CN112759510A - 一种盐酸甲氧明降解杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，步骤1：往反应瓶加入盐酸甲氧明的杂质，加入水解试剂、烷基化试剂、保护剂、去保护试剂、硝酸试剂；步骤2：40～60℃反应1～3h，加入100ml萃取剂萃取；步骤3：进行有机层浓缩干，柱层析，得到处理后的杂质。本发明以2‑羟基‑5‑甲氧基丙酮为原料，经烷基化、酰化、肟化水解多个工艺处理，使得到的盐酸甲氧明的中间体稳定得到提高，盐酸甲氧明的杂质可发生降解。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸甲氧明技术领域，特别涉及一种盐酸甲氧明降解杂质的制备方法。
背景技术
盐酸甲氧明为白色结晶或结晶性粉末；无臭或几乎无臭，味苦。在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶。
盐酸甲氧明是选择性α受体激动剂，有明显的血管收缩作用，能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用。另适用于大出血、创伤、外科手术所引起的低血压及脊髓麻醉前预防低血压症、室上性阵发性心动过速。也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭所引起的低血压休克，是外科手术中常见的升压药，已应用于临床半个世纪。其中间体稳定差，制备或储存不发可发生降解，产生如下式的杂质：
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，以2-羟基-5-甲氧基丙酮为原料，经烷基化、酰化、肟化水解多个工艺处理，使得到的盐酸甲氧明的中间体稳定得到提高，盐酸甲氧明的杂质可发生降解，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：往反应瓶加入盐酸甲氧明的杂质，加入水解试剂、烷基化试剂、保护剂、去保护试剂、硝酸试剂；
步骤2：40～60℃反应1～3h，加入100ml萃取剂萃取；
步骤3：进行有机层浓缩干，柱层析，得到处理后的杂质。
进一步地，盐酸甲氧明杂质具有如下结构：
进一步地，式1以2，5-二甲氧基苯丙酮为原料，经肟化水解得到：
进一步地，式2以2-羟基-5-甲氧基丙酮为原料，烷基化，肟化、水解得到：
进一步地，式3以2-羟基-5-甲氧基丙酮为原料，经酰化，肟化、水解得到：
进一步地，式4以2-羟基-5-甲氧基丙酮为原料，经酰化、硝化、水解得到：
进一步地，所述烷基化试剂包括丁基化剂和缚酸剂，水解试剂为一种酸，包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸。
进一步地，所述丁基化试剂包括1-溴丁烷、1-氯丁烷，缚酸包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
进一步地，所述保护剂包括乙酸、乙酰氯、乙酸酐、特戊酰氯、氯甲酰氯；去保护试剂包括碳酸钾、碳酸钠、氨水、三乙胺、水合肼、氢氧化钠、氢氧化钾。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明以2-羟基-5-甲氧基丙酮为原料，经烷基化、酰化、肟化水解多个工艺处理，使得到的盐酸甲氧明的中间体稳定得到提高，盐酸甲氧明的杂质可发生降解。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
往反应瓶中加入19.4g 2，5-二甲氧基苯丙酮(式5)、300ml甲基叔丁基醚，通入氯化氢气体，滴加亚硝酸正丁酯41.2g，反应1～3h，过滤，得淡黄色固体1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-羟基亚胺基-1-丙酮(式7)18.7g，收率84％。
实施例2
往反应瓶加入17.8g 1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-羟基亚胺基-1-丙酮(式7)、66ml的浓盐酸，室温反应2～3h，加入100ml二氯甲烷萃取，有机层浓缩干，柱层析，得淡黄色粘稠液体1-(2，5-二甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(式1)10.8g，收率65％。MS(EI)：m/z 63(1.25％)、77(6.81％)、92(3.82％)、107(12.74％)、122(10.87％)、150(10.25％)、165(100.00％)、208(8.41％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝3.2Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,3.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例3
往反应瓶加入17.8g 1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-羟基亚胺基-1-丙酮(式7)、50ml的磷酸，40～60℃反应1～3h，加入100ml三氯甲烷萃取，有机层浓缩干，柱层析，得淡黄色粘稠液体1-(2，5-二甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(式1)12.1g，收率73％。
1-(2-丁氧基-5-甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(式2)的制备
实施例4
往反应瓶中加入18g 2-羟基-5-甲氧基苯丙酮(式6)、180ml三氯甲烷、27.4g 1-溴丁烷、20.7g碳酸钾，搅拌加热回流3～5h，加入90ml纯化水萃取分层，收集下层，有机层加入无水硫酸钠干燥2～3h，过滤，滤液浓缩干，得到淡黄色的2-丁氧基-5-甲氧基苯丙酮(式8)19.6g，收率83％。
实施例5
往反应瓶中加入18g 2-羟基-5-甲氧基苯丙酮(式6)、180ml二氯甲烷、13.9g 1-氯丁烷、8g氢氧化钠，搅拌加热回流4～10h，加入90ml纯化水萃取分层，收集下层，有机层加入无水硫酸钠干燥2～3h，过滤，滤液浓缩干，得到淡黄色的2-丁氧基-5-甲氧基苯丙酮(式8)18.8g，收率80％。
实施例6
往反应瓶中加入15.9g 2-丁氧基-5-甲氧基苯丙酮(式8)、50ml三氟乙酸40～60℃反应4～8h，浓缩干，得到1-(2-丁氧基-5-甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(式2)12.6g，收率84％。MS(ESI)：m/z 251.3[M+H]+，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝3.2Hz,1H),7.12(dd,J＝9.1,3.2Hz,1H),6.90(d,J＝9.1Hz,1H),3.96(t,J＝6.7Hz,2H),3.79(d,J＝3.2Hz,3H),2.43(s,3H),1.72(dq,J＝9.1,6.8Hz,2H),1.47–1.38(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例7
往反应瓶中加入15.9g 2-丁氧基-5-甲氧基苯丙酮(式8)、50ml浓盐酸40～60℃反应4～6h，加入100ml二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干，得到1-(2-丁氧基-5-甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(式2)13.1g，收率87％。
1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(式3)的制备
实施例8
往反应瓶加入18g 2-羟基-5-甲氧基苯丙酮(式6)、24g特戊酰氯、200ml二氯甲烷加热至回流反应6～12h，加入100ml水淬灭，分去水相，旋干得2-特戊酰氧基-5-甲氧基苯丙酮(式9)23.2g，收率83％。
实施例9
往反应瓶加入18g 2-羟基-5-甲氧基苯丙酮(式6)、15.7g乙酰氯、200ml三氯甲烷加热至回流反应6～12h，加入100ml水淬灭，分去水相，旋干得2-乙酰氧基-5-甲氧基苯丙酮(式9)19.1g，收率81％。
实施例10
往反应瓶中加入22.2g 2-特戊酰氧基-5-甲氧基苯丙酮(式9)、200ml甲基丁基醚、通入氯化氢气体、滴加32.9g亚硝酸正丁酯，反应2～8h，过滤得1-(2-特戊酰氧基-5-甲氧基苯基)-2-羟基亚胺基-1-丙酮(式10)22g，收率90％。
实施例11
往反应瓶中加入18g 2-乙酰氧基-5-甲氧基苯丙酮(式9)、200ml甲基丁基醚、通入氯化氢气体、滴加31.4g亚硝酸正丁酯，反应2～8h，过滤得1-(2-乙酰氧基-5-甲氧基苯基)-2-羟基亚胺基-1-丙酮(式10)17.6g，收率87％。
实施例12
往反应瓶中加入17.6g 1-(2-特戊酰氧基-5-甲氧基苯基)-2-羟基亚胺基-1-丙酮(式10)、50ml浓盐酸，回流4～8h，加入100ml二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干，加入20％氢氧化钠溶液50ml，40～60℃搅拌2～4h，加入100ml二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干燥得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(式3)7.8g，收率66％。MS(EI)：m/z 194(22.42％)、151(100.00％)、123(11.28％)、108(7.16％)、95(9.02％)、80(1.65％)、52(2.06％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.94(1H，s),δ7.30(d,J＝3.2Hz,1H),7.12(dd,J＝9.1,3.2Hz,1H),6.90(d,J＝9.1Hz,1H),2.43(s,3H)。
实施例13
往反应瓶中加入15.1g 1-(2-乙酰氧基-5-甲氧基苯基)-2-羟基亚胺基-1-丙酮(式10)、50ml稀硫酸，回流6～8h，加入100ml二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干，加入浓氨水50ml，40～60℃搅拌2～4h，加入100ml二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干燥得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-1，2-丙二酮(式3)8.5g，收率74％。
1-(2-羟基-3硝基-5-甲氧基苯基)丙酮(式3)的制备
实施例14
往反应瓶中加入22.2g 2-特戊酰氧基-5-甲氧基苯丙酮(式9)、75ml浓硝酸40460℃反应246h，加入100ml二氯甲烷萃取，收集有机层浓缩干，加入氢氧化钾溶液50ml搅拌2～6h，加入100ml二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干得1-(2-羟基-3硝基-5-甲氧基苯基)丙酮(式3)13.5g，收率70％。MS(EI)：m/z 225(16.9％)、208(26.29％)、196(100.00％)、179(12.69％)、166(13.05％)、150(14.56％)、134(7.70％)、110(4.25％)、93(2.81％)、79(4.61％)、53(3.74％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.56(1H，s),δ7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),3.80(3H，s)、3.02(2H，q),1.24(3H，t)。
实施例15
往反应瓶中加入18g 2-乙酰氧基-5-甲氧基苯丙酮(式9)、75ml硝酸-硫酸，30～60℃反应2～4h，加入100ml二氯甲烷萃取，收集有机层浓缩干，加入碳酸钠溶液50ml搅拌2～6h，加入100ml二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干得1-(2-羟基-3硝基-5-甲氧基苯基)丙酮(式3)12.1g，收率78％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：往反应瓶加入盐酸甲氧明的杂质，加入水解试剂、烷基化试剂、保护剂、去保护试剂、硝酸试剂；
步骤2：40～60℃反应1～3h，加入100ml萃取剂萃取；
步骤3：进行有机层浓缩干，柱层析，得到处理后的杂质。
2.如权利要求1所述的盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，其特征在于，盐酸甲氧明杂质具有如下结构：
3.如权利要求2述的盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，其特征在于，式1以2，5-二甲氧基苯丙酮为原料，经肟化水解得到：
4.如权利要求2所述的盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，其特征在于，式2以2-羟基-5-甲氧基丙酮为原料，烷基化、肟化、水解得到：
5.如权利要求2所述的盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，其特征在于，式3以2-羟基-5-甲氧基丙酮为原料，经酰化、肟化、水解得到：
6.如权利要求2所述的盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，其特征在于，式4以2-羟基-5-甲氧基丙酮为原料，经酰化、硝化、水解得到：
7.如权利要求1所述的盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，其特征在于，所述烷基化试剂包括丁基化剂和缚酸剂，水解试剂为一种酸，包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸。
8.如权利要求7所述的盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，其特征在于，所述丁基化试剂包括1-溴丁烷、1-氯丁烷，缚酸包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
9.如权利要求1述的盐酸甲氧明降解杂质的制备方法，其特征在于，所述保护剂包括乙酸、乙酰氯、乙酸酐、特戊酰氯、氯甲酰氯；去保护试剂包括碳酸钾、碳酸钠、氨水、三乙胺、水合肼、氢氧化钠、氢氧化钾。
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| CN113429354A (zh) * | 2021-07-22 | 2021-09-24 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种盐酸甲氧明聚合物杂质及其制备方法 |
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|---|
| 安艳妮: ""RN:700857-54-1"", 《RN:700857-54-1》 * |
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| CN113429354A (zh) * | 2021-07-22 | 2021-09-24 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种盐酸甲氧明聚合物杂质及其制备方法 |
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