CN112679500B

CN112679500B - 一种降糖药利格列汀中间体的制备方法

Info

Publication number: CN112679500B
Application number: CN202011558314.5A
Authority: CN
Inventors: 刘晓彤; 侯善波; 管章委; 张德武; 凌瑜莲
Original assignee: Shandong Yuxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shandong Yuxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmaceutical Co ltd; Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2020-12-25
Filing date: 2020-12-25
Publication date: 2022-03-22
Anticipated expiration: 2040-12-25
Also published as: CN112679500A

Abstract

本发明提供了一种降糖药利格列汀中间体的制备方法，本发明将邻氨基苯乙酮(1)和2‑氯乙酰胺(2)在催化剂和有机溶剂存在下，发生缩合反应得到中间体II；将4‑(甲氨基)‑1H‑咪唑‑5‑羧酰胺(3)经过缩合、溴代、取代等反应生成中间体III；最后中间体II与中间体III经过烷基化反应生成中间体I。本发明制备方法不仅避免了副反应的发生。而且节约了反应成本，操作条件均比较温和，收率高，后处理简单，适合工业化大规模生产。

Description

一种降糖药利格列汀中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种降糖药利格列汀中间体的制备方法。

背景技术

糖尿病是由于机体胰岛素分泌完全缺陷或部分缺陷或胰岛素无法有效发挥作用，从而导致血糖值高于正常水平时发生的一种慢性疾病。糖尿病患者一般是通过口服药物治疗或胰岛素治疗。目前世界范围内常用的降糖药物有磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和DPP-4抑制剂等。利格列汀，别名利拉利汀，英文名称为Linagliptin，是由德国勃林格殷格翰公司研发， 2013年4月通过中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)认证并批准在中国上市销售，属于一种新的有效的选择性DPP-4抑制剂，分子式为C₂₅H₂₈N₈O₂，化学名称为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，化学结构式如下所示：

利格列汀的大量临床研究结果表明，本品具有良好的耐受性和安全性，对 DPP-4的特异性识别效果好，接受本品治疗的患者中只有少数出现了轻微的不良反应，在对接受本品治疗的2型糖尿病患者的研究中，无论是单独给药治疗，还是与其他降糖药物联合治疗，均显示出良好的血糖控制效果。服用本品后大部分以原药的形式通过消化系统排出体外，代谢只是其次要的消除过程，所以肾功能或肝功能不全的患者无需调整剂量。因此，利格列汀受到越来越多糖尿病患者的青睐，具有广阔的市场前景，其合成研究也引起了国内外越来越多的化学工作者的关注。

目前，文献报道的利格列汀的合成路线有以下几种：

1)专利CN105440034B公开了一种利格列汀及其中间体的制备方法，包括如下步骤：将化合物A与2-丁炔-1-醇，在三烷基膦、偶氮试剂存在下，有机溶剂中发生Mitsunobu反应，得到利格列汀中间体化合物B；将化合物B与(R)-3- 氨基哌啶，以异丙醇为溶剂，三正丁胺作缚酸剂发生取代反应，得到化合物C；化合物C与4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉发生烷基化反应，得到利格列汀。合成路线如下：

该反应步骤存在副反应较多的缺点，除去这些杂质往往也需要用硅胶柱层析等手段，难以适用于规模化生产。

2)专利CN111574520公开了一种利格列汀中间体化合物Ⅴ，制备方法包括如下步骤：碱性条件下2-氯甲基-4-甲基喹唑啉Ⅱ和1-甲基尿嘧啶Ⅲ在有机溶剂中控温条件下反应得到中间体Ⅳ；将化合物Ⅳ与脲、碘源加入有机溶剂中，控温条件下加入催化剂和活性炭反应得到中间体Ⅴ。

该方法合成步骤虽然比较简单，但实际中试放大工艺中，产品收率相对较低，且杂质含量较高，在化合物Ⅳ与脲、碘源反应时，需要严格控制温度，温度过高，脲容易受热分解，不利于大规模工业化生产。

研究利格列汀一系列的合成路线发现，利格列汀大致可由三部分组成，2- 氯甲基-4-甲基喹唑啉、8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮和 (R)-3-氨基哌啶通过反应连接而成，所以合成其中中间体在整个利格列汀的制备工艺中非常重要。

2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的制备，国外文献Sharma，Pratibha等报道以邻氨基苯乙酮为原料，与盐酸羟胺发生缩合反应得1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟，然后与氯乙酰氯在二氯甲烷/N,N-二异丙基乙胺体系中发生缩合、环化反应得到2-氯甲基 -4-甲基喹唑啉-3-氧化物，最后在三氯氧磷的作用下得到中间体II。该方法路线较长，操作复杂，其生产成本较高。

8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮的制备一般以3-甲基黄嘌呤为原料。国外文献Lafleur,Karine等报道以甲基脲为原料，在乙酸酐的作用下与氰乙酸发生缩合反应，再用碱处理环化得到化合物6，然后发生亚硝化反应得到化合物7，再经连二亚硫酸钠还原得到化合物8，最后与甲酸回流得到酰胺中间体，再在碱性介质中环化得到化合物4。该方法原料价格便宜易得，反应条件温和，操作方便，后处理简单，有应用于工业化生产的潜力。但该方法的副反应的较多，产品杂质含量高。

综上所述，在现有利格列汀制备工艺中都存在一定的缺点和局限性，比如副产物比较多、杂质多且难去除、产品收率低、技术要求高、不适合工业生产等问题；针对以上问题，设计出一条新的利格列汀制备方法极其重要。

发明内容

为了解决现有工艺中利格列汀制备过程副产物比较多、杂质多且难去除、产品收率低、技术要求高、不适合工业生产等问题，本发明目的在于提供了一种降糖药利格列汀中间体的制备方法，该制备方法反产品收率及纯度显著提高，且杂质含量低，操作简单，催化剂和溶剂均可回收套用，污染小，适合工业化生产。

本发明一种降糖药利格列汀中间体的制备方法，包括如下步骤：

A、中间体2的制备：邻氨基苯乙酮(1)和2-氯乙酰胺(2)，在催化剂1和有机溶剂1存在下，发生缩合反应，反应完全后饱和食盐水洗涤，干燥，有机相浓缩，剩余有机物重结晶，真空干燥得到中间体II；

B、中间体3的制备：将4-(甲氨基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(3)和无水甲酸在催化剂2及有机溶剂2作用下，发生缩合反应，得到化合物4；化合物4和Br₂在无水乙酸钠和冰乙酸作用下，控制反应温度和时间，发生溴代反应生成化合物5；化合物5与1-溴-2丁炔，在碱性环境下，发生取代反应，反应结束后，加入冰水充分搅拌，过滤，洗涤，干燥，得中间体III；

C、中间体1的制备：中间体II与中间体III在无水碳酸钾作用下发生烷基化反应，反应结束后，加入溶剂3重结晶，过滤，洗涤，干燥，得中间体I；其合成路线如下：

优选地，步骤A所述的邻氨基苯乙酮(1)和2-氯乙酰胺(2)的摩尔比为 1:1.1～1.2，进一步优选1:1.1。

优选地，步骤A所述的催化剂1为H₃PO₄、P₂O₅、POCl₃中的一种或其组合，进一步优选H₃PO₄，催化剂1与邻氨基苯乙酮(1)摩尔比为1:1.2～1.5，进一步优选摩尔比为1:1.3，有机溶剂1为无水甲醇或无水乙醇，进一步优选溶剂为无水乙醇。

优选地，步骤B所述的4-(甲氨基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(3)和无水甲酸摩尔比是1:1.2～1.5，进一步优选1:1.3。

优选地，步骤B所述的催化剂2为HClO₄-SiO₂，所述催化剂2的用量为化合物3质量的1.0％～5.0％，进一步优选3％，有机溶剂2为无水甲醇或无水乙醇，进一步优选溶剂为无水乙醇。

优选地，步骤B所述的化合物4、Br₂、无水乙酸钠摩尔比1:1.2～1.5:1.3～1.5，，进一步优选摩尔比为1:1.3:1.4，反应时间3～4h，反应温度65～75℃。

优选地，步骤B所述的碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠，进一步优选三乙胺，化合物5、1-溴-2丁炔和碱摩尔比为1:1～1.2:1.1～1.5，进一步优选1:1.05:1.15。

优选地，步骤C所述的中间体II、中间体III、无水碳酸钾摩尔比为 1:1～1.1:1.5～1.8，溶剂3为无水乙醇或甲醇与水混合溶剂，V_{甲醇/乙醇}：V_水＝4～5:1。

相比于现有技术，本发明的有益效果在于：

1、本发明提供了一种利格列汀中间体8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-1-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮的新制备方法，整个制备方法操作简便，大大提高了产品的反应速率和产品收率。

2、本发明采用邻氨基苯乙酮和2-氯乙酰胺一步合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉 (中间体II)，大大缩短了反应步骤，且后处理简单，收率高

3、采用固体超酸HClO₄-SiO₂为催化剂缩合反应生成化合物4，该催化剂性能良好，反应速度快，收率高，且可以回收循环使用，节约反应周期适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

中间体II的制备

实施例1

在圆底烧瓶中加入邻氨基苯乙酮13.52g(0.1mol，M＝135.17)，加入80ml无水乙醇搅拌溶解，加入催化剂H₃PO₄ 11.76g(0.12mol，M＝98)，室温缓慢滴加用 20ml无水乙醇溶解的2-氯乙酰胺10.29g(0.11mol，M＝93.51)溶液，滴毕，回流反应4～5h，冷却过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，蒸出溶剂回收，有机相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠钠干燥，浓缩，真空干燥得固体中间体II 18.16g，收率94.26％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。

实施例2

在圆底烧瓶中加入邻氨基苯乙酮13.52g(0.1mol，M＝135.17)，加入80ml无水乙醇搅拌溶解，加入催化剂H₃PO₄ 14.7g(0.15mol，M＝98)，室温缓慢滴加用20ml 无水乙醇溶解的2-氯乙酰胺11.22g(0.12mol，M＝93.51)溶液，滴毕，回流反应 4～5h，冷却过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，蒸出溶剂回收，有机相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠钠干燥，浓缩，真空干燥得固体中间体II 18.13g，收率94.11％，纯度99.8％，最大单杂0.02％。

实施例3

在圆底烧瓶中加入邻氨基苯乙酮13.52g(0.1mol，M＝135.17)，加入80ml无水乙醇搅拌溶解，加入催化剂P₂O₅ 17.03g(0.12mol，M＝141.94)，室温缓慢滴加用20ml无水乙醇溶解的2-氯乙酰胺10.29g(0.11mol，M＝93.51)溶液，滴毕，回流反应4～5h，冷却过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，蒸出溶剂回收，有机相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠钠干燥，浓缩，真空干燥得固体中间体II 18.09g，收率 93.91％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。

实施例4

在圆底烧瓶中加入邻氨基苯乙酮13.52g(0.1mol，M＝135.17)，加入80ml无水甲醇搅拌溶解，加入催化剂H₃PO₄ 5.88g(0.06mol，M＝98)和P₂O₅ 8.52g(0.06mol， M＝141.94)，室温缓慢滴加用20ml无水甲醇溶解的2-氯乙酰胺10.29g(0.11mol， M＝93.51)溶液，滴毕，回流反应4～5h，冷却过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，蒸出溶剂回收，有机相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠钠干燥，浓缩，真空干燥得固体中间体II 18.11g，收率94.01％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。

实施例5

在圆底烧瓶中加入邻氨基苯乙酮13.52g(0.1mol，M＝135.17)，加入80ml无水乙醇搅拌溶解，加入催化剂POCl₃ 17.03g(0.12mol，M＝153.33)，室温缓慢滴加用20ml无水乙醇溶解的2-氯乙酰胺10.29g(0.11mol，M＝93.51)溶液，滴毕，回流反应4～5h，冷却过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，蒸出溶剂回收，有机相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠钠干燥，浓缩，真空干燥得固体中间体II18.11g，收率 94.03％，纯99.8％，最大单杂0.01％。

实施例6

在圆底烧瓶中加入邻氨基苯乙酮13.52g(0.1mol，M＝135.17)，加入80ml无水甲醇搅拌溶解，加入催化剂H₃PO₄ 6.86g(0.07mol，M＝98)和POCl₃ 10.73g(0.07mol，M＝153.33)，室温缓慢滴加用20ml无水甲醇溶解的2-氯乙酰胺 11.22g(0.12mol，M＝93.51)溶液，滴毕，回流反应4～5h，冷却过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，蒸出溶剂回收，有机相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠钠干燥，浓缩，真空干燥得固体中间体II18.08g，收率93.89％，纯度99.8％，最大单杂0.02％。

化合物4的制备

实施例7

在圆底烧瓶中加入4-(甲氨基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(3)12.61g(0.09mol， M＝140.15)和60ml无水乙醇，搅拌溶解，加入在恒压漏斗中加入无水甲酸 8.26g(0.12mol，M＝68.9)，加入催化剂HClO₄-SiO₂ 0.38g，将恒压漏斗中溶液缓慢滴加到反应瓶中，室温反应反应时间20min，TLC监测至反应完全，加入40％氢氧化钠水溶液调节至中性或弱酸性，过滤得滤液，固体回收，冰浴冷却充分析出固体，用冰乙醇洗涤，经真空干燥得化合物4，14.22g，收率95.12％，纯度 99.9％，最大单杂0.01％。

实施例8

在圆底烧瓶中加入4-(甲氨基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(3)12.61g(0.09mol， M＝140.15)和60ml无水乙醇，搅拌溶解，加入在恒压漏斗中加入甲酸 7.44g(0.108mol，M＝68.9)，加入催化剂HClO₄-SiO₂ 0.126g，将恒压漏斗中溶液缓慢滴加到反应瓶中，室温反应反应时间20min，TLC监测至反应完全，加入 40％氢氧化钠水溶液调节至中性或弱酸性，过滤得滤液，固体回收，冰浴冷却充分析出固体，用冰乙醇洗涤，经真空干燥得化合物4，13.99g，收率93.56％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。

实施例9

在圆底烧瓶中加入4-(甲氨基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(3)12.61g(0.09mol， M＝140.15)和60ml无水乙醇，搅拌溶解，加入在恒压漏斗中加入甲酸 9.3g(0.135mol，M＝68.9)，加入催化剂HClO₄-SiO₂ 0.63g，将恒压漏斗中溶液缓慢滴加到反应瓶中，室温反应反应时间20min，TLC监测至反应完全，加入40％氢氧化钠水溶液调节至中性或弱酸性，过滤得滤液，固体回收，冰浴冷却充分析出固体，用冰乙醇洗涤，经真空干燥得化合物4，14.09g，收率94.23％，纯度 99.8％，最大单杂0.02％。

实施例10

在圆底烧瓶中加入4-(甲氨基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(3)12.61g(0.09mol，M＝140.15)和60ml无水甲醇，搅拌溶解，加入在恒压漏斗中加入无水甲酸 8.26g(0.12mol，M＝68.9)，加入催化剂HClO₄-SiO₂ 0.38g，将恒压漏斗中溶液缓慢滴加到反应瓶中，室温反应反应时间20min，TLC监测至反应完全，加入40％氢氧化钠水溶液调节至中性或弱酸性，过滤得滤液，固体回收，冰浴冷却充分析出固体，用冰甲醇洗涤，经真空干燥得化合物4，14.14g，收率94.56％，纯度 99.9％，最大单杂0.01％。

化合物5的制备

实施例11

取圆底烧瓶，加入无水乙酸钠8.53g(0.104mol，M＝82.03)和80ml冰乙酸，搅拌混合均匀，加入化合物413.3g(0.08mol，M＝166.14)，滴加溴15.34g(0.096 mol，M＝159.81)，滴加完毕后，搅拌升温至65℃左右，反应约3h。反应结束后，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼先用冰乙酸洗涤，再用冰水洗涤，干燥，得浅黄色固体化合物5，18.33g，收率93.51％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。

实施例12

取圆底烧瓶，加入无水乙酸钠9.84g(0.12mol，M＝82.03)和80ml冰乙酸，搅拌混合均匀，加入化合物413.3g(0.08mol，M＝166.14)，滴加溴19.18g(0.12mol， M＝159.81)，滴加完毕后，搅拌升温至65℃左右，反应约3h。反应结束后，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼先用冰乙酸洗涤，再用冰水洗涤，干燥，得浅黄色固体化合物5，18.40g，收率93.89％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。

实施例13

取圆底烧瓶，加入无水乙酸钠9.19g(0.112mol，M＝82.03)和80ml冰乙酸，搅拌混合均匀，加入化合物413.3g(0.08mol，M＝166.14)，滴加溴16.6g(0.104mol， M＝159.81)，滴加完毕后，搅拌升温至65℃左右，反应约3h。反应结束后，将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼先用冰乙酸洗涤，再用冰水洗涤，干燥，得浅黄色固体化合物5，18.46g，收率94.17％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。

中间体III的制备

实施例14

取反应瓶加入三乙胺7.79g(0.077mol，M＝101.19)和100ml DMF，再加入化合物517.15g(0.07mol，M＝245.04)，搅拌混合均匀，滴加1-溴-2-丁炔9.3 g(0.07mol，M＝132.99)。滴加完毕后，室温条件下搅拌过夜，反应约10h，加入冰水充分搅拌，过滤。滤饼先用冰水洗涤，再用冰乙醇洗涤，干燥，得白色固体中间体III，19.55g，收率94.39％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。

实施例15

取反应瓶加入三乙胺10.6g(0.105mol，M＝101.19)和100ml DMF，再加入化合物517.15g(0.07mol，M＝245.04)，搅拌混合均匀，滴加1-溴-2-丁炔11.2 g(0.084mol，M＝132.99)。滴加完毕后，室温条件下搅拌过夜，反应约10h，加入冰水充分搅拌，过滤。滤饼先用冰水洗涤，再用冰乙醇洗涤，干燥，得白色固体中间体III，19.62g，收率94.71％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。

实施例16

取反应瓶加入三乙胺8.14g(0.08mol，M＝101.19)和100ml DMF，再加入化合物517.15g(0.07mol，M＝245.04)，搅拌混合均匀，滴加1-溴-2-丁炔9.77g(0.074 mol，M＝132.99)，滴加完毕后，室温条件下搅拌过夜，反应约10h，加入冰水充分搅拌，过滤。滤饼先用冰水洗涤，再用冰乙醇洗涤，干燥，得白色固体中间体 III，19.82g，收率95.68％，纯度99.9％，最大单杂0.01％,。

中间体I的制备

实施例17

取反应瓶，加入100ml DMF和无水碳酸钾(12.39g，0.075mol，M＝165.24)，充分搅拌，加入中间体II(9.63g，0.05mol，M＝192.65)和中间体III(14.80g，0.05 mol，M＝295.99)，搅拌升温至90℃，反应约8h。反应结束后，将反应体系冷却至40℃左右，加入200ml无水甲醇和50ml水充分搅拌，随后置于冰浴中充分冷却，过滤，先用冰水洗涤，再用冰甲醇洗涤，干燥，得淡黄色固体中间体I， 21.71g，M＝453.30，收率95.77％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)，δ：8.26(d，J＝8.4Hz,lH)，7.92(ddd， J＝8.3，7.0，1.2Hz，1H)，7.81(d,J＝8.1Hz,1H)，7.73～7.65(m,1H)，5.35(S,2H)， 5.11(d，J＝2.6Hz,2H)，3.44(s,3H)，2.89(S,3H)，1.79(t,J＝2.2Hz,3H)；IR(KBr), v,cm^-1：3430.45，1705.22，1671.14，1613.64，1566.33，1537.66，1494.8，1440.12， 1399.58，1364.13，1192.35，763.79。

实施例18

取反应瓶，加入100ml DMF和无水碳酸钾(14.87g，0.09mol，M＝165.24)，充分搅拌，加入中间体II(9.63g，0.05mol，M＝192.65)和中间体III(16.28g，0.055 mol，M＝295.99)，搅拌升温至90℃，反应约8h。反应结束后，将反应体系冷却至40℃左右，加入200ml无水乙醇和50ml水充分搅拌，随后置于冰浴中充分冷却，过滤，先用冰水洗涤，再用冰乙醇洗涤，干燥，得淡黄色固体中间体I， 21.57g，M＝453.30，收率95.21％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)，δ：8.26(d，J＝8.4Hz,lH)，7.93(ddd， J＝8.3，7.0，1.2Hz，1H)，7.80(d,J＝8.1Hz,1H)，7.73～7.65(m,1H)，5.36(S,2H)， 5.10(d，J＝2.6Hz,2H)，3.45(s,3H)，2.88(S,3H)，1.80(t,J＝2.2Hz,3H)；IR(KBr), v,cm^-1：3430.47，1706.01，1670.98，1612.11，1566.67，1537.89，1495.61，1440.10， 1399.71，1364.27，1193.02，763.97。

Claims

1.一种降糖药利格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

A、中间体II的制备：邻氨基苯乙酮(1)和2-氯乙酰胺(2)，在催化剂1和有机溶剂1存在下，发生缩合反应，反应完全后饱和食盐水洗涤，干燥，有机相浓缩，剩余有机物重结晶，真空干燥得到中间体II；所述的催化剂1为H₃PO₄、P₂O₅、POCl₃中的一种或其组合，所述的有机溶剂1为无水甲醇或无水乙醇；

B、中间体III的制备：将4-(甲氨基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(3)和无水甲酸在催化剂2及有机溶剂2作用下，发生缩合反应，得到化合物4；化合物4和Br₂在无水乙酸钠和冰乙酸作用下，控制反应温度和时间，发生溴代反应生成化合物5；化合物5与1-溴-2-丁炔，在碱性环境下，发生取代反应，反应结束后，加入冰水充分搅拌，过滤，洗涤，干燥，得中间体III；所述的催化剂2为HClO₄-SiO₂，所述的有机溶剂2为无水甲醇或无水乙醇；

C、中间体I的制备：中间体II与中间体III在无水碳酸钾作用下发生烷基化反应，反应结束后，加入溶剂3重结晶，过滤，洗涤，干燥，得中间体I；

其合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的邻氨基苯乙酮(1)和2-氯乙酰胺(2)的摩尔比为1:1.1～1.2。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的催化剂1与邻氨基苯乙酮(1)摩尔比为1:1.2～1.5。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B所述的4-(甲氨基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(3)和无水甲酸摩尔比是1:1.2～1.5。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B所述催化剂2的用量为化合物3质量的1.0％～5.0％。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B所述的化合物4、Br₂、无水乙酸钠摩尔比1:1.2～1.5:1.3～1.5，反应时间3～4h，反应温度65～75℃。

7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤B所述的碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠，化合物5、1-溴-2丁炔和碱摩尔比为1:1～1.2:1.1～1.5。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤C所述的中间体II、中间体III、无水碳酸钾摩尔比为1:1～1.1:1.5～1.8，溶剂3为无水乙醇或甲醇与水混合溶剂，V_{甲醇/乙醇}：V_水＝4～5:1。