CN111646971B - 一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法 - Google Patents
一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种合成4‑(羟甲基)‑5‑甲基‑[1,3]二氧杂环戊烯‑2‑酮的方法，属于化学合成技术领域。本发明合成过程中的反应方程式为：
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法。
背景技术
血管紧张素II受体拮抗剂是目前抗高血压的一线药物，具有疗效明确、降压效果好、副作用小等优点。同时，可预防或治疗循环系统疾病，例如心脏病(心脏肥大、心脏衰竭、心肌梗死等)、肾炎、中风等。
阿齐沙坦酯(Azilsartan，式1)是日本武田制药公司开发的强效、持久的血管紧张素II受体拮抗剂，是阿齐沙坦的前体药物，是一款正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。相较于奥美沙坦酯、颉沙坦等沙坦类药物，阿齐沙坦酯具有更好的降血压作用。
申请号为US7157584的专利申请公开了阿齐沙坦酯合成工艺，该合成工艺以阿齐沙坦与侧链DMDO-OH(式2，4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮)为原料合成目标产物阿齐沙坦酯。为降低产品阿齐沙坦酯中由原料引入的未知杂质含量，作为阿齐沙坦酯侧链，开发一种高含量、高收率的合成DMDO-OH的工艺路线至关重要。
Marco Alpegiani等在《SYNTHETIC COMMUNICATIONS,22(9),1277-1282(1992)》提出了以4-溴甲基-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮和甲酸为原料，以乙腈为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，所得中间体经盐酸水解得到DMDO-OH。然而，该路线需要浓缩乙腈，乙酸乙酯萃取得到中间体，操作繁琐，并且所得产品纯度相对较低，需柱层析提纯才能得到纯度相对较高的目标产品，并且目标产品收率仅为80％。
申请号为EP2673274B1的专利申请公开了以DMDO-Cl(4-氯甲基-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮)和甲酸为原料，以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，以碘化钠为催化剂，所得中间体经氯化氢-甲醇溶液水解得到目标产物DMDO-OH。此方法虽然减少了萃取步骤，但是需要加入催化剂，并且目标产品收率相对较低，仅为76.5％。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，提高目标产物DMDO-OH的收率和纯度，本发明提供了一种工艺简单且成本低廉的合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：在反应瓶中加入DMDO-Cl、甲酸和溶剂，搅拌，控温至10-15℃以下滴加碱，滴加完毕，升温至回流反应，通过HPLC监控反应至原料反应完毕，降温至5-25℃，过滤，滤饼用冰溶剂洗涤，滤液加入水，萃取1-3次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，收集浓缩物，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷，所述碱为吡啶或三乙胺；
步骤S2：将步骤S1制得的浓缩物加溶剂，升温至40-50℃，滴加酸性介质，通过HPLC监控至原料反应完全，浓缩得到目标产物DMDO-OH，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述酸性介质为甲醇-氯化氢溶液、乙醇-氯化氢溶液、异丙醇-氯化氢溶液或盐酸溶液。
本发明所述合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，该方法合成过程的反应方程式为：
进一步限定，步骤S1中所述DMDO-Cl与甲酸的投料摩尔比为1:1.5～3，为了使主要原料DMDO-Cl反应彻底，降低反应时间，DMDO-Cl与甲酸的投料摩尔比优选为1:3；步骤S1中所述DMDO-Cl与碱的投料摩尔比为1:2～3；步骤S1中所述DMDO-Cl与溶剂的投料配比为1g:6g。
本发明为加快反应进程，步骤S1中的溶剂确定为1,2-二氯乙烷；考虑到物料成本和使用安全性，步骤S1中的碱优选为三乙胺作为缚酸剂。
进一步限定，步骤S2中所述浓缩物与溶剂投料配比为1g:5g。
本发明考虑到物料毒性及成本，步骤S2中的溶剂确定为乙醇；考虑到产品质量、物料成本及使用安全性，步骤S2中酸性介质确定为乙醇-氯化氢溶液为水解介质。
进一步限定，步骤S2中所述浓缩温度为50℃
进一步限定，步骤S1和步骤S2中的HPLC条件确定为：
仪器：液相色谱仪，配UV检测器；
色谱柱：ODS-3V，250mm*4.6mm，5μm或类似柱；
波长：210nm；
流速：1.0mL/min；
流动相：体积比乙腈：水＝50:50。
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：
1、本发明提供的合成目标产物DMDO-OH的新方法以商业化DMDO-Cl和甲酸为原料，以价廉易得的疏水性溶剂为溶剂，在缚酸剂存在下得到酯中间体，该酯中间体在酸性介质中水解，得到目标产物DMDO-OH。选择合适的溶剂和水解介质，并优化反应物之间用量配比以及后处理方式，进而大大提高反应速率和产率，使得反应更完全更彻底，目标产品收率高达92％，目标产物纯度高达97％。
2、本发明以疏水溶剂为反应溶剂，避免使用与水互溶的乙腈等为溶剂，减少了浓缩溶剂后再使用其他疏水溶剂萃取的操作，既简化了操作步骤，同时降低了物料成本。
3、本发明酯化过程未加入任何催化剂，既降低了物料成本，又为后续回收三乙胺提供了便利条件。
4、本发明水解过程采用乙醇为溶剂，绿色温和，水解介质采用乙醇-氯化氢溶液，一方面保持了溶剂的一致性，为后续回收溶剂提供便利，另一方面水解介质乙醇-氯化氢溶液的使用更加安全。
5、本发明提供的合成目标产物DMDO-OH的方法操作过程简单，生产周期短，产能大，安全，成本低，适合工业大生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所涉及的原料DMDO-Cl为公司自制，其他试剂均为市售分析纯；乙醇-氯化氢溶液质量分数为25％，甲醇-氯化氢溶液质量分数为20％，异丙醇-氯化氢溶液质量分数为20％。
实施例1
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-Cl(50g，0.337mol)、甲酸(46.5g，1.01mol)和1,2-二氯乙烷(300g)，冰浴搅拌、降温至15℃以下，缓慢滴加三乙胺(101g，1.01mol)，滴加完毕，升温至回流反应，反应4小时，取样HPLC监控反应进程，原料反应完毕，停止反应，降至室温，过滤，滤饼用少量冰1,2-二氯乙烷洗涤2次。合并滤液，用水200mL洗涤滤液2次，合并有机相，加适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到浓缩物酯中间体48.9g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加乙醇250g，升温至40℃，缓慢滴加氯化氢-乙醇溶液(体积分数25％，25mL)，反应2小时，HPLC监控至原料反应完全，50℃减压浓缩溶剂至干，称重，得到目标产品40.3g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体，其中反应收率为92.0％，目标产品纯度为97.0％。
对比实施例1
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-CL(50g，0.337mol)、甲酸(23.3g，0.5mol)和1,2-二氯乙烷(300g)，冰浴搅拌、降温至15℃以下，缓慢滴加三乙胺(68.2g，0.674mol)，滴加完毕，升温至回流反应，反应10小时，取样HPLC监控反应进程，原料反应完毕，停止反应，降至室温，过滤，滤饼用少量冰1,2-二氯乙烷洗涤2次。合并滤液，用水200mL洗涤滤液2次，合并有机相，加适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到浓缩物酯中间体47.88g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加乙醇250g，升温至40℃，缓慢滴加氯化氢-乙醇溶液(体积分数25％，25mL)，反应2小时，HPLC监控至原料反应完全，减压浓缩溶剂至干，称重，得到目标产品39.9g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体，其中反应收率为91.2％，目标产品纯度为96.9％。
对比实施例2
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-Cl(50g，0.337mol)、甲酸(46.5g，1.01mol)和二氯甲烷(300g)，冰浴搅拌、降温至15℃以下，缓慢滴加吡啶(79.1g，1.0mol)，滴加完毕，升温至回流反应，反应6小时，取样HPLC监控反应进程，原料反应完毕，停止反应，降至室温，过滤，滤饼用少量冰二氯甲烷洗涤2次。合并滤液，用水200mL洗涤滤液2次，合并有机相，加适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到浓缩物酯中间体48.4g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加甲醇(250g)，升温至40℃，缓慢滴加氯化氢-甲醇溶液(体积分数为20％，30mL)，反应2小时，HPLC监控至原料反应完全，减压浓缩溶剂至干，称重，得到目标产品39.4g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体，其中反应收率为90.0％，产品纯度为95.8％。
对比实施例3
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-Cl(50g，0.337mol)、甲酸(46.5g，1.01mol)和三氯甲烷(300g)，冰浴搅拌、降温至15℃以下，缓慢滴加三乙胺(101g，1.01mol)，滴加完毕，升温至回流反应，反应5小时，取样HPLC监控反应进程，原料反应完毕，停止反应，降至室温，过滤，滤饼用少量冰三氯甲烷洗涤2次。合并滤液，用水200mL洗涤滤液2次，合并有机相，加适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到浓缩物酯中间体49.1g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加甲醇200g，升温至50℃，缓慢滴加氯化氢-甲醇溶液(体积分数为20％，30mL)，反应1小时，HPLC监控至原料反应完全，降温，减压浓缩溶剂至干，称重，得到目标产品40.2g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体，其中反应收率为92.0％，目标产品纯度为95.6％。
对比实施例4
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-Cl(50g，0.337mol)、甲酸(46.5g，1.01mol)和1,2-二氯乙烷(500g)，冰浴搅拌、降温至15℃以下，缓慢滴加三乙胺(101g，1.01mol)，滴加完毕，升温至回流反应，反应8小时，取样HPLC监控反应进程，原料反应完毕，停止反应，降至室温，过滤，滤饼用少量冰1,2-二氯乙烷洗涤2次。合并滤液，用水200mL洗涤滤液2次，合并有机相，加适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到浓缩物酯中间体49.3g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加甲醇300g，升温至50℃，缓慢滴加浓盐酸溶液(体积分数为36％，10mL)，反应1小时，HPLC监控至原料反应完全，降温，减压浓缩溶剂至干，称重，得到目标产品47.8g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体，其中反应收率为91.8％，目标产品纯度为95.4％。
对比实施例5
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-CL(50g，0.337mol)、甲酸(31.0g,0.674mol)和1,2-二氯乙烷(300g)，冰浴搅拌、降温至15℃以下，缓慢滴加三乙胺(68.2g,0.674mol)，滴加完毕，升温至回流反应，反应8小时，取样HPLC监控反应进程，原料反应完毕，停止反应，降至室温，过滤，滤饼用少量冰1，2-二氯乙烷洗涤2次。合并滤液，用水200mL洗涤滤液2次，合并有机相，加适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到浓缩物酯中间体47.6g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加异醇250g，升温至40℃，缓慢滴加异丙醇-氯化氢溶液(体积分数为20％，30mL)，反应2小时，HPLC监控至原料反应完全，降温，减压浓缩溶剂至干，称重，得到目标产品40.0g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体，其中反应收率为91.4％，目标产品纯度为97.1％。
对比实施例6
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-Cl(50g，0.337mol)、甲酸(46.5g，1.01mol)和1,2-二氯乙烷(300g)，冰浴搅拌、降温至25℃，缓慢滴加三乙胺(101g，1.01mol)，滴加完毕，升温至回流反应，反应3小时，取样HPLC监控反应进程，原料反应完毕，停止反应，降至室温，过滤，滤饼用少量冰1,2-二氯乙烷洗涤2次。合并滤液，用水200mL洗涤滤液2次，合并有机相，加适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到浓缩物酯中间体47.8g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加乙醇250g，升温至40℃，缓慢滴加氯化氢-乙醇溶液(体积分数25％，25mL)，反应2小时，HPLC监控至原料反应完全，降温，减压浓缩溶剂至干，称重，得到目标产品38.0g。
本实施例制得的目标产物DMDO-OH为红棕色液体，其中反应收率为87.0％，目标产品纯度为96.3％。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。
Claims (2)
1.一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：在反应瓶中加入50g DMDO-Cl、46.5g甲酸和300g溶剂，搅拌，控温至15℃以下滴加101g碱，滴加完毕，升温至回流反应，通过HPLC监控反应至原料反应完毕，降至室温，过滤，滤饼用少量冰1,2-二氯乙烷洗涤2次，滤液加入水，萃取1-3次，合并有机相，加适量无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，收集浓缩物，所述溶剂为1,2-二氯乙烷，所述碱为三乙胺；
步骤S2：将步骤S1制得的浓缩物加溶剂，升温至40℃，滴加酸性介质，通过HPLC监控至原料反应完全，浓缩得到目标产物DMDO-OH，所述溶剂为乙醇，所述酸性介质为乙醇-氯化氢溶液；
步骤S3：该方法合成过程的反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于步骤S1和步骤S2中的HPLC条件为：
仪器：液相色谱仪，配UV检测器；
色谱柱：ODS-3V，250mm*4.6mm，5μm；
波长：210nm；
流速：1.0mL/min；
流动相：体积比乙腈：水＝50:50。
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