CN110872292B - 一条合成糖尿病药物利拉利汀的路线 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及糖尿病药物利拉利汀的合成,具体涉及1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴‑黄嘌呤的制备新方法。

Description

一条合成糖尿病药物利拉利汀的路线
技术领域
本发明涉及利拉利汀的制备,具体涉及利拉利汀关键中间体1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤的制备新方法。
背景技术
利拉利汀(Linagliptin，商品名Tradjenta)是国际药业巨头勃林格殷格翰开发的新型治疗糖尿病的药物，该药物于2011年5月2日获FDA批准用于治疗II型糖尿病。体外研究发现，利拉利汀对DPPIV的选择性比对其他DPP高得多；而在小鼠和大鼠体内，均观察到本品对DPP1V强效、持久的抑制作用，且强于其它DPPIV抑制剂。临床研究结果显示，利拉利汀能够升高GLP-1浓度、降低2型糖尿病患者的血糖浓度及显著降低糖尿病患者的Hb1Ac水平。与其他DPP-4抑制剂相比，利拉利汀的主要优势在于该药具有非常优异的肾脏安全性，并能有效降低糖化血红蛋白。利拉利汀主要以原型形式经粪便排泄，其经口服之后，经肾排泄的量仅为给药量的5％，即使静脉给药，也只有30.8％经肾排泄，因此接受治疗的患者无需定期检查肝、肾功能以及剂量调整，所有患者可统一固定剂量，便于开处方。
目前勃林格殷格翰对利拉利汀化合物以及工艺合成都进行了专利保护(WO2006048427,EP2005055711),该化合物的工艺合成路线涉及(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐1和杂环中间体化合物2在碱性条件下反应得到缩合化合物3，后者在乙醇胺作用下脱除保护基完成利拉利汀的制备。路线如下：
Figure BDA0002297461550000021
合成关键中间体1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤(化合物2)显得尤其关键。传统制备化合物2的工艺主要是通过8-溴-3-甲基黄嘌呤在碱作用下依次通过SN2亲核反应在在8-溴-3-甲基黄嘌呤的1位和7位安装2-丁炔和4-甲基喹唑啉基团，但是由于8-溴-3-甲基黄嘌呤的1位和7位同时含有两个活波的NH基团，所以反应复杂，非常容易产生不同位置取代和同时取代的杂质，通过目前工艺制备利拉利汀只有通过不同阶段不断的多次重结晶纯化才能得到符合药用标准的产品。
基于目前工艺制备1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤的缺陷，开发新的制备1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤的工艺对于降低利拉利汀制备成本、提高最终原料药的产品质量尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于目前制备的各种不足之处，设计一条新的制备利拉利汀的合成方法。本发明的合成路线如下：
Figure BDA0002297461550000031
该合成方法的第一步以8-溴-3-甲基黄嘌呤(式I)作为起始物料，在碱的作用下和2-(氯甲基)环硫乙烷反应高选择性和高收率得到化合物式II。第一步反应的碱包括KOH,NaOH,CsOH,LiOH。
反应的第二步为式II化合物在碱作用下和2-氯甲基-4-甲基喹啉唑反应，高选择性的生成化合物式III。
第二步反应使用的碱包括K2CO3,Na2CO3,Cs2CO3,LiOH,NaOH,KOH。
第二步反应的溶剂为DMF,THF,Dioxane,DMAc,CH3CN。
第三步反应为式III化合物在H2O2/AcOH作用下进行氧化，得到化合物式IV。
第四步反应为式IV化合物在溶剂和醇钠的作用下反应脱除硫杂环丁烷-1,1-二氧代保护基得到化合物式V。
第四步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。
第四步反应所使用的醇钠为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠。
第五步反应为化合物式V在碱和溶剂的条件下和1-溴-2-丁炔反应制备化合物式VI。
第五步反应的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、DMAP、K2CO3、Na2CO3、NaOH、LiOH。
第五步反应使用的溶剂为DMF,THF,Dioxane,DMAc,CH3CN。
第六步反应为化合物式VI在K2CO3/KI作用下和(R)-3-Boc-氨基哌啶反应制备化合物式VII。
第七步反应为化合物式VII在CH2Cl2溶剂条件下使用TFA脱除Boc保护基完成利拉利汀的制备。
本发明制备得到的利拉利汀纯度高，且工艺重现性好。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1、化合物式II的制备
10L的四口反应瓶中加入化合物式I(250g,1.02mol),向体系中加入DMF(5L)和H2O(1.5L),搅拌下缓慢向体系中加入粉末状的KOH(60.0g,1.07mol)。加入完毕后体系冰盐浴降温至0℃左右，然后向反应体系中逐滴加入2-(氯甲基)环硫乙烷(111g,1.02mol)的DMF(200mL)溶液。滴加完毕后体系自然升温至室温反应至TLC跟踪反应至起始物料式I反应完全。反应体系60-80℃高真空条件下脱除溶剂，然后向体系中加入H2O(1L)剧烈搅拌2小时，布氏漏斗过滤，滤饼使用提前冷却的乙醇(500mL)漂洗，固体50℃真空干燥后得黄色固体(化合物式II)(305g，94.3％)。
2、化合物式III的制备
5L四口烧瓶中，依次加入化合物式II(100.0g,0.315mol)和DMF(2.5L),体系搅拌1小时后缓慢加入KOH(19.5g,0.348mol)的H2O(200mL)溶液。体系搅拌30分钟，然后体系中缓慢滴加2-氯甲基-4-甲基喹啉唑(67.0g,0.348mol)的DMF(250mL)溶液,滴加过程保持反应体系<30℃。滴加完毕后体系室温搅拌6小时至TLC点板跟踪起始物料化合物式II基本消失。反应完毕后体系在60-80℃高真空条件下脱除溶剂，然后向体系中加入H2O(750mL)剧烈搅拌1小时，布氏漏斗过滤，滤饼使用乙醇(300mL)漂洗，固体55℃真空干燥后得浅黄色固体(化合物式III)(128.2g，86％)。
3、化合物式IV的制备
化合物III(110.0g,0.232mol)和冰醋酸(1.2L)加入到4L四口烧瓶中，搅拌下向反应瓶中加入30％的H2O2(270g)。加入完毕后，体系缓慢加入至回流30min,然后体系降温至室温，向体系中加入H2O(1.2L)，充分搅拌后体系通过布氏漏斗过滤，所得固体使用H2O(500mL)洗涤，然后固体60℃鼓风干燥，得浅黄色固体(化合物式IV)(87.9g,75％)
5、化合物式V的制备
2L反应瓶中加入化合物IV(65.0g，0.128mol)，然后氮气保护下新鲜制备的NaOEt的乙醇溶液(1L,含有约0.16mol NaOEt)。加入完毕后，体系缓慢加入至回流1小时至TLC点板起始物料化合物式IV消失。体系缓慢降温，高真空减压旋转蒸发仪脱除溶剂，然后向体系中缓慢加入H2O(800mL)，体系缓慢加入10％的HCl水溶液调节体系pH值至3左右，搅拌20min,布氏漏斗过滤，所得固体使用H2O(150mL)洗涤，然后固体60℃鼓风干燥，得浅黄色固体(化合物式V)(42.2g,82.2％)。
6、化合物式VI的制备
1L四口反应瓶中加入化合物V(40.0g，0.10mol)和DMF(150ml)。搅拌30min后体系缓慢加入N,N-二异丙基乙基胺(25.5g,0.197mol)，加入完毕后体系热水浴加热至50℃，然后向体系中缓慢滴加1-溴-2-丁炔(14.5g,0.11mol)的DMF(40mL)溶液。滴加完毕后体系50℃搅拌反应3小时至TLC点板至起始物料化合物式V消失。体系降温至10℃，析出大量固体，向体系中加入H2O(300mL),然后体系降温至5℃搅拌1h。布氏漏斗过滤，所得固体使用提前冷却的EtOH(300mL)洗涤，然后固体50℃鼓风干燥，得淡黄色固体(化合物式VI)(39.1g,86.3％)。
6、化合物式VII的制备
2L四口反应瓶中依次加入化合物式VI(29.2g,64.5mmol)、无水DMF(450mL)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(16.5g,82.3mmol)、KI(200mg,1.2mmol)和K2CO3(20.1g,146mmol)，加入完毕后体系开启搅拌，油浴缓慢将体系升温至90℃搅拌反应过夜。反应完毕后体系自然降温至10℃，向反应体系中加入CH2Cl2(1L)和H2O(600mL),搅拌30分钟后分出有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤3次(3×400mL)。有机相减压脱溶至体系残留100ml左右，然后向体系中加入石油醚(600mL)。体系升温至50℃，充分搅拌后体系减压脱除有机溶剂至体系残留200mL溶剂。体系降温至0℃保温搅拌3h,布氏漏斗过滤，滤饼40℃鼓风干燥过夜浅黄色固体(化合物式VII)(32.6g,88.5％)。
7、利拉利汀的制备
1L四口反应瓶中加入化合物式VII(30.0g,52.4mmol)和CH2Cl2(200mL)，体系搅拌后冰盐浴降温至5℃。然后缓慢向体系中滴加入TFA(75mL)的CH2Cl2(100mL)溶液。滴加完毕后体系自然升温至室温反应5h。然后向体系中加入CH2Cl2(100mL)和H2O(300mL)，体系搅拌30min后冰盐浴降温至0℃，向体系中缓慢加入K2CO3调节体系水相pH值至9-10，分出有机相，有机相使用H2O洗涤两次(2×150mL)。减压脱除有机相溶剂，然后向残余物中加入庚烷(500mL)剧烈搅拌10h，体系有大量固体产生。布氏漏斗过滤，滤饼30℃鼓风干燥过夜浅黄色固体(利拉利汀)(22.5g,91％)。

Claims (9)

1.制备1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤(式VI)的方法，具体合成路线如下：
Figure FDA0003305272860000011
2.具有如权利要求1所示结构的化合物式III,具有如下结构：
Figure FDA0003305272860000012
3.如权利要求1所示的式III化合物的制备方法，其特征在于具有式II结构的化合物在碱和溶剂的条件下和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉反应，具体反应式如下：
Figure FDA0003305272860000013
4.具有如权利要求1所示结构的化合物式IV,具有如下结构：
Figure FDA0003305272860000014
5.如权利要求1所示的式IV化合物的制备方法，其特征在于式III化合物在H2O2/AcOH作用下进行氧化，具体反应式如下：
Figure FDA0003305272860000021
6.具有如权利要求1所示结构的化合物式V,具有如下结构：
Figure FDA0003305272860000022
7.如权利要求1所示的式V化合物的制备方法，其特征在于式IV化合物在甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠作用下脱除硫杂环丁烷-1,1-二氧代保护基，反应式如下：
Figure FDA0003305272860000023
8.如权利要求1所示的式VI化合物的制备方法，其特征在于式V化合物在碱和溶剂的条件下和1-溴-2-丁炔反应，反应式如下：
Figure FDA0003305272860000024
9.如权利要求8所示的反应，所使用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、DMAP、K2CO3、Na2CO3、NaOH、LiOH；所使用的反应溶剂为DMF,THF,Dioxane,DMAc,CH3CN。
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