CN102395591A - 一种合成普拉格雷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成普拉格雷的方法，即采用二溴海因为卤化试剂，醋酸为溶酶，将邻氟苄基环丙基酮转化为α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素(化合物2)，然后采用相转移催化剂与无机盐的协同催化的方法较高收率的生成2-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶对甲苯磺酸盐(化合物4)，再经缩合，酰化得到普拉格雷胶状物。本发明还提供了一种普拉格雷的纯化方法，即以醇类溶剂为结晶溶剂通过结晶得到高纯度的普拉格雷晶体。

Description

一种合成普拉格雷的方法
本申请要求于 2009 年 8 月 26 日提交中国专利局、 申请号为 200910170675.X,发明名称为"一种人工合成普拉格雷的方法"的中国专利申请 的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药化工领域， 具体涉及一种普拉格雷的制备方法及纯化方 法。 景技术
普拉格雷（prasugrel )是由礼来及其合作伙伴第一制药三共公司共同开发 的口服抗血小板药，普拉格雷的盐酸盐与其马来酸盐被报道具有良好抗血栓功 能，是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药， 因此普拉格雷化合物的合成方法 倍受关注。 其结构式如下：
EP.Pat.No.0542411 , US.Pat.No.20030134872、 EP.Pat.No.0785205报道了普 拉格雷游离碱的合成的几种方法， 这些方法都以 α-环丙基欺基 -2-氟苄基卤素 (化合物 2 )与 2-氧 -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶盐（化合物 3 )缩合得到 5- ( α-环丙基欺基 -2-氟苄基 ) 2-氧 -2, 4,5,6,7-四氢噻。分并 [3,2-c]吡啶 (化合物 4 ), 最后经酰化、 提纯得到普拉格雷 （化合物 5 )。
但上述这些专利所提供的工艺存在的缺陷在于：中间体化合物 4的合成步 骤收率较低， 仅有 32% ~ 35%; 采用的溴化试剂 NBS成本较高， 溶剂采用四 氯化碳或氯仿， 毒性相对较高， 环保程度低； 最后以柱层析分离的提纯方式得 到目标化合物， 不但分离方法烦瑣， 而且分离成本较高， 不利于大规模的工业 化生产。 发明内容
本发明的目的在于提供一种反应收率高、 安全、 经济、 低污染、 分离提纯 简单的合成方法， 适用于大规模的工业化生产。
为了实现该目的， 本发明采用的技术方案如下：
一种普拉格雷粉状晶体的一种晶型，该晶型的特征在于所得到的普拉格雷 粉状晶体 X射线多晶体衍射谱图有如下特征衍射峰 2Θ: 7.63士 0.2, 11.11士 0.2, 13.34士 0.2, 14.63士 0.2, 18.48 ±0.2 , 18.76士 0.2 , 19.22士 0.2 , 20.64士 0.2 , 21.30士 0.2, 22.64士 0.2, 23.30 士 0.2 , 24.68士 0.2 , 26.22士 0.2 , 26.86士 0.2 , 29.42士 0.2, 31.28士 0.2。
如上所述的晶型的熔点为 121.3 °C ~ 125.2°C。
一种普拉格雷晶型 A的合成方法， 包括如下步骤：
( 1 ) 首先采用邻氟苄基环丙基酮为原料以二溴海因或二氯海因为卤化试 剂， 醋酸为溶媒， 于 0°C ~ 100°C反应温度下生成 α-环丙基欺基 -2-氟苄基卤素 (化合物 2 )。
优选在 60°C ~ 85°C温度下， 采用邻氟苄基环丙基酮为原料以二溴海因或 二氯海因为卤化试剂， 醋酸为溶媒， 采用分批投料的方式， 避免了自由基反应 的爆发现象， 平緩的生成 α-环丙基欺基 -2-氟苄基卤素 （化合物 2 )。 邻氟苄基 环丙基酮与卤化试剂的摩尔比为 1 : 0.5 - 0.65 , 优选为 1 : 0.6。 采用了二溴海 因为卤化试剂， 与 US.Pat.No. 20030134872中的工艺相比操作环境大为改善， 大大提高了卤化的选择性和高效性； 醋酸为溶媒， 与采用氯仿为溶剂相比降低 了污染， 提高了环保程度。
( 2 ) α-环丙基欺基 -2-氟苄基卤素 （化合物 2 )再与 2-氧 -4,5,6,7-四氢噻吩 并 [3,2-c]吡啶对曱苯横酸盐 （化合物 3 )在相转移催化剂与无机盐的协同催化 下， 以无机碱为縛酸剂， DMF为溶剂， 于氮气保护条件下生成 5- ( α-环丙基 欺基 -2-氟苄基） 2-氧 -2, 4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶（化合物 4 )。
该步骤化合物 2与化合物 3的摩尔比为 1 : 1 ~ 1.5 , 优选为 1 : 1.15; 化合 物 2与无机碱的摩尔比为 1 : 2 ~ 8, 优选为 1 : 4, 无机碱可以选用碳酸钠、 碳 酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种， 更优选为碳酸氢钠； 化合物 2 与相转移催化剂的摩尔比为 1 : 0.05 ~ 1.2, 优选为 1 : 1.01 , 相转移催化剂可 选自四丁基溴化胺、 四乙基溴化胺、 四丁基氯化胺、 四乙基氯化胺等季胺盐； 化合物 2与无机盐的摩尔比为 1 : 0.02 - 1.2, 优选为 1 : 0.1 , 无机盐包括溴化 钠、 溴化钾等溴化物。
如上所述的步骤中， 催化反应的温度通常为 0°C ~ 100°C , 优选温度为 40 °C ~ 50°C。
在该步反应中使用了催化量的相转移催化剂与无机盐的联用协同催化。溴 化钠等无机盐在此反应过程中可能起到亲核取代反应的催化作用或盐效应。与 US.Pat.No. 20030134872中的工艺相比不仅反应收率提高到 90%, 而且缩短了 反应时间， 反应时间缩短到 45分钟。
( 3 )化合物 4又以三乙胺为縛酸剂， DMF为溶剂， 酰化试剂存在下， 氮 气保护， 于室温条件下酰化， 最后经萃取、 干燥、 过滤得到普拉格雷母液。 该 步中化合物 4与三乙胺的摩尔比为 1 : 1 ~ 10, 优选为 1 : 3; 所用的酰化试剂 可以选用醋酐或乙酰氯， 优选为醋酐。
( 4 )向上述步骤所得到的普拉格雷胶状物加入醇类溶剂， 室温搅拌后晶体 析出、 过滤得到普拉格雷固体。 其中醇类溶剂包括： 曱醇、 乙醇、 异丙醇、 正 丁醇、叔丁醇、 苄醇等脂肪族醇或苯曱醇等芳香醇中的一种几种。 优选醇类为 曱醇、 乙醇、 异丙醇。
醇类溶剂所用的体积与 α-环丙基羰基 -2-氟苄基卤素的质量之比为 2.5 ml/g ~ 6.5 ml/g,优选为 3.0 ml/g。
该步骤所得普拉格雷的纯度≥95%, 将该产物产物以乙醇为溶剂再重结晶 一次， 得到白色晶体， 纯度≥99.50 %。
在该步骤中，普拉格雷的最后分离提纯中使用了以醇类溶剂为结晶溶剂及 重结晶溶剂， 结晶提纯得到目标化合物， 与 US.Pat.No. 20030134872中的分离 提纯工艺（柱层析）相比分离方法更简单可行， 经济， 更有利于大规模的工业 化生产。
本发明的反应式为：
本发明提供的普拉格雷的合成方法以醇类化合物为结晶及重结晶溶剂进 行结晶提纯， 反应收率高、 安全、 经济、 低污染、 操作简单， 适合于大规模的 工业化生产。
附图说明
图 1是普拉格雷 A型粉状晶体粉末 X射线衍射图
横坐标为衍射角 （2Θ ), 纵坐标为强度（CPS )。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更 全面的理解本发明， 但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1:
α-环丙基欺基 -2-氟苄基溴（化合物 2 ) 的制备：
在装有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝管、 恒压滴液漏斗的 100ml四口烧瓶 内， 放入邻氟苄基环丙基酮 13.1 g、 醋酸 40 ml, 于 60°C - 85°C条件， 采用分 批投料的方式，于 2小时内将二溴海因 12.1 g与偶氮二异丁腈 0.66 g投入到反 应体系中去。 投料结束后保温搅拌 25分钟。 冷却， 蒸馏除去大部分乙酸。 浓 缩液加入乙酸乙酯 40ml、 水 40ml, 分液。 有机层用依次用饱和 Na2SO320ml、 饱和 NaHCO320ml, 饱和食盐水 20ml洗涤。 无水硫酸镁干燥， 减压蒸馏浓缩 滤液， 得到褐色油状物 21.1 g, 收率 83.5 %, 纯度 74.8%。 实施例 2:
α-环丙基欺基 -2-氟苄基氯（化合物 2 ) 的制备：
在装有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝管、 恒压滴液漏斗的 100ml四口烧瓶 内， 放入邻氟苄基环丙基酮 13.1 g、 醋酸 40 ml, 于室温条件， 采用滴加投料 的方式， 于 0.5小时内将二氯海因 9.9 g投入到反应体系中去。 投料结束后室 温搅拌 2小时。 冷却， 蒸馏除去大部分乙酸。 浓缩液加入乙酸乙酯 40ml、 水 40ml, 分液。 有机层用依次用饱和 Na2SO320ml、 饱和 NaHCO320ml, 饱和食 盐水 20ml洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色油状物 16.6 g, 收率 79.5 %, 纯度 75.0 %。 实施例 3:
5- -环丙基欺基 -2-氟苄基） 2-氧 -2, 4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶（化 合物 4 ) 的制备：
在装有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝管、 恒压滴液漏斗的 1000ml四口烧 瓶内， 放入实施例 1得到的 α-环丙基欺基 -2-氟苄基溴 25.7 g、 2-氧 -4,5,6,7-四 氢噻吩并 [3,2-c]吡啶对曱苯横酸盐 37.6g、 碳酸氢钠 33.6g、 溴化钠 1.0g、 四丁 基溴化铵 3.2 g、 DMF150ml。 于 40°C ~ 55°C , 氮气保护条件搅拌 45分钟， 冷 却。 加入乙酸乙酯 200ml、 水 300ml, 分液。 有机层用依次用水 300ml、 饱和 食盐水 100ml洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液， 得到褐色胶状物 26.75g, 收率 94.5 %, 纯度 87.46 %。 实施例 4:
5- -环丙基欺基 -2-氟苄基） 2-氧 -2, 4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶（化 合物 4 ) 的制备：
在装有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝管、 恒压滴液漏斗的 1000ml四口烧 瓶内， 放入实施例 1得到的 α-环丙基欺基 -2-氟苄基溴 25.7 g、 2-氧 -4,5,6,7-四 氢噻吩并 [3,2-c]吡啶对曱苯横酸盐 37.6g、 碳酸氢钾 40.0g、 溴化钠 8.24g、 四 丁基溴化铵 3.2 g、 DMF150ml。 于 40°C ~ 55°C , 氮气保护条件搅拌 45分钟， 冷却。 加入乙酸乙酯 200ml、 水 300ml, 分液。 有机层用依次用水 300ml、 饱 和食盐水 100ml洗涤。 无水硫酸镁干燥， 硅胶床脱色， 过滤， 减压蒸馏浓缩滤 液， 得到褐色胶状物 27.10g, 收率 91.0 %, 纯度 83.21 %。 实施例 5:
5- -环丙基欺基 -2-氟苄基） 2-氧 -2, 4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶（化 合物 4 ) 的制备：
在装有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝管、 恒压滴液漏斗的 1000ml四口烧 瓶内， 放入实施例 2得到的 α-环丙基欺基 -2-氟苄基氯 25.7 g、 2-氧 -4,5,6,7-四 氢噻吩并 [3,2-c]吡啶对曱苯横酸盐 47.5g、 碳酸氢钠 40.6g、 溴化钾 0.95g、 四 乙基溴化铵 2.6 g、 DMF180ml。 于 40°C ~ 55 °C , 氮气保护条件搅拌 45分钟， 冷却。 加入乙酸乙酯 220ml、 水 350ml, 分液。 有机层用依次用水 350ml、 饱 和食盐水 120ml洗涤。 无水硫酸镁干燥， 硅胶床脱色， 过滤， 减压蒸馏浓缩滤 液， 得到褐色胶状物 38.45 g, 收率 72.3 %, 纯度 86.45 %。 实施例 6:
2-乙酰氧基 -5- ( α-环丙基欺基 -2-氟苄基） -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 (普拉格雷） 的制备：
在装有机械搅拌、 温度计、 恒压滴液漏斗的 500ml四口烧瓶内， 放入实施 例 3、 例 4或例 5得到的 5- ( α-环丙基欺基 -2-氟苄基 ) 2-氧 -2, 4,5,6,7-四氢噻 吩并 [3,2-c]吡啶（化合物 4 ) 18.76g、 DMF60ml。 氮气保护， 冰水浴条件， 注 入三乙胺 17.17g。 控制温度 -10°C ~ 5°C , 于 30分钟内緩慢滴入乙酸酐 17.34g。 滴加完毕， 保温搅拌 10 分钟， 然后于室温条件搅拌 2 小时。 加入乙酸乙酯 lOOmL 水 150ml, 分液。 有机层用依次用水 150ml、 饱和 NaHCO350ml、 饱和 食盐水 50ml洗涤。 无水硫酸镁干燥， 硅胶床脱色， 过滤， 减压蒸馏浓缩滤液， 得到褐色胶状物 26.10 g。 实施例 7
实施例 6得到的普拉格雷胶状物 26.10g加入乙醇 70ml, 氮气保护， 室温 搅拌 12小时， 结晶析出固体， 过滤得到类白色固体 12.2 g, 收率 56.0 %, 纯 度 97.02 %。 产物以乙醇 33ml再重结晶一次， 得到白色固体 10.6g, 熔点为 123 °C , 纯度 99.75%。 实施例 8
实施例 6得到的普拉格雷胶状物 26.1克加入异丙醇 100ml, 氮气保护， 室 温搅拌 12小时， 结晶析出固体， 过滤得到类白色固体 10.5g, 收率 48.2%, 纯 度 99.54 %。 产物以异丙醇 42ml再重结晶一次， 得到白色固体 9.0g, 熔点为 122°C , 纯度 99.80%。
前面已经详述了本发明， 包括其优选的实施方案。 但是， 应当明白， 考虑 到本发明公开的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的精神范围内对本 发明进行改变和 /或改进， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

  1. 权 利 要 求
    1、 一种普拉格雷晶型 A, 其特征在于， 其具有使用铜对阴极衍射仪测量 并以晶面间距 d, 布拉格角 2Θ、 强度和相对强度表达的以下粉末 X射线衍射 图， 其中相对强度以相对最强射线的百分数表示：
    2Θ角 (。） 晶面间 巨 d(A ) 强度 相对强度（％)
    7.639 11.56 1569 19
    9.717 9.09 192 2.3
    11.118 7.95 2838 34.4
    13.340 6.63 8253 100
    13.679 6.47 808 9.8
    14.360 6.16 4184 50.7
    14.639 6.05 5807 70.4
    14.980 5.91 2125 25.7
    17.737 5.00 720 8.7
    18.480 4.80 2087 25.3
    18.761 4.73 8089 98
    19.221 4.61 6421 77.8
    20.640 4.30 707 8.6
    21.301 4.17 7910 95.8
    22.298 3.98 1681 20.4
    22.640 3.92 1743 21.1
    23.300 3.81 7209 87.4
    24.258 3.67 6855 83.1
    24.682 3.60 649 7.9
    26.221 3.40 1237 15
    26.862 3.32 1947 23.6
    28.320 3.15 501 6.1
    29.422 3.03 548 6.6
    30.179 2.96 323 3.9
    31.280 2.86 2091 25.3
    31.922 2.80 632 7.7
    32.780 2.73 924 11.2
    33.421 2.68 362 4.4
    34.960 2.56 531 6.4
    35.557 2.52 218 2.6
    36.960 2.43 486 5.9
    38.060 2.36 583 7.1
    38.339 2.35 358 4.3
    39.000 2.31 953 11.5
    2、 如权利要求 1所述的晶型， 其特征在于， 所述晶型的熔点为 121.3 °C ~ 125.2 °C。
    3、 一种普拉格雷晶型 A的合成方法， 其特征在于， 包括如下步骤： ( 1 ) 首先采用邻氟苄基环丙基酮为原料以二溴海因或二氯海因为卤化试 剂， 醋酸为溶媒， 反应生成 α-环丙基欺基 -2-氟苄基卤素 （化合物 2 ); ( 2 ) α-环丙基欺基 -2-氟苄基卤素再与 2-氧 -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 对曱苯横酸盐（化合物 3 )在相转移催化剂与无机盐的协同催化下， 以无机碱 为縛酸剂， DMF为溶剂， 氮气保护条件下反应生成 5- -环丙基欺基 -2-氟苄 基） 2-氧 -2, 4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶（化合物 4 );
    ( 3 ) 5- -环丙基羰基 -2-氟苄基） 2-氧 -2, 4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶 以三乙胺为縛酸剂， DMF 为溶剂， 酰化试剂存在下， 氮气保护， 于室温条件 下酰化， 最后经萃取、 干燥、 过滤得到普拉格雷母液， 将其母液浓缩后得到普 拉格雷胶状物；
    ( 4 )向上述步骤所得到的普拉格雷胶状物加入醇类溶剂， 室温搅拌后晶体 析出、 过滤后得到普拉格雷固体；
    反应式如下：
    4、 如权利要求 3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤（1 ) 中反应温度为 0°C ~ 100°C。
    5、 如权利要求 4所述的合成方法， 其特征在于， 所述反应温度为 60°C ~
    85°C。
    6、 如权利要求 3所述的合成方法， 其特征在于， 所述邻氟苄基环丙基酮 与卤化试剂的摩尔比为 1 : 0.5 ~ 0.65„
    7、 如权利要求 3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤（2 )中所述 α-环丙 基欺基 -2-氟苄基溴与 2-氧 -4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶对曱苯横酸盐的摩尔 比为 1 : 1 ~ 1.5。
    8、 如权利要求 3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤（2 )中所述 α-环丙 基欺基 -2-氟苄基溴与无机碱的摩尔比为 1 : 2 ~ 8。
    9、 如权利要求 3或 8所述的合成方法， 其特征在于， 所述无机碱为碳酸 钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种。
    10、如权利要求 9所述的合成方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸氢钠。
    11、 如权利要求 3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤（2 ) 中所述 α-环 丙基欺基 -2-氟苄基溴与相转移催化剂的摩尔比为 1 : 0.05 ~ 1.2。
    12、 如权利要求 3或 11所述的合成方法， 其特征在于， 所述相转移催化 剂包括四丁基溴化胺、 四乙基溴化胺、 四丁基氯化胺或四乙基氯化胺中的一种 或几种。
    13、 如权利要求 3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤（2 ) 中所述 α-环 丙基欺基 -2-氟苄基溴与无机盐的摩尔比为 1 : 0.02 ~ 1.2。
    14、 如权利要求 3或 13所述的合成方法， 其特征在于， 所述无机盐包括 溴化钠、 溴化钾中的一种或两种。
    15、 如权利要求 3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤（2 ) 中反应的温 度为 0°C ~ 100°C。
    16、 如权利要求 15 所述的合成方法， 其特征在于， 所述反应的温度为 40 °C ~ 50°C。
    17、 如权利要求 3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤（ 3 )中所述 5- ( α- 环丙基欺基 -2-氟苄基） 2-氧 -2, 4,5,6,7-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶与三乙胺的摩尔 比为 1 : 1 ~ 10。
    18、 如权利要求 3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤（4 ) 中所述醇类 溶剂包括曱醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇、 苄醇或苯曱醇中的一种或几 种。
    19、 如权利要求 18所述的合成方法， 其特征在于， 所述醇类溶剂为曱醇、 乙醇或异丙醇。
    20、 如权利要求 3、 18或 19所述的合成方法， 其特征在于， 所述醇类溶 剂的体积与 α-环丙基欺基 -2-氟苄基卤素的质量之比为 2.5 ml/g ~ 6.5 ml/g。 21、 如权利要求 20所述的合成方法， 其特征在于， 所述醇类溶剂的体积 与 α-环丙基欺基 -2-氟苄基卤素的质量之比为 3.0ml/g。
    22、 一种普拉格雷的纯化方法， 其特征在于， 将普拉格雷胶状物粗品以醇 类溶剂为结晶及重结晶溶剂， 对普拉格雷粗品进行结晶， 具体包括如下步骤：
    ( 1 )将普拉格雷粗品加热溶解在醇类溶剂中；
    ( 2 )冷却上述溶液， 析出固体；
    ( 3 )过滤析出的固体， 干燥得到高纯度的普拉格雷晶型 A。
    23、 如权利要求 22所述的纯化方法， 其特征在于， 所制备的普拉格雷晶 型 A的化学纯度≥97.0%。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827184A (zh) * 2011-06-13 2012-12-19 江苏威凯尔医药科技有限公司 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的多晶型物和药物组合物
CN102584555A (zh) * 2012-01-13 2012-07-18 西北师范大学 一锅法制备普拉格雷中间体的方法
CN102775422B (zh) * 2012-03-13 2014-12-31 山东新华制药股份有限公司 普拉格雷中间体的一种晶型
CN102643180B (zh) * 2012-03-23 2015-04-15 广东药学院 一种2-卤代-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮的制备方法
CN103570741B (zh) * 2012-07-26 2017-06-09 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 普拉格雷新晶型及其制备方法
ITMI20121494A1 (it) * 2012-09-07 2014-03-08 Erregierre Spa Processo per la produzione di prasugrel cloridrato
CN108117524B (zh) * 2016-11-29 2021-06-25 上海医药工业研究院 5-溴尿嘧啶的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008108291A1 (ja) * 2007-03-02 2008-09-12 Daiichi Sankyo Company, Limited 高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法
WO2009062044A2 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of prasugrel, and its salts and polymorphs
WO2009066326A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts
CN101472929A (zh) * 2006-04-06 2009-07-01 第一三共株式会社 制备高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
EP0785205B1 (en) 1994-10-07 2002-04-17 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, salt thereof, and process for producing the same
CN1214031C (zh) 2000-07-06 2005-08-10 三共株式会社 氢化吡啶衍生物酸加成盐
TWI392681B (zh) * 2006-04-06 2013-04-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法
WO2009122440A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-ACETOXY-5-(α -CYCLOPRPYLCARBONYL -2-FLUOROBENZYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROTHIENO[3,2-C]PYRIDINE

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101472929A (zh) * 2006-04-06 2009-07-01 第一三共株式会社 制备高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的方法
WO2008108291A1 (ja) * 2007-03-02 2008-09-12 Daiichi Sankyo Company, Limited 高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法
WO2009062044A2 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of prasugrel, and its salts and polymorphs
WO2009066326A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts

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