二）．通式（2）的α-胺基保护的高丝氨酸在有机酸、无机酸或路易斯酸催化下合环得到通式（3）的高丝氨酸的内脂；
（三）．通式（3）的高丝氨酸的内脂溶于有机溶剂后与M2Se2反应，反应产物加水混合后，混合液用乙醚或乙酸乙脂萃取，所得有机层经减压浓缩得到如通式（4）的二硒代高胱氨酸；所述M2Se2中， M为金属元素Li、Na或K；
（四）．通式（4）的二硒代高胱氨酸经与还原剂反应,再与甲基化试剂反应，得到如通式（5）的α-胺基保护的硒代蛋氨酸；
（五）．将通式（5）的α-胺基保护的硒代蛋氨酸去保护，得到如式（6）的硒代蛋氨酸；
所述步骤（一）~步骤（二）反应式如下：
；
所述通式（1）包括L型或D型或外消旋体，结构通式分别如下：
所述步骤（三）~步骤（五）反应式如下：
以上通式中，R选自：烷基氧羰基、取代苄氧羰基,乙酰基、取代苯磺酰基或取代三苯甲基；
所述烷基氧羰基结构式如下：
其中，R2选自：甲基、，乙基、叔丁基、 异丙基、异丁基、 三氯甲基、环己基、叔戊基、二苯甲基、金刚烷基、烯丙基或4-吡啶基甲基；
所述取代苄氧羰基结构式如下：
其中，R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自：氢、甲氧基、硝基、羟基、,F 、Cl、Br或I；
所述取代苯磺酰基结构式如下：
其中，R8、R9、R10、R11、R12分别独立地选自：氢、甲基、甲氧基、硝基、羟基、F、Cl、Br或I；
所述取代三苯甲基的结构式如下：
其中，R13、R 14、R15、R16、R17分别独立地选自： H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br或I；
所述通式（1）中的R'选自：甲基、乙基、异丙基、苄基、对硝基苄基、苯乙酮基(Pac)或烯丙基。
步骤（一）中，用于溶解通式（1）化合物的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃。
步骤（一）中，所述还原剂选自：LiBH4、NaBH4、KBH4、LiAlH4、Ca(BH4)2、水合肼或一水合肼，还原试剂与通式(1)化合物反应的摩尔比为1～15:1；反应温度控制在-20℃～60℃。
步骤（二）所述有机酸选自冰乙酸、三氟乙酸、磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸或酒石酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸或氢溴酸；所述路易斯酸选自无水三氯化铝、三氟化硼、无水氯化锌或五氧化二磷。
步骤（二）中，将通式(2)的α-胺基保护的高丝氨酸溶解于二氯甲烷或乙酸乙脂，用所述的酸控制反应液的反应液的PH值1~5，反应温度为10℃到所选溶剂的回流温度。
步骤（三）中，通式（3）的α-胺基保护的高丝氨酸的内脂与二硒化金属化物M2Se2在溶剂甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环中，于10℃～60℃反应2～48小时，然后加入反应液总体积的0.5～4倍体积的水，混合溶液用乙醚或乙酸乙脂萃取其中的有机层，经减压浓缩得到通式（4）的胺基保护的二硒代高胱氨酸。
步骤（四）所述还原剂选自：LiBH4、NaBH4、KBH4、LiAlH4、Ca(BH4)2、水合肼或一水合肼。
步骤（四）所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲脂或碳酸二甲脂。
步骤（四）中，先把通式（4）的胺基保护的二硒代高胱氨酸溶解在一定量的溶剂中，然后加入所述的还原试剂，在-50℃～20℃反应1～24小时后，在-50℃～20℃滴加所述的甲基化试剂，滴加完毕，保持原温度至反应结束。加入反应液总体积0.5～4倍体积的水，调PH值至5～6，然后用乙醚或乙酸乙脂萃取其中有机溶液，经浓缩得到通式（5）的胺基保护的硒代蛋氨酸。
本发明通过将高丝氨酸的内脂与M2Se2作用生成二硒代高胱氨酸，二硒代高胱氨酸经过还原,再与碘甲烷反应生成硒代蛋氨酸。该工艺产率高，生产成本较低，产品纯度高，可以大批量生产光学纯的L-硒代蛋氨酸或D-硒代蛋氨酸，因此可用于制备含硒药物的中间体。本方法原料不涉及有毒及高污染物质，大大改善对现场操作人员健康和环境的影响。
具体实施方式
各实施例使用的化学基团代号按下表与基团名称对照：
| Boc | 叔丁氧羰基 |
| THF | 四氢呋喃 |
| NaBH4 | 硼氢化钠 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| MeOH | 甲醇 |
| AcOH | 乙酸 |
| EtOH | 乙醇 |
| CH3I | 碘甲烷 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| Dioxane | 1,4-二氧六环 |
实施例一 L-硒代蛋氨酸的合成
按下步骤：
一．合成叔丁氧羰基-高丝氨酸 (下称“Boc-HomoSer-OH”) ，属通式（2)化合物，其结构式见下：
将380g 叔丁氧羰基-L-天冬氨酸 4-甲酯 溶于3600ml的THF中，用干冰冷却到0℃度，加入反应釜，分批加入NaBH4，控制温度在5℃度到10℃，加完后在5℃～20℃反应过夜。往反应溶液中加入甲醇（2000ml ），直到不冒泡，搅拌十分钟，减压浓缩掉一半体积后，用50%的磷酸调PH至7-8，物料继续浓缩至干得到大量粘稠物，加入水600ml，边刮边搅拌，大量粘稠物溶解后，所得水层用二氯甲烷（下称DCM）萃取（每次200ml，重复萃取3次），水层用50% 的磷酸酸化至PH=3，再用乙酸乙酯萃取（每次500ml，重复萃取3次）, 所得乙酸乙脂溶液用KOH的甲醇溶液（浓度10%）将乙酸乙酯层调至PH=6，用无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩至干，得368g油状物。该油状物用800ml DCM溶解，再用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干，重复以上溶解、浓缩操作3遍，得到纯度为97%的Boc-HomoSer-OH 290g。
二．合成叔丁氧羰基-高丝氨酸内脂，属通式(3)化合物，其结构式见下：
取24g Boc-HomoSer-OH，用120ml DCM溶解，然后加入2 ml三氟乙酸（下称TFA），室温搅拌5小时，反应基本完全。反应液用NaHCO3水溶液洗三遍，再用水洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到白色固体Boc-高丝氨酸内脂 19 g，收率79.2%
三．合成叔丁氧羰基-硒代高胱氨酸，属通式(3)化合物，其结构式见下：
将1.12.g硒粉和14ml乙醇（下称EtOH）混合于50mL三口反应瓶中,三口反应瓶连有硫酸铜溶液吸收尾气装置；在氮气保护下加入NaBH4，反应8小时，用氮气将残余的H2Se排出。将制得的Na2Se2溶液加入1.5g Boc-高丝氨酸内脂，室温反应过夜。少量没有消耗掉的Boc-高丝氨酸内脂，过滤，滤饼用少量乙醇（10ml）洗一遍后弃去；滤液加入水20ml，搅拌10分钟，用乙酸乙脂洗涤(每次20ml，重复3次)，水层用3N H3PO4酸化至PH=3，再用乙酸乙脂萃取（每次10ml，重复2次）。所得乙酸乙脂层用水洗（每次30ml，重复3次），无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，即得黄色油状物1.6g，收率80.4%，纯度(HPLC):99.2%。验证数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.44(s, 18H), 1.90~1.99 (m,2H), 2.01~2.12(m,2H), 2.93(s,4H), 4.01(m,2H), 7.15(d,0.9H), 12.61(0.8H) ppm；ESIMs: 564.8 (M+1,100%)。
四．制备叔丁氧羰基-L-硒代蛋氨酸，属通式 (5)化合物，其结构式见下：
取1.6g叔丁氧羰基-硒代高胱氨酸（即步骤三所得通式(4) 化合物），溶于10mL的 THF中，所得溶液冷却至-25℃，加入NaOH溶液（0.11.g NaOH溶于6ml水），在氮气保护下将0 .9g NaBH4分批加入。在-25℃下继续搅拌4小时后，滴加CH3I的THF溶液（0.4mlCH3I溶于1ml THF），滴加完毕再反应10小时。过滤，滤饼用5ml THF洗一遍，向滤液中加入10ml水，搅拌5分钟，再用石油醚萃取（每次10 ml，重复2次），水层用6N盐酸酸化至PH=3，产生的乳浊液用乙酸乙脂层萃取（每次5 ml，重复2次），乙酸乙脂层用水洗（每次5ml，重复2次），饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得油状物是1.46g，收率86.6%，纯度(HPLC)：98.7%。
五. 制备 L-硒代蛋氨酸，其结构式见下式（属通式 (6) 的L型构型化合物）：
取步骤四制得的叔丁氧羰基-L-硒代蛋氨酸1.4g，溶于5ml 1,4-二氧六环中，然后加入6N 盐酸/1,4-二氧六环 5ml,反应半小时，反应基本完全，加入乙醚10ml，搅拌15分钟。过滤，滤饼用1,4-二氧六环(每次10 ml，重复2次) 洗两次。烘干，得L-硒代蛋氨酸盐酸盐0.95g。
0.95gL-硒代蛋氨酸盐酸盐溶解于5ml水，往该溶液中加入0.16g NaOH, 水溶液变混浊，再向本混合物物中加入10ml乙醇，产生大量白色沉淀，静置1小时，然后过滤，干燥后得到包含有极少量氯化钠的L-硒代蛋氨酸0.75g。得到的粗品再用3ml水搅拌5小时，过滤和干燥后得到L-硒代蛋氨酸纯品0.64g, 收率：80%。所得物质验证数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O, pH = 7)：δ = 2.0 3(s,3H),2.11~2.32 (m,2H,), 2.61 (t,2H,), 3.82 (m,1H),ppm.；ESIMs：197.32 (M+1,100%)， [α]20℃/D (c=1, 1N HCl)=18 ±1o，L-构型纯度：99.8% (L-构型纯度通过测L-硒代蛋氨酸的衍生物:Fmoc保护的L-硒代蛋氨酸得到,保留时间14.8min, Column:CHIRALPAK IC, Mobile phase:Hexane/ IPA / TFA = 90/ 10/ 0.1 (v/v/v))。
实施例二 D-硒代蛋氨酸的合成
按下步骤：
一．合成叔丁氧羰基-D-高丝氨酸 ，属通式(2) 化合物，其结构式见下：
将38g Boc-D-天冬氨酸 4-甲酯溶于THF（360ml），用干冰冷却到0℃度，加入反应釜，分批加入NaBH4，控制温度5℃度～10℃度。加完后在5℃5℃～20℃反应过夜。往反应溶液中加入甲醇（200ml ），直到不冒泡，搅拌十分钟，浓缩掉一半体积后，用50%的磷酸调PH至7-8，继续浓缩至干得到大量粘稠物。加入水60ml，边刮边搅拌，大量粘稠物溶解后，所得水层用DCM萃取（每次20 ml，重复3次），水层用50% 的磷酸酸化至PH=3，再用乙酸乙酯萃取（每次50 ml，重复3次）所得乙酸乙脂溶液用10%浓度的KOH/MeOH溶液将乙酸乙酯层调至PH=6，用无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩至干，得37g油状物。该油状物用80ml DCM溶解，DCM溶液用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干，再加 80ml DCM溶解，浓缩至干，重复操作3遍，得到叔丁氧羰基-D-高丝氨酸27g。纯度：98%。
二．叔丁氧羰基-D-高丝氨酸内脂 ，属通式(2) 化合物，其结构式见下：
27g叔丁氧羰基-D-高丝氨酸用150ml DCM溶解，然后加入2 ml 37%盐酸，室温搅拌5小时，反应基本完全。反应液用碳酸氢钠水溶液洗三遍，再用水洗一遍,无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到白色固体产品15g，收率61%。
三．叔丁氧羰基-D-硒代高胱氨酸化合物，其结构式如下：
将1.12.g硒粉和14ml EtOH混合于50mL三口反应瓶中,三口反应瓶连有硫酸铜溶液吸收尾气装置；在氮气保护下小心加入NaBH4，然后反应8小时。用氮气将残余的H2Se排出；将制得的Na2Se2溶液加入叔丁氧羰基-D-高丝氨酸内脂1.5g，室温反应过夜。少量叔丁氧羰基-D-高丝氨酸内脂没有消耗掉，过滤，滤饼用少量乙醇（10ml）洗一遍后弃去，滤液加入水20ml，搅拌10分钟，用乙酸乙脂洗涤(20ml，重复3次)。水层用3N 磷酸酸化至PH=3，再用乙酸乙脂萃取（每次20 ml，重复2次）。所得乙酸乙脂层用水洗（每次30 ml，重复3次），无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得黄色油状物1.2g，收率60.3%。纯度(HPLC)：99%。验证数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.42(s, 18H), 1.91~1.99 (m,2H), 2.01~2.12(m,2H), 2.95(s,4H), 4.06(m,2H) ppm；ESIMs：564.8(M+1,100%)。
四．制备叔丁氧羰基-D-硒代蛋氨酸，其结构式（属通式（5））如下：
取 2g叔丁氧羰基-D-硒代高胱氨酸，溶于10mL THF ，所得溶液冷却到-25℃, 加入NaOH溶液（0.14gNaOH溶于6ml水），在氮气保护下分批加入NaBH4(共1.06g)。在-25℃继续搅拌4小时后，滴加CH3I的THF溶液（0.6mlCH3I溶于1ml THF），滴加完毕再反应10小时。过滤，滤饼用5mlTHF洗一遍，向滤液中加入10ml水，搅拌5分钟，再用石油醚萃取（5 ml，重复2次），水层用6N盐酸酸化至PH=3，产生的乳浊液用乙酸乙脂层萃取（5ml，重复2次），乙酸乙脂层用水洗（5ml，重复2次），饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得油状物1.76g。收率83.8%，纯度(HPLC)：98.5%。
五．制D-硒代蛋氨酸，D-硒代蛋氨酸（属通式 (6) 的D型构型化合物）结构式如下：
将1.5g叔丁氧羰基-D-硒代蛋氨酸溶于5ml Dioxane 中，然后加入6N 盐酸/1,4-二氧六环 5ml,反应半小时，反应完全，加入乙醚10ml，搅拌15分钟。过滤，滤饼用1,4-二氧六环(10mlx2)洗两次。烘干，得L-硒代蛋氨酸盐酸盐0.9g。
0.9gD-硒代蛋氨酸盐酸盐溶解于5ml水，往该溶液中加入0.2g NaOH, 水溶液边混浊，再向本混合物物中加入10ml乙醇，产生大量白色沉淀，静置1小时，然后过滤，干燥后得到包含有极少量氯化钠的D-硒代蛋氨酸0.71g。得到的粗品再用3ml水搅拌5小时，过滤和干燥后得到纯品0.6g, 2步收率：91%。产品验证数据如下：1H NMR (400 MHz, D2O, pH = 7): δ = 2.02 (s,3H),2.11~2.32 (m,2H,), 2.60 (t,2H,), 3.83 (m,1H) ppm.; ESIMs: 197.32(M+1,100%)， [α]20℃/D (c=1, 1N HCl)=-18 ±1o，D-构型纯度：99.6%(D-构型纯度通过测D-硒代蛋氨酸的衍生物:Fmoc保护的D-硒代蛋氨酸得到,保留时间17.8min, Column:CHIRALPAK IC, Mobile phase:Hexane/ IPA / TFA = 90/ 10/ 0.1 (v/v/v))。
Claims (9)
1.一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，所述硒代蛋氨酸化学结构式如式（6）：
式（6）中，硒代蛋氨酸的构型为L型或D型或外消旋体；
其特征是所述式（6）硒代蛋氨酸的合成方法按如下步骤：
（一）．将通式（1）化合物溶于有机溶剂中，加入还原剂，还原生成如通式（2）的α-胺基保护的高丝氨酸；
（二）．将所得通式（2）的α-胺基保护的高丝氨酸在有机酸、无机酸或路易斯酸催化下合环得到如通式（3）的高丝氨酸的内脂；
（三）．将所得通式（3）的高丝氨酸的内脂溶于有机溶剂，与M2Se2反应，反应产物加水混合后，混合液用乙醚或乙酸乙脂萃取，所得有机层经减压浓缩得到如通式（4）的二硒代高胱氨酸；所述M2Se2中， M为金属元素Li、Na或K；
（四）．将所得通式（4）的二硒代高胱氨酸经与还原剂反应后,再与甲基化试剂反应，得到如通式（5）的α-胺基保护的硒代蛋氨酸；
（五）．将所得通式（5）的α-胺基保护的硒代蛋氨酸去保护，得到如式（6）的硒代蛋氨酸；
所述步骤（一）~步骤（二）反应式如下：
所述通式（1）包括L型或D型或外消旋体，结构通式分别如下：
所述步骤（三）~步骤（五）反应式如下：
；
通式（1）~通式（5）中：R选自：烷基氧羰基、取代苄氧羰基、乙酰基、取代苯磺酰基或取代三苯甲基；
所述烷基氧羰基结构式如下：
其中，R2选自：甲基、乙基、叔丁基、异丙基、异丁基、三氯甲基、环己基、叔戊基、二苯甲基、金刚烷基、烯丙基或4-吡啶基甲基；
所述取代苄氧羰基结构式如下：
其中，R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自：氢、甲氧基、硝基、羟基、,F 、Cl、Br或I；
所述取代苯磺酰基结构式如下：
其中，R8、R9、R10、R11、R12分别独立地选自：氢、甲基、甲氧基、硝基、羟基、F、Cl、Br或I；
所述取代三苯甲基的结构式如下：
其中，R13、R 14、R15、R16、R17分别独立地选自： H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br或I；
所述通式（1）中的R'选自：甲基、乙基、异丙基、苄基、对硝基苄基、苯乙酮基或烯丙基。
2. 根据权利要求1所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤（一）中，用于溶解通式（1）化合物的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇或甲基叔丁基醚。
3.根据权利要求2所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤（一）中，所述还原剂选自：LiBH4、NaBH4、KBH4、LiAlH4、Ca(BH4)2、水合肼或一水合肼，还原试剂与通式(1)化合物反应的摩尔比为1～15:1；反应温度控制在-20℃～20℃。
4.根据权利要求1所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤（二）中所述催化有机酸选自冰乙酸、三氟乙酸、磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸或酒石酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸或氢溴酸；所述路易斯酸选自无水三氯化铝、三氟化硼、无水氯化锌或五氧化二磷。
5.根据权利要求4所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤（二）的环合反应中，将通式(2)化合物溶解于二氯甲烷或乙酸乙脂，用所述的酸控制反应液的反应液的PH值1~5，反应温度为10℃到所选溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤（三）中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环溶剂，反应温度为10℃～60℃，反应2～48小时，所述水的加入量为反应液总体积的0.5～4倍。
7.根据权利要求1所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤（四）所述还原剂选自：LiBH4、NaBH4、KBH4、LiAlH4、Ca(BH4)2、水合肼或一水合肼。
8.根据权利要求7所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤（四）所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲脂或碳酸二甲脂。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步骤（四）中，先把通式（4）化合物溶解在溶剂中，然后加入所述的还原试剂，在-50℃～20℃反应1～24小时后，在-50℃～20℃滴加所述的甲基化试剂，滴加完毕，保持原温度至反应结束，加入反应液总体积0.5～4倍体积的水，混合，调节PH值至2～6，得到的混合液用乙醚或乙酸乙脂萃取,得到的有机溶液，经减压浓缩后，得到如通式（5）的胺基保护的硒代蛋氨酸。
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