KR20110103711A - 신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법{NOVEL CRYSTALLINE ZANAMIVIR HYDRATE AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 자나미비어(ZANAMIVIR)는 인플루엔자 치료에 있어 새로운 계열의 약물로서, 특히 인플루엔자 바이러스가 숙주 세포로부터 떨어져 나와 복제하게 될 때 인플루엔자 바이러스가 인체를 통해 증식하고 확산되지 못하도록 뉴라미데이즈(neuraminase)를 억제하는 역할을 한다.
Figure pat00001
상기 자나미비어는 흡입도구를 이용하여 투여하는 흡입 제제로 개발되었으며 기도 범위에서 감염 범위를 억제하고 개선시킨다. 또한 최근 이슈가 되고 있는 타미플루 내성균에 대해서도 효과가 있는 것으로 밝혀지면서 이에 대한 관심도 증대되고 있어 현재 리렌자 로타디스크(Relenza Rotadisk)라는 상품명으로 글락소스미스클라인(GSK)에서 판매하고 있다.
한편, 미국특허 제 6,294,572호는 수화물 I 및 수화물 II 형태의 자나미비어 결정형 및 이들의 제조방법을 기재하고 있다. 상기 수화물 I은 판상 구조로, 상대 습도에 따라 수분 흡수량이 0~10 중량%까지 다양하며, 실질적으로 모든 결정수를 약 80~90℃에서 손실하고 299℃에서 분해되는 특징이 있다. 또한 수화물 II는 침상 구조로 이수화물(dihydrate)이고, 상대 습도에 상관없이 수분 흡수량이 일정하게 유지되며, 약 84~90℃에서 결정수 1몰을 손실하고 135~143℃에서 추가로 1몰의 결정수를 손실하는 특징이 있다. 이러한 수화물 I 및 수화물 II는 물과 아세톤을 이용하여 용매의 농도 및 온도를 조절함으로써 다른 수화물이 없는 상태로 제조할 수 있다.
하지만, 출발물질이 유연 물질 A(메틸-5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아미도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세토-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트)를 0.6 내지 0.7 area% 범위로 포함할 때, 수화물 I은 상기 유연 물질 A를 약 0.1 area%로 포함하여 유연 물질 함량이 감소하지만, 다른 불순물이 상대적으로 증가하여 정제성이 떨어진다. 또한, 수화물 II는 상기 유연 물질 A를 0.4 area% 이상 포함하며, 2차 정제를 하더라도 0.1 area% 이상 포함하여 정제성이 떨어지므로, 이들 수화물 I 및 II는 제대로 정제되지 않아 불순물을 함유한다는 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 유연 물질 A의 함량이 적고 우수한 정제 효과를 나타내는 새로운 결정형의 자나미비어 수화물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규 결정형의 자나미비어 수화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 결정형의 자나미비어 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 X-선 회절분광도(XRPD)에서 10% 이상의 상대 강도를 갖는 피크가 5.58, 8.41, 10.36, 11.15, 14.36, 16.82, 17.44, 18.04, 19.21, 20.09, 20.76, 22.38, 23.49 및 28.08의 회절각(2θ± 0.2)에서 특징적으로 나타나는 신규 결정형의 자나미비어 수화물을 제공한다.
또한, 상기 다른 목적을 달성하기 위해 본 발명은
1) 자나미비어를 물에서 가열 및 용해시키는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 수득한 용액에 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카운터(counter) 용매를 첨가하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 수득한 용액으로부터 결정을 회수하는 단계를 포함하는, 신규 결정형의 자나미비어 수화물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 유연 물질 A의 함량이 적고 우수한 정제 효과를 나타내는 신규한 결정형의 자나미비어 수화물을 특별한 정제 과정 없이도 고순도 및 고수율로 쉽게 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 자나미비어 수화물의 X-선 회절 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 자나미비어 수화물 I의 X-선 회절 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 자나미비어 수화물 II의 X-선 회절 분석 결과를 나타낸 것이다.
본 발명의 결정형 자나미비어 수화물은 CuKα 광원으로 조사된 X-선 회절분광도(XRPD)에서 나타난 특징적인 2쎄타(2theta, 2θ) 회절각 피크 및 각 회절각에 따른 상대적인 피크강도 등에 의해 특징지어진다.
구체적으로, 본 발명의 한가지 구체예에 따른 결정형 자나미비어 수화물은 XRPD에서 10% 이상의 상대 강도를 갖는 피크가 5.58, 8.41, 10.36, 11.15, 14.36, 16.82, 17.44, 18.04, 19.21, 20.09, 20.76, 22.38, 23.49 및 28.08의 회절각(2θ± 0.2)에서 특징적으로 나타나는 결정 구조를 갖는다(도 1 참조). 또한, 상기 자나미비어 수화물은 3 내지 6 중량%의 수분을 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 신규 결정형의 자나미비어 수화물은 자나미비어를 물에서 용해시키고, 생성된 용액에 카운터 용매를 첨가하여 결정화를 유도하고, 생성된 결정을 회수 및 감압 건조함으로써 제조할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 자나미비어 수화물의 제조방법은 1) 자나미비어를 물에서 가열 및 용해시키는 단계; 2) 상기 단계 1)에서 수득한 용액에 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카운터(counter) 용매를 첨가하는 단계; 및 3) 상기 단계 2)에서 수득한 용액으로부터 결정을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 출발 물질로 사용되는 자나미비어는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, (i) 화학식 2의 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-2,6-언히드로-4-아지도-3, 4, 5-트리데옥시-D-갈락토-논-2-에논산 메틸 에스테르 일수화물을 린들러 촉매 및 포름산을 이용하여 물 및 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및 (ii) 화학식 3의 메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아미도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세토-논-2-에노피라노소네이트를 물 중에서 DBU(1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운덱-7-엔) 및 1H-피라졸-카복스아미딘 염산염(1H-pyrazole-carboxamidine hydrochloride)의 존재하여 반응시킨 후 에탄올을 첨가하여 결정화시키는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002

본 발명의 방법에서, 단계 1)은 상기 반응식 1에서 제조된 자나미비어를 자나미비어의 부피를 기준으로 15 내지 40배, 바람직하게는 20배의 양의 물에 첨가하여 90℃ 이상, 바람직하게는 90 내지 95℃에서 30분 동안 가열하여 완전히 용해시킨 후, 상온으로 냉각시킨다.
단계 2)에서는, 상기에서 수득한 수용액에 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카운터(counter) 용매를 단계 1)에서 사용된 물의 부피를 기준으로 1 내지 3배, 바람직하게는 2배의 양으로 첨가할 수 있다. 이때, 상기 카운터 용매를 물의 부피를 기준으로 1배 미만으로 첨가할 경우에는 수율이 떨어지고, 3배 초과로 첨가할 경우에는 유연 물질이 증가하는 문제점이 발생할 수 있다.
단계 3)에서는 상기 단계 2)에서 수득한 용액으로부터 통상의 방법으로 결정화를 유도하고, 생성된 결정을 회수 및 감압 건조함으로써 본 발명의 신규 결정형 자나미비어 수화물을 제조할 수 있다.
본 발명의 방법은 카운터 용매인 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 이의 혼합물을 첨가함으로써 신규한 결정형의 수화물을 얻을 수 있게 한다. 또한, 출발 물질인 조질 자나미비어에서 0.7% 이상 함유되어 있던 불순물인 유연 물질 A(메틸-5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아미도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세토-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트) 및 그 밖의 불순물을 2번의 세척만으로도 그 함량을 0.05% 이하로 저감시키는 정제 효과가 있으므로, 99.8% 이상의 고순도 자나미비어를 용이하게 제조할 수 있게 한다.
또한, 반응식 1에서 약 96%의 수율로 얻어진 자나미비어를 이용하여 본 발명의 방법 및 미국 특허 제 6,294,572호에 기재된 방법을 통해 제조한 화합물의 수율을 비교하였다. 그 결과, 본 발명의 방법은 1차 정제(세척)만으로도 0.7% 이상 함유되어 있던 유연 물질 A가 0.3% 이하로 제거되고, 2차 정제를 하게 되면 0.1% 미만으로 쉽게 제거될 뿐 아니라, 다른 유연 물질 등의 불순물도 완전히 제거되어 고순도(99.8%)의 자나미비어를 수득할 수 있으므로, 약품 등록규정의 조화로운 통일을 위한 국제협약(ICH; International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 규정에 부합하는 원료 의약품(API; Active Pharmaceutical Ingredient)임을 알 수 있었다.
반면, 미국 특허 제 6,294,572호에 기재된 물과 아세톤을 이용한 방법을 통하여 수화물 I 및 II를 제조할 경우, 유연 물질 A가 쉽게 제거되지 않을 뿐만 아니라, 유연물질 A가 나오는 시간/자나미비어가 나오는 시간의 비율로서 연관 체류 시간(RRT; Related Retention Time)이 0.108, 0.122, 0.128 및 0.188인 구조가 확인되지 않은 4종의 유연 물질이 존재하였으며, 이러한 유연 물질은 그 함량이 0.1 area% 이하였다고 하더라도 2차 정제시 자나미비어가 여액으로 빠지면서 오히려 유연 물질의 함량이 증가하였다. 따라서, 기존의 방법은 본원 발명에 비해 정제 효과가 떨어지고, 이러한 화합물들은 ICH 규정에 부합하는 API일 수 없음을 알 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 아세톤 및 물을 이용한 조질(crude) 자나미비어의 제조
반응기에 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-2, 6-언히드로-4-아지도-3, 4, 5-트리데옥시-D-갈락토-논-2-에논산 메틸 에스테르 일수화물 120 g을 넣고 메탄올(600 ml) 및 물(300 ml)을 첨가하여 용해시켰다. 여기에 린들러 촉매(6 g) 및 포름산(14 ml)을 천천히 적가한 후 온도를 50℃로 올리고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 상온으로 온도를 냉각시키고, 여과하여 린들러 촉매를 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하여, 메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아미도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세토-논-2-에노피라노소네이트를 수득하였다. 상기 수득한 화합물에 물(550 ml)을 넣고 온도를 5℃로 냉각시켰다. 여기에 DBU(1, 8-디아자비시클로[5, 4, 0]운덱-7-엔) 22 ml를 천천히 적가한 후 온도를 70℃까지 올려 1시간 교반한 후 여기에 1H-피라졸-카복스아미딘 염산염 (185 g)을 넣고 9시간 동안 70℃에서 교반했다. 반응이 완결되면 온도를 상온으로 낮춘 후 아세톤(2.75 L)을 넣어 결정화하고, 여과 및 건조하여 조질 자나미비어 70.6 g을 수득하였다(순도: 96.1%; 및 유연 물질 A의 함량: 0.7%).
제조예 2: 에탄올 및 물을 이용한 조 자나미비어의 제조
반응기에 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-2,6-언히드로-4-아지도-3, 4, 5-트리데옥시-D-갈락토-논-2-에논산 메틸 에스테르 일수화물 80 g을 넣고 메탄올(400 ml) 및 물(200 ml)을 첨가하여 용해시켰다. 여기에 린들러 촉매(4 g) 및 포름산(9.5 ml)을 천천히 적가한 후, 온도를 50℃로 올리고 2시간 동안 교반했다. 반응이 완결되면 상온으로 온도를 냉각시키고, 여과하여 린들러 촉매를 제거한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하여, 메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아미도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세토-논-2-에노피라노소네이트를 수득하였다. 상기 수득한 화합물에 물(360 ml)을 넣고 온도를 5℃로 냉각시켰다. 여기에 DBU 151 ml를 천천히 적가한 후 온도를 70℃까지 올려 1시간 교반한 후 여기에 1H-피라졸-카복스아미딘 염산염 (86 g)을 넣고 9시간 동안 70℃에서 교반했다. 반응이 완결되면 온도를 상온으로 낮춘 후 에탄올(1.8 L)을 넣어 결정화하고 여과 및 건조하여, 조질 자나미비어 45.4 g을 수득하였다(순도: 97.4%; 및 유연 물질 A의 함량: 0.7%).
실시예 1: 에탄올 및 물을 이용한 신규 결정형의 자나미비어의 제조
상기 제조예 2에서 제조된 조질 자나미비어 10 g에 물(200 ml)을 넣고 90~95℃에서 30분 동안 가열하여 용해시켰다. 상온으로 냉각하고 에탄올(400 ml)을 천천히 적가하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 2시간 이상 교반하고, 진공 여과하여 생성물을 수집한 후, 에탄올/물(2/1) 혼합 용액으로 세척하였다. 생성물을 훈풍 건조하여 8.7 g의 자나미비어를 수득하였다. 얻어진 자나미비어를 상기와 동일한 방법으로 2차 정제하여 신규 결정형의 자나미비어 수화물 8.1 g을 수득하였다(순도: 99.8%; 수분 함량: 5.3%)
수득된 화합물의 X-선 회절 분석 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 나타난 바와 같이 본 발명의 신규 결정형의 자나미비어 수화물은 10% 이상의 상대 강도를 갖는 피크가 5.58, 8.41, 10.36, 11.15, 14.36, 16.82, 17.44, 18.04, 19.21, 20.09, 20.76, 22.38, 23.49 및 28.08의 회절각(2θ± 0.2)에서 특징적으로 나타냄을 알 수 있었다.
비교예 1: 아세톤 및 물을 이용한 자나미비어 수화물 I의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 조질 자나미비어 10g에 물(120 ml)을 넣고 90~95℃에서 30분 동안 가열하여 용해시켰다. 50℃로 냉각하고 동일한 온도에서 4시간 동안 유지시키면서 결정화하였다. 여기에 아세톤(140 ml)을 2시간 동안 적가하고 50℃로 유지하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 온도를 30℃로 냉각시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 상온에서 건조하여 8.6 g의 자나미비어를 수득하였다. 얻어진 자나미비어를 상기와 동일한 방법으로 2차 정제하여 자나미비어 수화물 I 7.9 g을 수득하였다(순도: 99.3%).
수득된 화합물의 X-선 회절 분석 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에서 나타난 바와 같이, 자나미비어 수화물 I은 10% 이상의 상대 강도를 갖는 피크가 8.71, 13.00, 13.26, 14.54, 17.51, 20.00, 22.25, 22.39, 26.04, 26.38 및 32.55의 회절각(2θ± 0.2)에서 특징적으로 나타냄을 알 수 있었다.
비교예 2: 아세톤/물을 이용한 수화물 II의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 조질 자나미비어 10g에 물(120 ml)을 넣고 90~95℃에서 30분 동안 가열하여 용해시켰다. 여기에 상온에서 빠르게 교반되는 아세톤(140ml)을 첨가한 후, 혼합물의 온도를 55℃ 이상으로 상승시켜 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 상온으로 냉각하고 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 상온에서 건조하여 8.4 g의 자나미비어를 수득하였다. 얻어진 자나미비어를 상기와 동일한 방법으로 2차 정제하여 자나미비어 수화물 II 7.7g를 얻었다(순도: 99.1%).
수득된 화합물의 X-선 회절 분석 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 나타난 바와 같이, 자나미비어 수화물 II는 10% 이상의 상대 강도를 갖는 피크가 5.12, 8.40, 10.31, 12.29, 19.27, 21.26, 24.78 및 26.07의 회절각(2θ± 0.2)에서 특징적으로 나타냄을 알 수 있었다.
상기 실시예 1, 및 비교예 1 및 2의 불순물 함량을 측정한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 1 비교예 1 비교예 2
유연 물질 A 0.04% 0.20% 0.06%
기타 검출안됨 유연 물질 3
=0.15%
(RRT=0.128)		 유연 물질 1=0.14%(RRT=0.108);
유연 물질 2=0.10%(RRT=0.122);
유연 물질 3=0.18%(RRT=0.128); 및
유연 물질 4=0.10%(RRT=0.188)
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 신규 결정형은 비교예 1과 비교하여 유연 물질 A 함량이 약 5배나 적게 검출되었음을 알 수 있었다. 또한 비교예 1 또는 2에서 검출된, 연관 체류 시간(RRT; 유연물질 A가 나오는 시간/자나미비어가 나오는 시간의 비율)이 0.108, 0.122, 0.128 또는 0.188인 구조가 규명되지 않은 기타 유연 물질들도 전혀 검출되지 않음을 알 수 있었다.

Claims (5)

  1. X-선 회절분광도(XRPD)에서 10% 이상의 상대 강도를 갖는 피크가 5.58, 8.41, 10.36, 11.15, 14.36, 16.82, 17.44, 18.04, 19.21, 20.09, 20.76, 22.38, 23.49 및 28.08의 회절각(2θ± 0.2)에서 특징적으로 나타나는, 자나미비어 수화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 자나미비어 수화물이 3 내지 6 중량%의 수분을 함유하는 것을 특징으로 하는, 자나미비어 수화물.
  3. 1) 자나미비어를 물에서 가열 및 용해시키는 단계;
    2) 상기 단계 1)에서 수득한 용액에 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카운터(counter) 용매를 첨가하는 단계; 및
    3) 상기 단계 2)에서 수득한 용액으로부터 결정을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 자나미비어 수화물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 단계 1)에서 물이 자나미비어의 부피를 기준으로 15 내지 40배의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 단계 2)에서 카운터 용매가 단계 1)에서 사용된 물의 부피를 기준으로 1 내지 3배의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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