JP2015214574A - チオトロピウム臭化物の無水物 - Google Patents
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- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
Abstract
Description
多くの医薬の製造プロセスは、有効成分である有機化合物が製造プロセス中、取扱いにくく、最終的な薬剤または投与形態に望ましくない特性を付与する可能性があることにより阻害されている。さらに、製造プロセス全体を通して有効医薬成分の多形を制御することは困難となることがある。
特許文献3に開示された別の方法は、シリカゲルで24時間保存することにより、チオトロピウム臭化物一水和物をチオトロピウム臭化物無水物に変換することを含む。しかし、この方法は商業的製造には適していない。
本発明はまた、チオトロピウム臭化物無水物の化学的に純粋な、多形的に純粋な、また安定した形態を提供する。
(a) スコピン ジ−(2−チエニル)グリコレートの溶液および第1の有機溶媒を提供する工程と、
(b) 第2の有機溶媒中の臭化メチルの溶液を工程(a)からの混合物に加えるか、またはその逆に加える工程と、
(c) 工程(b)で得られた混合物からチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
(d) 単離したチオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む、
チオトロピウム臭化物無水物の調製のためのプロセスを提供する。
好ましくは、第1の有機溶媒はケトンであり、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メチルn−プロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルビニルケトン、メチルn−ブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルtert−ブチルケトンまたはジエチルケトンである。最も好ましくは、第1の有機溶媒はアセトンである。
好ましくは、第2の有機溶媒は極性の非プロトン性溶媒であり、好ましくはアセトニトリルである。
好ましくは、乾燥温度は約40〜80℃の間であり、より好ましくは約60℃である。
好ましくは、本発明の第2の局面のプロセスは、チオトロピウム臭化物無水物をさらに精製するための追加のプロセスを含む。
(a) チオトロピウム臭化物無水物の溶液および第3の有機溶媒を提供する工程と、
(b) 工程(a)からの溶液に反溶媒として第4の有機溶媒を加える工程と、
(c) 工程(b)で得られた混合物から精製されたチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
(d) 単離された、精製されたチオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む。
(a) チオトロピウム臭化物無水物の溶液および有機溶媒を提供する工程と、
(b) 工程(a)からの溶液に反溶媒としてさらなる有機溶媒を加える工程と、
(c) 工程(b)で得られた混合物から精製されたチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
(d) 単離された、精製されたチオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む、
チオトロピウム臭化物を精製するプロセスを提供する。
好ましくは、本発明の第4、第5および第6の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、実質的に図3に示すとおりのTGAスペクトルを有する。
好ましくは、本発明の第1、第5および第6の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、0.5%未満、好ましくは0.3%未満、好ましくは0.2%未満、好ましくは0.1%未満、好ましくは0.05%未満、最も好ましくは0.03%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物(HPLC測度)を含有する。
(a) スコピン ジ−(2−チエニル)グリコレートの溶液およびアセトンを提供する工程と、
(b) アセトニトリル中の臭化メチルの溶液を工程(a)からの混合物に加える工程と、
(c) 工程(b)で得られた混合物からチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
(d) 固体を乾燥する工程とを
含む。
(a) チオトロピウム臭化物無水物の溶液およびジメチルスルホキシドを提供する工程と、
(b) 工程(a)からの溶液に反溶媒としてアセトンを加える工程と、
(c) 工程(b)で得られた混合物から精製されたチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
(d) 固体を乾燥する工程とによって、
さらに精製することができる。
ジメチルスルホキシドに溶解し、アセトンで析出させることにより粗チオトロピウム臭化物無水物を精製すると、スコピン ジ−(2−チエニル)グリコレートの濃度が0.1%未満、好ましくは0.05%未満、最も好ましくは0.03%未満(HPLC測度)に低下することが見出された。発明者らは、この特定の溶媒の組合せは、驚くべきことに、チオトロピウム臭化物と溶媒和物を形成しないことを見出した。
スコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート(1eq)を25〜30℃でアセトン(35vol)に溶解し、アセトニトリル中の臭化メチル(50%w/w溶液、5vol)を加えた。混合物を25〜30℃で24時間撹拌し、析出した固体を濾過し、アセトン(5vol)で洗浄した。固体を60℃真空下で乾燥し、白色固体として生成物を与えた。得られた粗チオトロピウム臭化物無水物は、図1、図2および図3にそれぞれ示されるXRPD、DSCおよびTGAスペクトルを有することがわかった。
モル収率=95%
HPLC純度=99.5〜99.7%
粗チオトロピウム臭化物無水物(1eq)をDMSO(2vol)中にとり、25〜30℃で1時間撹拌した。アセトン(25vol)を徐々に加え、混合物を0〜5℃に冷やし、0〜5℃で30分間撹拌した。固体を濾過し、アセトン(3vol)で洗浄し、60℃で真空下、12時間乾燥した。得られた精製されたチオトロピウム臭化物無水物は、図1、図2および図3にそれぞれ示されるXRPD、DSCおよびTGAスペクトルを有することがわかった。
モル収率=98%
HPLC純度≧99.9%
DSCは、10℃/分の加熱速度で、25℃〜250℃の温度範囲に亘って、Parkin Elmer Pyris 6で記録した。
TGAは、10℃/分の加熱速度で、25℃〜250℃の温度範囲に亘って、Parkin Elmer Pyris 1で記録した。
Claims (45)
- 約8.49、11.38、13.58、14.24、14.74、16.01、17.03、17.93、18.60、19.15、21.80、22.62、22.92、23.29、25.29、25.57、26.23、27.29、28.07、28.61、30.24および31.83±0.2度の2θ角度を有するピークから選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターンを有する、チオトロピウム臭化物無水物。
- 実質的に図1に示すとおりのXRPDスペクトルを有する、請求項1に記載のチオトロピウム臭化物無水物。
- 約208℃±2℃および約221℃±2℃に吸熱ピークを有するDSCスペクトルを有する、請求項1または2に記載のチオトロピウム臭化物無水物。
- 実質的に図2に示すとおりのDSCスペクトルを有する、請求項1〜3のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
- 実質的に図3に示すとおりのTGAスペクトルを有する、請求項1〜4のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
- (i) 5%未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および/または
(ii) 3%未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および/または
(iii) 2%未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および/または
(iv) 1%未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および/または
(v) 0.5%未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および/または
(vi) 0.2%未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および/または
(vii) 0.1%未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形
を含有する、請求項1〜5のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。 - (a) スコピン ジ−(2−チエニル)グリコレートの溶液および第1の有機溶媒を提供する工程と、
(b) 第2の有機溶媒中の臭化メチルの溶液を前記工程(a)からの混合物に加えるか、またはその逆に加える工程と、
(c) 前記工程(b)で得られた混合物からチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
(d) 単離した前記チオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む、
チオトロピウム臭化物無水物の調製のためのプロセス。 - 前記第1の有機溶媒はケトンである、請求項7に記載のプロセス。
- 前記ケトンはアセトンである、請求項8に記載のプロセス。
- 前記第2の有機溶媒はアセトニトリルである、請求項7〜9のいずれかに記載のプロセス。
- 乾燥温度は、約40〜80℃の間である、請求項7〜10のいずれかに記載のプロセス。
- 乾燥温度は約60℃である、請求項11に記載のプロセス。
- 前記チオトロピウム臭化物無水物をさらに精製するための追加のプロセスを含む、請求項7〜12のいずれかに記載のプロセス。
- 前記チオトロピウム臭化物をさらに精製するための前記追加のプロセスは、
(a) チオトロピウム臭化物無水物の溶液および第3の有機溶媒を提供する工程と、
(b) 前記工程(a)からの前記溶液に反溶媒として第4の有機溶媒を加える工程と、
(c) 前記工程(b)で得られた混合物から精製されたチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
(d) 単離された、前記精製されたチオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む、
請求項13に記載のプロセス。 - 前記第3の有機溶媒はジメチルスルホキシドである、請求項14に記載のプロセス。
- 反溶媒として用いられる前記第4の有機溶媒はケトンである、請求項14または15に記載のプロセス。
- 前記ケトンはアセトンである、請求項16に記載のプロセス。
- 乾燥温度は約40〜80℃の間である、請求項14〜17のいずれかに記載のプロセス。
- 乾燥温度は約60℃である、請求項18に記載のプロセス。
- (a) チオトロピウム臭化物無水物の溶液および有機溶媒を提供する工程と、
(b) 前記工程(a)からの前記溶液に反溶媒としてさらなる有機溶媒を加える工程と、
(c) 前記工程(b)で得られた混合物から精製されたチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
(d) 単離された、前記精製されたチオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む、
チオトロピウム臭化物を精製するプロセス。 - 前記工程(a)で用いる前記有機溶媒はジメチルスルホキシドである、請求項20に記載のプロセス。
- 前記工程(b)で反溶媒として用いる前記有機溶媒はケトンである、請求項20または21に記載のプロセス。
- 前記ケトンはアセトンである、請求項22に記載のプロセス。
- 乾燥温度は、約40〜80℃の間である、請求項20〜23のいずれかに記載のプロセス。
- 乾燥温度は約60℃である、請求項24に記載のプロセス。
- 0.5%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物を含有する、チオトロピウム臭化物無水物。
- (i) 0.3%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物、および/または
(ii) 0.2%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物、および/または
(iii) 0.1%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物、および/または
(iv) 0.05%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物、および/または
(v) 0.03%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物
を含有する、請求項26に記載のチオトロピウム臭化物無水物。 - HPLC純度が少なくとも98%である、チオトロピウム臭化物無水物。
- HPLC純度が、
(i) 少なくとも99%、および/または
(ii) 少なくとも99.5%、および/または
(iii) 少なくとも99.6%、および/または
(iv) 少なくとも99.7%、および/または
(v) 少なくとも99.8%、および/または
(vi) 少なくとも99.9%
である、請求項28に記載のチオトロピウム臭化物無水物。 - 請求項7〜25のいずれかに記載のプロセスにより調製される、チオトロピウム臭化物無水物。
- (i) 約8.49、11.38、13.58、14.24、14.74、16.01、17.03、17.93、18.60、19.15、21.80、22.62、22.92、23.29、25.29、25.57、26.23、27.29、28.07、28.61、30.24および31.83±0.2度の2θ角度を有するピークから選択される少なくとも3つのピークを含むXRPDパターン、および/または
(ii) 実質的に図1に示すとおりのXRPDスペクトル、および/または
(iii) 約208℃±2℃および約221℃±2℃に吸熱ピークを有するDSCスペクトル、および/または
(iv) 実質的に図2に示すとおりのDSCスペクトル、および/または
(v) 実質的に図3に示すとおりのTGAスペクトル
を有する、請求項26〜30のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。 - 請求項7〜25のいずれかに記載のプロセスにより調製される、請求項1〜6または26〜29のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
- (i) 0.5%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物、および/または
(ii) 0.3%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物、および/または
(iii) 0.2%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物、および/または
(iv) 0.1%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物、および/または
(v) 0.05%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物、および/または
(vi) 0.03%未満のスコピン ジ−(2−チエニル)グリコレート不純物
を含有する、請求項1〜6または28〜30のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。 - HPLC純度が、
(i) 少なくとも98%、および/または
(ii) 少なくとも99%、および/または
(iii) 少なくとも99.5%、および/または
(iv) 少なくとも99.6%、および/または
(v) 少なくとも99.7%、および/または
(vi) 少なくとも99.8%、および/または
(vii) 少なくとも99.9%
である、請求項1〜6または26〜27または30のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。 - (i) 医学における使用、および/または
(ii) 呼吸器系疾患の治療、および/または
(iii) 喘息またはCOPDの治療、および/または
(iv) 慢性気管支炎または気腫の治療
のための、請求項1〜6または26〜30のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。 - 請求項1〜6または26〜35のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物の調製のための、請求項7〜25のいずれかに記載のプロセス。
- 請求項1〜6または26〜35のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物を含有する、医薬組成物。
- ドライパウダー吸入器(DPI)、水溶液ネブライザーまたは加圧式定量吸入器(pMDI)における使用のための、請求項37に記載の医薬組成物。
- 喘息または、慢性気管支炎および気腫を包含するCOPDなどの呼吸器系疾患の治療のための、請求項37または38に記載の医薬組成物。
- 呼吸器系疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1〜6もしくは26〜35のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物の使用または請求項37〜39のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 前記呼吸器系疾患は、喘息およびCOPDを含む、請求項40に記載の使用。
- 前記COPDは、慢性気管支炎および気腫を包含する、請求項41に記載の使用。
- 治療上有効な量の請求項1〜6もしくは26〜35のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物または治療上有効な量の請求項37〜39のいずれかに記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、呼吸器系疾患の治療方法。
- 前記呼吸器系疾患は、喘息およびCOPDを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記COPDは、慢性気管支炎および気腫を包含する、請求項44に記載の方法。
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