CN113214215B - 一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113214215B
CN113214215B CN202110550004.7A CN202110550004A CN113214215B CN 113214215 B CN113214215 B CN 113214215B CN 202110550004 A CN202110550004 A CN 202110550004A CN 113214215 B CN113214215 B CN 113214215B
Authority
CN
China
Prior art keywords
keeping
temperature
hours
cooling
dmdo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110550004.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113214215A (zh
Inventor
吴斗灿
马矜烁
郑康威
李彦灵
杨金昌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Sijunzi Group Hanbang Biopharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Sanquan College of Xinxiang Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanquan College of Xinxiang Medical University filed Critical Sanquan College of Xinxiang Medical University
Priority to CN202110550004.7A priority Critical patent/CN113214215B/zh
Publication of CN113214215A publication Critical patent/CN113214215A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113214215B publication Critical patent/CN113214215B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：采用了毒性较低的固体光气，代替气体光气，解决储存和运输的问题；并且利用分子蒸馏技术，对粗产品进行处理，避免高温下聚合物的出现，得到高收率的产品。

Description

一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法。
背景技术
4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)及衍生物(4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)or 4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-OH))是AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)奥美沙坦酯和阿齐沙坦酯的关键中间体，阿齐沙坦酯与常用ARB类处方药奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)(40mg/天)最高批准剂量相比，EDARBI(80mg/天)在降低临床收缩压(SBP)和24小时平均SBP方面有显著性统计学优势。
目前DMDO的制备方法主要有以下几种：第一种路线是以3-羟基-2-丁酮为起始物料，和光气反应生成4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)，其工艺中使用剧毒气体光气，使得产能的放大收到大大的限制；第二种路线以3-羟基-2-丁酮为起始物料，和氯酸三氯甲酯反应得到DMDO，此工艺路线中氯甲酸三氯甲酯的不稳定性，大大限制了该工艺的可行性；第三种路线以4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮为起始物料，和氯气反应得到DMDO，此工艺路线中原料价格昂贵，副反应多，收率低，原子经济性低，同时使用毒性气体氯气，生产过程中均存在重大安全隐患。上述三条工艺路线，均不适合产业化的需要，急需开发反应条件温和，反应收率高的制备路线。
DMDO-Cl的制备方法主要有以下三种；第一种路线是DMDO在磺酰氯作用下，生成DMDO-Cl，此路线中生成的磺酸无法分离，导致物料颜色过重，对其应用有很大影响；第二种路线是DMDO在氯气的作用下所得，此路线中使用剧毒气体氯气，“三废”中酸性气体对设备腐蚀严重，不利于长期生产需要；第三种路线是以DMDO在氯代异氰尿酸的作用下得到，此路线中产生大量废固，主要是一氯代物异氰尿酸、二氯代异氰尿酸、和异氰尿酸的混合物，难以处理。急需开发一种反应条件温和，“三废”排放少且收率高的氯化试剂。
DMDO-OH的制备方法主要有以下两种：第一条路线是以DMDO为起始物料，在二氧化硒的作用下得到，次路线中副产物是单质硒和二氧化硒的混合物，并且二氧化硒毒性较大，收率较低，收率为60％；第二条路线是以DMDO-Cl为起始物料，经过甲酸酯化，再用醇酸水解，得到，此路线起始物料价格昂贵，并且杂质多，产品不易提纯，难以满足市场大量需求。急需开发一种原料易得、副产物少的新型制备路线。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高的奥美沙坦酯关键中间体的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法，其特征制备过程包括以下步骤：
1、DMDO的合成，本发明采用了毒性较低的固体光气，代替气体光气，解决储存和运输的问题。固体光气的使用量，可以在1.0-2.0当量，较为合理的范围是1.0-1.1当量；反应温度在0-40℃均可反应，较为合理的范围是15-20℃；重结晶的溶剂可以选择极性较大的试剂，比如甲醇、乙醇、甲醇水、乙醇水等，也可以选择极性较小的溶剂，比如环己烷、石油醚等；还可以选择极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂，比如异丙醇和环己烷、乙酸乙酯和环己烷等；其中以极性溶剂和非极性溶剂混合液最佳。
2、DMDO-Cl的合成，对DMDO进行氯化的过程中，氯化试剂可以选择氯气、氯化氢、次氯酸、次氯化碳、光气(碳酰氯)、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷，氯代异氰尿酸、氯代三嗪等，通过对比，最为理想的氯代试剂是氯代三嗪。氯代三嗪的使用量可以在1-3.0当量，较为合理的范围是0.33-0.50当量之间；反应可在35-100℃反应，较为合理的温度为40℃；催化剂偶氮异丁腈的用量可以在0.01-10％，较为合理的范围在0.1-0.5％；反应条件温和，副产物均三嗪，又是很好的医药中间体，可以提纯作为第二产物出售。利用分子蒸馏技术，对粗产品进行处理，避免高温下聚合物的出现，得到高收率的DMDO-Cl，收率95％。
3、DMDO-OH的合成，本发明采用自由基组合反应的原理，选择合适的羟基自由基引发剂和选择合适的羟基自由基底物，羟基自由基引发剂有：氯化亚铁、硫酸亚铁、磷酸亚铁锂、草酸亚铁等，其中磷酸亚铁锂效果最佳；羟基自由基底物有：过氧苯甲酸、双氧水、过氧叔丁醇、对硝基过氧苯甲酸等，其中双氧水更为廉价易得；双氧水的使用量在0.5-2.0当量，较好的用量在1.0-1.2当量；反应可在0-60℃反应，较为合理的温度为35-40℃；催化剂磷酸亚铁锂的用量可以在0.01-10％，较为合理的范围在0.1-0.5％；反应溶剂有：DMF、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、1.4-二氧六环等，效果最佳为DMF和1.4-二氧六环。粗品通过分子蒸馏技术，进行提纯，得到含量97％以上的产品。
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高的奥美沙坦酯关键中间体的制备方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0003075057740000031
0℃在微负压状态下，将250Kg固体光气加入2000L搪瓷反应釜中，泵入1000Kg二氯甲烷，保持温度，搅拌1小时，待固体光气完全溶解后，将70Kg 3-羟基丁酮和二氯甲烷280Kg的混合溶液，缓慢加入到2000L反应釜中，要求3小时加完，之后保持0℃搅拌1小时，再升温至回流，升温速率保持0.5℃/min，继续反应2小时，降温至0℃，转入3000L反应釜中，加入700Kg饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，测定pH值，体系保持pH＝7-8之间，若pH≤7，则需要补加碳酸氢钠固体，直至，溶液pH值＝7-8，静置，分层。下层有机相蒸出二氯甲烷1200Kg，趁热加入500Kg混合溶剂(异丙醇：环己烷＝1:1v/v)，加入混合溶剂时，缓慢加入，保持20Kg/min，加完后，加热至回流，回流30分钟，冷却至0℃，降温速率保持1℃/min，析晶2小时，甩滤得到DMDO 85Kg。
DMDO的精制：将85Kg DMDO加入至500L反应釜中，加入340Kg混合溶剂(异丙醇：环己烷＝1:1v/v)，逐渐升温至回流，搅拌充分溶解后，开始降温，降温速率保持1℃/min，降至0℃，保持温度，静置2小时，得到DMDO晶体，甩滤，甩干30min后，转入双锥干燥箱，保持真空度-0.08MPa，温度50-60℃，烘干4小时，得DMDO 78Kg，含量99.5％。滤液不回收直接套用4次，每次得到精品DMDO含量及收率稳定，4次后回收套用。
实施例2
Figure BDA0003075057740000032
在带有紫外照射装置的反应装置中，将65Kg氯代三嗪溶解在390Kg二氯甲烷中，泵入500L高位槽代待用。将115Kg DMDO加入2000L反应釜中，泵入800Kg二氯甲烷，加入1.65Kg偶氮异丁腈，紫外光波254nm，照射下，加热至回流，开始滴加氯代三嗪和二氯甲烷的混合液，保持回流，滴加速率保持1～2Kg/min，1小时内滴完。保持回流2小时后，关闭紫外照射，冷却，降温速率保持2℃/分钟，降至-20℃，甩滤(离心机房，保持温度-10℃)，滤饼用200Kg二氯甲烷淋洗，得到均三嗪，直接趁冷装袋，迅速转入冷库保存。有机相常压浓缩，蒸馏，得到DMDO-Cl粗品145Kg，溶剂残留≤0.5％，含量95.9％。进而利用双级分子蒸馏技术，第一级真空度低于20帕，釜体温度70-80℃，油浴温度90-100℃，上料速度保持15Kg/h，蒸出前馏3.5Kg；第二级真空度低于20帕，釜体温度100-105℃，油浴温度120-130℃，上料速度保持15Kg/h，蒸出DMDO-Cl 134.7Kg，后馏分3.2Kg，含量98.8％。
实施例3
Figure BDA0003075057740000041
在带有紫外照射装置的反应装置中，将81.3Kg三氯代异氰尿酸溶解在400Kg二氯甲烷中，泵入1000L高位槽代待用。将115Kg DMDO加入3000L反应釜中，泵入1000Kg二氯甲烷，加入1.65Kg偶氮异丁腈，紫外光波254nm，照射下，加热至回流，开始滴加三氯代异氰尿酸和二氯甲烷的混合液，保持回流，滴加速率保持1～2Kg/min，1小时内滴完。保持回流2小时后，关闭紫外照射，冷却，降温速率保持2℃/分钟，降至-20℃，甩滤(离心机房，保持温度-10℃)，滤饼用200Kg二氯甲烷淋洗，得到异氰尿酸，直接趁冷装袋，迅速转入冷库保存。有机相常压浓缩，蒸馏，得到DMDO-Cl粗品148Kg，溶剂残留≤0.5％，含量85％。进而利用双级分子蒸馏技术，第一级真空度低于20帕，釜体温度70-80℃，油浴温度90-100℃，上料速度保持15Kg/h，蒸出前馏5.6Kg；第二级真空度低于20帕，釜体温度100-105℃，油浴温度120-130℃，上料速度保持15Kg/h，蒸出DMDO-Cl 126.2Kg，后馏分15.5Kg，含量97.2％。
实例4
Figure BDA0003075057740000042
在带有紫外照射装置的反应装置中，将110Kg二氯代异氰尿酸溶解在500Kg二氯甲烷中，泵入1000L高位槽代待用。将115Kg DMDO加入3000L反应釜中，泵入1000Kg二氯甲烷，加入1.65Kg偶氮异丁腈，紫外光波254nm，照射下，加热至回流，开始滴加二氯代异氰尿酸和二氯甲烷的混合液，保持回流，滴加速率保持1～2Kg/min，1小时内滴完。保持回流2小时后，关闭紫外照射，冷却，降温速率保持2℃/分钟，降至-20℃，甩滤(离心机房，保持温度-10℃)，滤饼用200Kg二氯甲烷淋洗，得到异氰尿酸，直接趁冷装袋，迅速转入冷库保存。有机相常压浓缩，蒸馏，得到DMDO-Cl粗品145Kg，溶剂残留≤0.5％，含量80％。进而利用双级分子蒸馏技术，第一级真空度低于20帕，釜体温度70-80℃，油浴温度90-100℃，上料速度保持15Kg/h，蒸出前馏21.5Kg；第二级真空度低于20帕，釜体温度100-105℃，油浴温度120-130℃，上料速度保持15Kg/h，蒸出DMDO-Cl 102.8Kg，后馏分约20.0Kg，含量98.2％。
实施例5
Figure BDA0003075057740000051
将300Kg DMDO加入到2000L反应釜中，泵入N,N-二甲基甲酰胺1000Kg，加入磷酸亚铁锂0.5Kg，保持温度25℃至30℃，滴加30％双氧水340Kg，滴加速率保持3Kg/min，滴加完毕，保持温度4小时。取样用淀粉碘化钾试纸测定溶液的氧化性，加入亚硫酸钠39Kg，搅拌30分钟，再取样检测溶液的氧化性，直至淀粉碘化钾试纸不变色，说明溶液不再有氧化性，静置1小时，压滤出不溶物。母液浓缩，回收DMF 980Kg。残液加入二氯甲烷1000Kg，静置1小时分层，有机层蒸馏，得到DMDO-OH粗品339.7Kg，含量90.3％，溶剂残留≤0.5％。利用双级分子蒸馏技术，第一级真空度低于20帕，釜体温度70-80℃，油浴温度90-100℃，上料速度保持12Kg/h，蒸出前馏12.9Kg；第二级真空度低于20帕，釜体温度110-115℃，油浴温度130-140℃，上料速度保持12Kg/h，蒸出DMDO-OH 305Kg，后馏分约19.1Kg，含量97.5％。
实施例6
Figure BDA0003075057740000052
将300Kg DMDO加入到2000L反应釜中，泵入N,N-二甲基甲酰胺1000Kg，加入偶氮异丁腈1.0Kg，保持温度80℃至90℃，滴加30％双氧水340Kg，滴加速率保持3Kg/min，滴加完毕，保持温度4小时。取样用淀粉碘化钾试纸测定溶液的氧化性，加入亚硫酸钠39Kg，搅拌30分钟，再取样检测溶液的氧化性，直至淀粉碘化钾试纸不变色，说明溶液不再有氧化性，静置1小时，压滤出不溶物。母液浓缩，回收DMF 980Kg。残液加入二氯甲烷1000Kg，静置1小时分层，有机层蒸馏，得到DMDO-OH粗品365Kg，含量65.9％，溶剂残留≤0.5％。利用双级分子蒸馏技术，第一级真空度低于20帕，釜体温度70-80℃，油浴温度90-100℃，上料速度保持12Kg/h，蒸出前馏8.9Kg；第二级真空度低于20帕，釜体温度110-115℃，油浴温度130-140℃，上料速度保持12Kg/h，蒸出DMDO-OH 221.2Kg，后馏分约132.9Kg，含量98.1％。
实施例7
Figure BDA0003075057740000061
将300Kg DMDO加入到2000L反应釜中，泵入N,N-二甲基甲酰胺1000Kg，加入氯化亚铁0.5Kg，保持温度50℃至55℃，滴加30％双氧水340Kg，滴加速率保持3Kg/min，滴加完毕，保持温度4小时。取样用淀粉碘化钾试纸测定溶液的氧化性，加入亚硫酸钠39Kg，搅拌30分钟，再取样检测溶液的氧化性，直至淀粉碘化钾试纸不变色，说明溶液不再有氧化性，静置1小时，压滤出不溶物。母液浓缩，回收DMF 900Kg。残液加入二氯甲烷1000Kg，静置1小时分层，有机层蒸馏，得到DMDO-OH粗品330Kg，含量78.2％，溶剂残留≤0.5％。利用双级分子蒸馏技术，第一级真空度低于20帕，釜体温度70-80℃，油浴温度90-100℃，上料速度保持12Kg/h，蒸出前馏75.6Kg；第二级真空度低于20帕，釜体温度110-115℃，油浴温度130-140℃，上料速度保持12Kg/h，蒸出DMDO-OH 237.3Kg，后馏分约16.1Kg，含量97.8％。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (1)

1.一种奥美沙坦酯中间体4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，其特征在于，具体制备过程为：0℃在微负压状态下，将250Kg固体光气加入2000L搪瓷反应釜中，泵入1000Kg二氯甲烷，保持温度，搅拌1小时，待固体光气完全溶解后，将70Kg 3-羟基丁酮和二氯甲烷280Kg的混合溶液，缓慢加入到2000L反应釜中，3小时加完，之后保持0℃搅拌1小时，再升温至回流，升温速率保持0.5℃/min，继续反应2小时，降温至0℃，转入3000L反应釜中，加入700Kg饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，测定pH值，体系保持pH=7-8之间，若pH≤7，则需要补加碳酸氢钠固体，直至溶液pH值=7-8，静置，分层；下层有机相蒸出二氯甲烷1200Kg，趁热加入500Kg混合溶剂一，所述混合溶剂一为异丙醇：环己烷=1:1v/v，加入混合溶剂一时，缓慢加入，保持20Kg/min，加完后，加热至回流，回流30分钟，冷却至0℃，降温速率保持1℃/min，析晶2小时，甩滤得到4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮 85Kg；
将85Kg 4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮加入至500L反应釜中，加入340Kg混合溶剂二，所述混合溶剂二为异丙醇：环己烷=1:1v/v，逐渐升温至回流，搅拌充分溶解后，开始降温，降温速率保持1℃/min，降至0℃，保持温度，静置2小时，得到4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮晶体，甩滤，甩干30min后，转入双锥干燥箱，保持真空度-0.08MPa，温度50-60℃，烘干4小时，得4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮 78Kg，含量99.5%。
CN202110550004.7A 2021-05-20 2021-05-20 一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法 Active CN113214215B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110550004.7A CN113214215B (zh) 2021-05-20 2021-05-20 一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110550004.7A CN113214215B (zh) 2021-05-20 2021-05-20 一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113214215A CN113214215A (zh) 2021-08-06
CN113214215B true CN113214215B (zh) 2022-05-17

Family

ID=77093661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110550004.7A Active CN113214215B (zh) 2021-05-20 2021-05-20 一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113214215B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113912580B (zh) * 2021-11-03 2023-06-02 瑞孚信江苏药业股份有限公司 一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法
CN114437015B (zh) * 2021-12-29 2023-04-07 山东金城柯瑞化学有限公司 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103483308A (zh) * 2013-09-27 2014-01-01 六安科瑞达新型材料有限公司 利用二氧化碳制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1261427C (zh) * 2003-08-18 2006-06-28 浙江工业大学 4，5－二甲基－1，3－二氧杂环戊烯－2－酮的化学合成方法
CN101723929B (zh) * 2008-10-14 2013-11-27 上海医药工业研究院 一种4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的纯化方法
CN111646971B (zh) * 2020-07-22 2022-05-31 河南省三生药业有限公司 一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103483308A (zh) * 2013-09-27 2014-01-01 六安科瑞达新型材料有限公司 利用二氧化碳制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113214215A (zh) 2021-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113214215B (zh) 一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法
WO2019119934A1 (zh) 一种连续制备2-甲基烯丙醇的方法
CN102558005A (zh) 一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法
CN102898422B (zh) 一种苯醚甲环唑的制备方法
CN108341804A (zh) 高纯度奥美沙坦酯的制备方法
CN113636973A (zh) 一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的工业化制备方法
CN106631823B (zh) 一种氯卡色林中间体的制备方法
CN117447427A (zh) 一种呋塞米的制备方法
CN105622595A (zh) 一种阿奇沙坦酯钾盐及其中间体新的制备方法
CN109970667A (zh) 一种雷西纳德的精制方法
CN102952143A (zh) 一种四苯基卟吩的制备方法
CN113278021B (zh) 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法
CN114149475B (zh) 一种合成阿兹夫定的工艺方法
CN102838514B (zh) 环己磺菌胺的合成方法
CN108623602A (zh) 一种制备和纯化依鲁替尼的方法
CN115557928A (zh) 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法
CN101830959A (zh) 一种曲螺酮的合成方法
CN103483308A (zh) 利用二氧化碳制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法
CN114671859A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
CN102675079B (zh) 一种脂肪族α-酮酸钙的回收方法
CN103304543A (zh) 一种坎地沙坦酯的制备方法
CN112225720A (zh) 一种噻吩-2-乙酰氯的生产方法
CN104276980B (zh) 2‑氰基‑4′‑甲基联苯的清洁生产工艺
CN115677590B (zh) 一种塞克硝唑的制备方法
CN110452139B (zh) 一种2-甲基-3-溴-6-甲砜基苯腈的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230915

Address after: 274000 East of Binhe Road on the north side of Wusheng Road in Shan County Chemical Industry Park, Heze City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Sijunzi Group Hanbang Biopharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 453003 west section of Changjiang Avenue, Pingyuan New District, Xinxiang City, Henan Province

Patentee before: SANQUAN MEDICAL College

TR01 Transfer of patent right