CN114773266B

CN114773266B - 一种改进的孟鲁司特钠的合成方法

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Publication number: CN114773266B
Application number: CN202210382553.2A
Authority: CN
Inventors: 吕鑫; 张永文
Original assignee: Mudanjiang Hengyuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Mudanjiang Hengyuan Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2022-04-13
Filing date: 2022-04-13
Publication date: 2022-12-27
Anticipated expiration: 2042-04-13
Also published as: CN114773266A

Abstract

本发明涉及一种改进的孟鲁司特钠合成方法，是利用式(III)所示化合物为中间体，包括以下步骤：(S1)以式(III)所示化合物和式(IV)所示的2‑[1‑(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐反应，得到孟鲁司特钠粗盐，孟鲁司特钠粗盐再与弱酸反应得到孟鲁司特酸；(S2)所得孟鲁司特酸与仲胺反应成胺盐，产物经过结晶、离心、干燥得到孟鲁司特二环己胺盐，返酸后再与氢氧化钠和/或醇钠反应，浓缩、结晶、离心干燥得到孟鲁司特钠。本发明通过式(III)所示的中间体制备孟鲁司特钠，并且不需要层析柱的操作，避免了使用大量溶剂和产品的损失。本发明反应步骤简单，产物纯度高，杂质少，符合药典要求。

Description

一种改进的孟鲁司特钠的合成方法

技术领域

本发明涉及药物的有机合成领域，具体涉及一种改进的孟鲁司特钠的合成方法。

背景技术

孟鲁斯特钠是一种白三烯受体拮抗剂，能够特异性抑制人体气管、气道中半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而可以治疗哮喘、过敏性鼻炎等。孟鲁斯特钠结构式如下：

孟鲁斯特钠由美国默沙东制药公司研发。其早期的合成路线是1-(巯基甲基)环丙基乙酸二阴离子二锂与2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯反应，反应液处理后与胺成盐提纯，再重新碱化为钠盐得到孟鲁司特钠。但是按照上述方法，杂质a、c、d、f不能很好有效的除去，而且产物收率不高。

CN111961083公开了一种利用磷酸酯作为离去基团的孟鲁司特钠中间体，但是会引入新的杂质，而且收率也不高。而且该专利中中间体化合物II和二钠盐反应后，加入水和三氯甲烷萃取，该专利是对有机相进行处理，并且调节pH值得到孟鲁司特酸。本领域公知孟鲁司特钠溶于水，在卤代烃(二氯甲烷、三氯甲烷)中分配很少。该专利对有机相处理，是不太可能得到产品。该专利的有效性有待考察。

EP737186A共来了一种以甲磺酰氧基为离去基团的合成路线：

该专利使用了危险性较高的正丁基锂，反应需要在低温-30℃进行，对设备要求较高，而且收率还不能令人满意。

WO2005/105751对上述方法进行了改进，使用叔丁醇钠，避免了正丁基锂在空气和水中的异反应的缺陷，但收率仅有50％左右。而且纯化程序复杂，要得到纯度达到药典复合要求，收率会进一步下降。

CN101323589A公开了一种孟鲁司特钠的制备方法，合成路线如下：

该专利获得了高纯度孟鲁司特钠，但其合成方法需要多个反应步骤，收率并不理想。

发明内容

为了解决现有技术中孟鲁司特钠合成收率和纯度还有待进一步提高，本发明提供了一种改进的孟鲁司特钠合成方法。是以式(III)所示化合物为中间体制备得到孟鲁司特钠。

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

一种改进的孟鲁司特钠合成方法，是利用式(III)中间体，包括以下步骤：

(S1)以式(III)所示化合物和式(IV)所示的2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐反应，得到孟鲁司特钠粗盐，孟鲁司特钠粗盐再与弱酸反应得到孟鲁司特酸；

(S2)所得孟鲁司特酸与二环己胺反应，产物经过结晶、离心、干燥得到孟鲁司特二环己胺盐，返酸后再与氢氧化钠和/或醇钠反应，浓缩、结晶、离心干燥得到高纯度孟鲁司特钠；

进一步地，步骤(S1)中式(III)所示化合物和式(IV)化合物反应条件是将式(III)化合物溶于4-6倍的有机溶剂中，加入胺，降温至-5至0℃，搅拌条件下缓慢加入式(IV)化合物溶液，保持-5至0℃的温度反应3-5h，加入二氯甲烷和/或三氯甲烷，以及水，搅拌，静置，分层，取水层加入弱酸得到孟鲁司特酸。所述胺为哌啶、三乙胺、二乙胺中的至少一种，胺的加入量是式(III)化合物的1.5-2当量；所述二氯甲烷和/或三氯甲烷，与水的质量比为1∶1.5-3。

进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷乙腈、乙酸乙酯中的至少一种；所述弱酸为醋酸、草酸、酒石酸中的至少一种，弱酸的加入量使水相pH为5-6。

进一步地，式(III)化合物和式(IV)化合物的摩尔比为1∶1-1.3，优选1∶1.1-1.2。

式(III)和式(IV)化合物的反应是一个典型的SN2反应，式(III)化合物的离去基团在式(IV)化合物进攻下，构型发生翻转，此步骤也是制约合成高纯度孟鲁司特钠的关键，选择合适的离去基团，能够使反应更加平稳，高效地发生。现有技术一般以各种磺酰氧基为离去基团，比如甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，或者膦酰氧基，但是甲磺酰氧基往往需要在低温下进行，比如零下15℃，甚至零下30℃；而选择膦酰氧基作为离去基团，虽然比磺酰氧基稳定，但是产物纯度和收率还不能令人满意。发明人预料不到发现，以式(III)化合物作为中间体制备孟鲁司特钠，其以

作为离去基团，能够同时保证产物纯度和收率，杂质的含量符合药典要求。可能的原因是使离去基团更容易被进攻离去，并且副反应少。发明人曾经尝试以三氟甲基磺酰氧基、全氟乙基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基作为离去基团，虽然收率变高，但是杂质，特别是杂质f的含量会显著增加。

进一步地，步骤(s2)中，孟鲁司特酸与仲胺的摩尔比为1∶1.5-3，优选1∶2-2.5。所述仲胺选自二环己胺，二正丙基胺、二正丁基胺中的至少一种。孟鲁司特酸与仲胺反应，反应条件是在10-20℃反应2-4h，加入孟鲁司特胺盐作为晶种，晶种孟鲁司特胺盐的加入量是孟鲁司特酸质量的0.5-1％。使孟鲁司特酸与仲胺成胺盐，加入少量的孟鲁司特胺盐作为晶种，析晶，可以进一步对产物进行提纯。

进一步地，步骤(S2)中。所述反酸是加入有机弱酸，比如冰乙酸、酒石酸；所述结晶的溶剂是正己烷。将得到的提纯后的孟鲁司特二环己胺盐晶体经过反酸再成钠盐，经过后处理，即可得到高纯度的孟鲁司特钠，不需要柱层析等复杂，耗费溶剂的操作。

进一步地，所述式(III)化合物的制备方法包括以下步骤：

(T1)式(I)所示的1H-吲唑-5-磺酸和酰氯化试剂反应得到酰氯产物，为式(IA)所示；

(T2)酰氯产物式(IA)和式(II)化合物反应制备得到式(III)所示的中间体。

进一步地，步骤(T1)中酰氯化试剂选自三聚氯化磷腈、三聚氯腈、二(三氯甲基)碳酸酯中的至少一种。式(I)化合物和酰氯化试剂的摩尔比为1∶1.5-2，反应条件是在40-60℃反应1-2h，反应溶剂没有特别的限定，比如二氯乙烷，二氯甲烷，四氢呋喃中的至少一种。。

进一步地，步骤(T2)中，式(II)化合物和式(IA)化合物摩尔比为1∶1.1-1.3。反应条件是在胺存在下，在-10至-5℃反应2-4h；所述胺选自吡啶、哌啶、咪唑、二乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺中的至少一种，式(II)化合物和胺的摩尔比为1∶1.5-2.5，优选1∶2-2.5。

进一步地，步骤(T2)中，还可以加入4-吡咯烷基吡啶作为催化剂，加入量是式(II)化合物物质的量的1-5％。

得到式(III)中间体后，进行后处理，后处理的步骤和条件为本领域所熟知，在本发明一个具体实施方式中，步骤(T2)反应结束后，过滤，洗涤，减压整除溶剂，萃取，依次用1-5％碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤有机层，再用去离子水洗涤至中性、干燥，重结晶得式(III)所示的孟鲁司特钠中间体。重结晶的溶剂为乙酸乙酯和正己烷按照质量比1∶2-4的混合溶剂。

相比于现有技术，本发明取得了以下有益效果：

一、本发明通过式(III)所示的中间体制备孟鲁司特钠，并且不需要层析柱的操作，避免了使用大量溶剂和产品的损失。

二、本发明反应步骤简单，产物纯度在99.6％以上，杂质少，符合药典要求。

附图说明

图1是实施例1所得孟鲁司特钠的HPLC谱图。

图2是实施例1所得孟鲁司特钠的高分辨质谱图。

图3是实施例1所得孟鲁司特钠的¹H NMR(CD₃Cl)谱图。

图4是实施例1所得孟鲁司特钠的¹³C NMR谱图。

具体实施方式

下面通过实施例对本申请进行进一步的阐述。

制备例1

(T1)取0.1mol的1H-吲唑-5-磺酸溶于200mL1，2-二氯乙烷，加入0.16mol二(三氯甲基)碳酸酯，升温至50℃，反应3h，反应结束后减压整除溶剂，得式IA化合物；

(T2)反应容器中充入氮气排除空气，降温至-5℃附近，加入溶有0.1mol式II化合物的DMF溶液，再加入0.25mol三乙胺，混合均匀后，搅拌条件下缓慢滴加溶有0.12mol式I-A化合物和0.005mol 4-吡咯烷基吡啶的DMF溶液，1h内滴加完毕，保持-5℃的体系温度，反应3h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，减压蒸除溶剂，加入100mL纯化水和300mL乙酸乙酯，充分混合均匀，静置5h，分层，有机层分别用150mL2％碳酸氢钠水溶液、150mL饱和水盐水洗涤，150mL去离子水洗涤，干燥，在乙酸乙酯和正己烷按照质量比1∶3的混合溶剂中重结晶，得到57.84g白色粉末固体，为中间体式(III)化合物，HPLC纯度99.6％，收率90.44％。

MS(m/z)[M+H]⁺：638.21。

¹H NMR(300M，d6-DMSO)，12.60(s，1H)，8.63-8.60(m，2H)，8.26-8.22(m，2H)，8.05-8.00(m，2H)，7.88-7.83(m，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.30-7.18(m，10H)，6.45(m，1H)，5.66-5.53(m 1H)，3.50(s，1H)，2.75-2.71(m，2H)，2.28-2.17(m，2H)，1.65(s，6H)。

制备例2

其他条件和操作和制备例1相同，区别在于步骤(T1)中，二(三氯甲基)碳酸酯替换为等摩尔量的三聚氯腈。最终得到式(III)所示的中间体化合物，经过检测，HPLC纯度99.4％，收率89.20％。

制备例3

其他条件和操作和制备例1相同，区别在于步骤(T2)中，不加入4-吡咯烷基吡啶。最终得到式(III)所示的中间体化合物，经过检测，HPLC纯度99.4％，收率86.37％。

实施例1

(S1)取0.1mol式(III)所示化合物溶于四氢呋喃，再加入0.15mol的三乙胺，降温至-10℃，搅拌条件下，0.5h内滴加0.11mol式(IV)所示的2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐的甲苯溶液，保温-10℃附近反应5h，加入300mL二氯甲烷和600mL水，充分搅拌混匀后，静置1h分层，取水相加入酒石酸调节pH为5.5，搅拌30min，加入乙酸乙酯750mL，静置分层，取乙酸乙酯相得孟鲁司特游离酸溶液；

(S2)取步骤(S1)所得孟鲁司特酸，加入0.15mol二环己胺，在20℃反应1h，加入0.4g孟鲁司特二环己胺盐作为晶种，保温，静置10h，过滤，干燥得到孟鲁司特二环己胺盐，加入350mL甲苯，搅拌溶解后再加入600mL水和6g冰乙酸，搅拌0.5h，静置分层。加入氢氧化钠/乙醇溶液(3g氢氧化钠和90g乙醇配制而成)，反应1h，加入5g活性炭，搅拌脱色0.5h，浓缩，加入500mL正己烷中结晶、离心、60℃下干燥24h得到产品48.35g，产品孟鲁司特钠经过红外、质谱和氢谱的验证，证实所得产物为孟鲁司特钠，HPLC纯度99.76％，以式(III)化合物计，孟鲁司特钠的收率为78.91％(计算收率时已经将加入的0.4g孟鲁司特二环己胺盐排除)。

图1是实施例1所得孟鲁司特钠的高效液相色谱图，HPLC纯度99.76％。

图2是实施例1所得孟鲁司特钠的高分辨质谱图。可见，在m/z 584.2024有强离子峰，为样品游离钠离子后的[M-Na⁺]^-，该离子峰准确分子式为C₃₅H₃₅ClNO₃S，与分子式和分子量法一致。

图3是实施例1所得孟鲁司特钠的1H NMR(CD₃Cl)，图4实施例1所得孟鲁司特钠的¹³C NMR，所有氢原子和碳原子能够一一归属，证明样品结构与孟鲁司特钠结构一致。

实施例2

其他条件和操作和实施例1相同，区别在于步骤(S1)中，2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐的用量为0.12mol。最终得到孟鲁司特钠产物，HPLC纯度99.81％，以式(III)化合物计，孟鲁司特钠的收率为79.06％。

实施例3

其他条件和操作和实施例1相同，区别在于步骤(S2)中二环己胺替换等摩尔量的二正丁基胺，晶种也替换为等质量的孟鲁司特二正丁基胺盐。最终得到孟鲁司特钠产物，HPLC纯度99.62％，以式(III)化合物计，孟鲁司特钠的收率为78.43％。

Claims

1.一种改进的孟鲁司特钠合成方法，其特征在于，是利用式(III)所示化合物为中间体，包括以下步骤：

，

(III) （IV）

式(III)化合物和式(IV)化合物的摩尔比为1：1.2-1.3，

(S2)所得孟鲁司特酸与仲胺反应成胺盐，产物经过结晶、离心、干燥得到孟鲁司特二环己胺盐，返酸后再与氢氧化钠和/或醇钠反应，浓缩、结晶、离心干燥得到孟鲁司特钠。

2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤(S1)中式(III)所示化合物和式(IV)化合物反应条件是将式(III)化合物溶于4-6倍的有机溶剂中，加入胺，降温至-5至0℃，搅拌条件下缓慢加入式(IV)化合物溶液，保持-5至0℃的温度反应3-5h，加入二氯甲烷和/或三氯甲烷，以及水，搅拌，静置，分层，取水层加入弱酸得到孟鲁司特酸。

3.根据权利要求2的合成方法，其特征在于，所述胺为哌啶、三乙胺、二乙胺中的至少一种，胺的加入量是式(III)化合物的1.5-2当量；所述二氯甲烷和/或三氯甲烷，与水的质量比为1:1.5-3。

4.根据权利要求2的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷乙腈、乙酸乙酯中的至少一种；所述弱酸为醋酸、草酸、酒石酸中的至少一种，弱酸的加入量使水相pH为5-6。

5.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤(S2)中，孟鲁司特酸与仲胺的摩尔比为1:1.5-3。

6.根据权利要求5的合成方法，其特征在于，步骤(S2)中，孟鲁司特酸与仲胺的摩尔比为1:2-2.5。

7.根据权利要求5的合成方法，其特征在于，所述仲胺选自二环己胺，二正丙基胺、二正丁基胺中的至少一种。

8.根据权利要求5的合成方法，其特征在于，孟鲁司特酸与仲胺反应，反应条件是在10-20℃反应2-4h；加入孟鲁司特胺盐作为晶种，晶种孟鲁司特胺盐的加入量是孟鲁司特酸质量的0.5-1%。

9.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤(S2)中，所述返酸是加入有机弱酸，所述有机酸选自冰乙酸或酒石酸；所述结晶的溶剂是正己烷。

10.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述式(III)化合物的制备方法包括以下步骤：

(T2)酰氯产物式(IA)和式(II)化合物反应制备得到式(III)所示的中间体；

。

11.根据权利要求10的合成方法，其特征在于，步骤(T1)中酰氯化试剂选自三聚氯化磷腈、三聚氯腈、二(三氯甲基)碳酸酯中的至少一种；式(I)化合物和酰氯化试剂的摩尔比为1：1.5-2，反应条件是在40-60℃反应1-2h。

12.根据权利要求10的合成方法，其特征在于，步骤(T2)中，式(II)化合物和式(IA)化合物摩尔比为1：1.1-1.3；反应条件是在胺存在下，在-10至-5℃反应2-4h；所述胺选自吡啶、哌啶、咪唑、二乙胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺中的至少一种，式(II)化合物和胺的摩尔比为1：1.5-2.5。

13.根据权利要求12的合成方法，其特征在于，步骤(T2)中，式(II)化合物和胺的摩尔比为1:2-2.5。

14.根据权利要求12的合成方法，其特征在于，步骤(T2)中，还加入4-吡咯烷基吡啶作为催化剂，加入量是式(II)化合物物质的量的1-5%。