CN111499653A - 一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法 - Google Patents

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CN111499653A CN202010469136.2A CN202010469136A CN111499653A CN 111499653 A CN111499653 A CN 111499653A CN 202010469136 A CN202010469136 A CN 202010469136A CN 111499653 A CN111499653 A CN 111499653A
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张梅
赵金召
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Abstract

本发明属于双氢青蒿素原料药生产技术领域，具体涉及一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法。其包括如下步骤：S1.将青蒿素溶于非质子性溶剂中；S2.依次加入相转移催化剂和还原剂，青蒿素发生还原反应；S3.用酸液调节步骤S2所得反应体系的pH值至5‑7，加水搅拌后分液，将分液所得水相采用与步骤S1相同的非质子性溶剂萃取，最后将萃取所得有机相与分液所得有机相合并、水洗、干燥；S4.将S3中干燥后的有机相在结晶‑压滤‑干燥三合一结晶装置中析出晶体后浓缩、压滤、干燥，即得双氢青蒿素精品。本发明提供了一种制备高纯度双氢青蒿素原料药的方法，该方法工艺简单，产物收率及纯度高。

Description

一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法
技术领域
本发明属于双氢青蒿素原料药生产技术领域，具体涉及一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法。
背景技术
双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)是一种青蒿素衍生物，化学名为(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡哺并[4，3-j]-1，2-苯并二氧七环-10(3H)-醇。分子式为C15H24O5，分子量是284.35。双氢青蒿素为白色针状结晶；无臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在丙醇中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。双氢青蒿素的熔点为145-150℃，熔融时同时分解。
双氢青蒿素是青蒿素类药物的活性代谢物。实验结果表明，双氢青蒿素具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒及免疫调节等药理作用，并且与多种抗肿瘤药物联合使用可以降低抗肿瘤药物的副作用。其具有较青蒿素更强的抗疟活性，其疗效为青蒿素的4-8倍。
我国关于双氢青蒿素(DHA)制备方面的研究一直处于国际前列。如在早期，韦国锋等人(《双氢青蒿素的制备及其含量测定》[J].右江民族医学院学报,2001,(5):691-692)即发现，在乙醇溶剂中，通过硼氢化钾与青蒿素反应2h后，再盐析1.5h可得双氢青蒿素粗产物。但此方法所耗时间较长且乙醇溶剂中反应不彻底，收率较低，不利于工业生产。
现有技术中，多是采用极性质子性溶剂甲醇等作为反应溶剂，但由于原料青蒿素和产物双氢青蒿素均难溶于这类溶剂，一方面晶体析出后进行纯化时不仅需要耗费大量的有机溶剂进行洗涤；另一方面，由于原料青蒿素难溶于甲醇，反应体系只能由人工控制，不利于自动化操作，不适于工业化大规模生产。
而且，双氢青蒿素原料药的生产必须符合国家规定的原料药生产环境规范，即双氢青蒿素晶体不仅需要满足特定的纯度要求，在晶体的制备过程中还需要严格控制结晶环境，以防止如环境中的灰尘、微生物等因素影响晶体原料药。否则，即使双氢青蒿素晶体的纯度足够，也仍无法直接用于原料药，只能用作双氢青蒿素中间体。
如中国专利申请CN102304135A公开了一种双氢青蒿素的生产方法，该方法以甲醇为反应溶剂，将原料青蒿素低温悬浮于甲醇中，以硼氢化钠为还原剂经历了还原、中和、低温静止离心过滤结晶，最后用甲醇水溶液洗涤晶体并干燥后制得双氢青蒿素晶体。该工艺制得的双氢青蒿素的收率可达96％以上，纯度高达99.6％。
但该生产工艺中中和后以真空过滤的方式得到晶体，然后采用甲醇水溶液洗涤晶体，上述两步操作只能在普通的实验环境下完成，无法实现无尘无微生物操作(控制环境中的粉尘、微生物等参数)，即无法满足原料药生产规定的环境要求。
所以，该生产工艺只能用于双氢青蒿素的中间体的制备，但无法用于双氢青蒿素原料药的生产。
发明内容
为了解决现有技术中的上述问题，本发明旨在提供一种满足原料药的生产环境规范、可以制得高纯度、高收率的双氢青蒿素原料药的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法。
为解决上述问题，本发明提供了一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，其包括如下步骤：
S1.将青蒿素溶于非质子性溶剂中；
S2.依次加入相转移催化剂和还原剂，青蒿素发生还原反应；
S3.用酸液调节步骤S2所得反应体系的pH值至5-7，加水搅拌后分液，将分液所得水相采用与步骤S1相同的非质子性溶剂萃取，最后将萃取所得有机相与分液所得有机相合并、水洗、干燥；
S4.将S3中干燥后的有机相在结晶-压滤-干燥三合一结晶装置中析出晶体后浓缩、压滤、干燥，即得双氢青蒿素精品。
优选地，所述非质子性溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷。
进一步优选地，所述非质子性溶剂为甲苯。
优选地，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵。
优选地，所述相转移催化剂的用量为青蒿素重量的0.3％-0.8％。
优选地，所述相转移催化剂以水溶液的形式加入，所述相转移催化剂的水溶液的浓度为0.01g/mL。
优选地，S2中还原反应过程中控制温度为-20℃至10℃。
优选地，S1中所述青蒿素与非质子性溶剂的质量体积比为1:4-8g/mL。
优选地，S1中反应温度为-15℃至5℃；
进一步优选地，所述反应温度为-10℃至0℃。
优选地，S2中所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，还原剂的用量为青蒿素重量的10％-20％。
进一步优选地，所述还原剂的用量为青蒿素重量的16％-20％。
优选地，S3中用酸液调节反应体系的pH值时控制温度为0-25℃。用酸液调节反应体系的pH值至5-7即采用酸液中和淬灭的过程。实验结果表明，当该温度超过25℃时，副产物的含量明显增加，进而使得双氢青蒿素精品中双氢青蒿素的收率及纯度均明显降低。
当上述温度低于0℃时，中和淬灭反应进程减慢，延长了工艺周期。
优选地，步骤S3中用酸液调节步骤S2所得反应体系的pH值的操作是在自动联锁装置中完成，所述自动联锁装置包括温度传感器、pH传感器、进样控制器、搅拌装置、中央控制器和控制面板，所述温度传感器、pH传感器、进样控制器、搅拌装置、中央控制器和控制面板之间通过电联接。在该自动联锁装置中可以实现自动控制中和淬灭过程，而且可以实时控制反应中和淬灭进程，加强了安全性和职业健康保护。同时，智能控制中和淬灭过程，可以减少人工控制的高误差性，保证反应的温和平稳性，避免温度过高导致的副产物的生成。
所述温度传感器可以监测反应体系中的温度并通过中央控制器对反应体系的温度进行控制；所述pH传感器用于监测反应体系中的pH值变化；并通过中央控制器将pH值控制在5-7之间；所述进样控制器用于控制酸液的进样量，及时调整进样速度；所述搅拌装置用于对反应体系进行搅拌，使保证整个反应体系均匀发生中和淬灭反应。
采用该自动联锁装置控制所述中和淬灭过程，要求反应体系为完全溶解的反应体系。
进一步优选地，上述温度控制在0-5℃。
优选地，S3中干燥采用的干燥剂为无水硫酸钠、无水氯化钙或无水硫酸镁。
优选地，S3中酸液为醋酸或盐酸溶液，酸液的质量浓度为20％-30％。
进一步优选地，S2中酸液为25％的醋酸溶液。
优选地，步骤S4操作如下：将S3中干燥后的有机相抽入密闭的结晶-压滤-干燥三合一结晶装置中，减压浓缩之后，加水搅拌结晶，压滤，最后真空干燥，即得双氢青蒿素精品。
进一步优选地，所述减压浓缩的温度为50-60℃。
进一步优选地，加水的量为晶体质量的4-5倍；结晶温度为0-10℃。
进一步优选地，压滤的压力为4-6kg，压滤时间为20-50min。
进一步优选地，真空干燥的温度为50-60℃，时间为3-4小时。
本发明中以加水分液后再萃取的方法，相比采用甲醇水冲洗等操作，可以更好的除去还原剂硼氢化钠等产生的无机盐。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明提供的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法可以将结晶及纯化过程控制在无尘无微生物条件下进行，符合国家规定的原料药生产环境规范的要求；而且，制得的双氢青蒿素原料药的纯度可以高达99％以上，符合原料药的纯度要求。
(2)现有技术以甲醇作反应溶剂时，多是在反应结束后抽滤得到双氢青蒿素粗晶，干燥完全除去甲醇后再将该粗晶溶解于易溶溶剂，进行晶体纯化操作，操作复杂。而本发明则是直接采用青蒿素易于溶解的非质子性溶剂作反应溶剂和萃取溶剂，便于萃取后得到的有机相直接以管道等形式抽入密闭的结晶-压滤-干燥三合一结晶装置中完成结晶、压滤、干燥的操作，即满足了原料药的晶体的析出及纯化在密闭条件下进行的生产环境要求。而且只需要单流程，省去了中间制备双氢青蒿素粗品和干燥环节，工艺更简单。
(3)由于本发明中原料青蒿素可以较好的溶解于反应溶剂，从而降低了晶体纯化阶段的分离难度，无需大量的有机溶剂对晶体进行分离，从整个反应体系上减少了有机溶剂的用量；而且本发明采用易于回收利用的非质子性溶剂作为反应和萃取溶剂，降低了溶剂的回收难度。
本发明所述的非质子性溶剂回收后可循环用于上述双氢青蒿素的制备过程，而回收的甲醇则无法循环使用，对于该制备过程而言，相同质量的原料，采用本发明提供的反应体系减少了有机溶剂的消耗量，降低了对环境的污染。
具体实施方式
下面对本发明做进一步说明，并给出本发明的实施例。本发明中各实施所用到的结晶-压滤-干燥三合一结晶设备，购于江苏兴科制药设备制造有限公司，型号是XKJ-1200。对于本发明如下实施例中，溶剂回收时依次采用真空泵回收装置、1至5级低温冷凝装置、环保控制装置构成；其中冷凝装置根据需回收溶剂的类型进行相应调整。
如下实施例中涉及的温度，如无特别说明，均指体系内温度。
术语解释：
原料药：Active Pharmaceutical Ingredient(API)(or Drug Substance)–活性药用成分：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断、治疗、症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结构。
中间体：Intermediate–原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。
对于双氢青蒿素原料药，生产规定是，合格产品要求纯度99％以上，水分含量不超过0.5％。本发明如下各实施例中提供的双氢青蒿素精品中，水分含量为0.1-0.5％之间。
实施例1
一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，其包括如下步骤：
S1.将100kg青蒿素溶于600L二氯甲烷中；
S2.加入含有0.5kg苄基三乙基氯化铵的水溶液50L，降温至-10℃，氮气保护下开始分批加入硼氢化钠还原剂，共17kg，控制温度不超过0℃，加完后继续反应5小时，用薄层层析法监控，当青蒿素斑点完全消失时视为反应完成；
S3.用质量浓度为25％的盐酸溶液调节步骤S2所得反应体系的pH值至7，调节过程中控制体系温度为30℃；如上操作采用同实施例1的自动联锁装置完成；加水搅拌后分液，将分液所得水相采用200L二氯甲烷萃取，萃取所得有机相与分液有机相合并后水洗，然后向水洗后的有机相中加入相当于其质量1％的硫酸钠干燥剂；
S4.将S3中干燥后的有机相抽入结晶-压滤-干燥三合一结晶装置中，并加入少量二氯甲烷洗涤干燥剂，合并二氯甲烷相，在40℃条件下浓缩至大量晶体出现，再减压浓缩至无溶剂排出后，加入相当于晶体质量5倍的水搅拌，在0℃结晶，压滤，压滤的压力为5kg，压滤时间为30min；最后于60℃真空干燥3小时，即得双氢青蒿素精品97.0kg；经HPLC测定，产品纯度为99.2％，回收二氯甲烷720L。
实施例2
一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，其包括如下步骤：
S1.将100kg青蒿素溶于600L甲苯中；
S2.加入含有0.5kg苄基三乙基氯化铵的水溶液50L，降温至-10℃，氮气保护下开始分批加入硼氢化钠还原剂，共16kg，控制温度不超过0℃，加完后继续反应5小时，用薄层层析法监控，当青蒿素斑点完全消失时视为反应完成；
S3.用质量浓度为25％的醋酸溶液调节步骤S2所得反应体系的pH值至7，调节过程中控制体系温度为30℃；如上操作采用同实施例1的自动联锁装置完成；加水搅拌后分液，将分液所得水相采用200L甲苯萃取，萃取所得有机相与分液有机相合并后水洗，然后向水洗后的有机相中加入相当于其质量1％的硫酸钠干燥剂；
S4.将S3中干燥后的有机相抽入结晶-压滤-干燥三合一结晶装置中，在50℃条件下减压浓缩至无溶剂排出后，加入相当于晶体质量5倍的水搅拌，在0℃结晶，压滤，压滤的压力为5kg，压滤时间为30min；最后于60℃真空干燥3小时，即得双氢青蒿素精品。
本实施例中，双氢青蒿素精品99kg，纯度为99.1％，回收甲苯750L。
实施例3
一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，其包括如下步骤：
S1.将100kg青蒿素溶于600L甲苯中；
S2.加入含有0.5kg苄基三乙基氯化铵的水溶液50L，降温至-10℃，氮气保护下开始分批加入硼氢化钠还原剂，共16kg，控制温度不超过0℃，加完后继续反应5小时，用薄层层析法监控，当青蒿素斑点完全消失时视为反应完成；
S3.用质量浓度为25％的盐酸溶液调节步骤S2所得反应体系的pH值至7，调节过程中控制体系温度为0-5℃；如上操作采用同实施例1的自动联锁装置完成；加水搅拌后分液，将分液所得水相采用200L甲苯萃取，萃取所得有机相与分液有机相合并后水洗，然后向水洗后的有机相中加入相当于其质量1％的硫酸钠干燥剂；
S4.将S3中干燥后的有机相抽入结晶-压滤-干燥三合一结晶装置中，在50℃条件下减压浓缩至无溶剂排出后，加入相当于晶体质量5倍的水搅拌，在0℃结晶，压滤，压滤的压力为5kg，压滤时间为30min；最后于60℃真空干燥3小时，即得双氢青蒿素精品。
本实施例中，双氢青蒿素精品99.1kg，经HPLC测定，产品纯度为99.3％，回收甲苯755L。
实施例4
一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，其包括如下步骤：
S1.将100kg青蒿素溶于600L甲苯中；
S2.加入含有2kg苄基三乙基氯化铵的水溶液50L，降温至-10℃，氮气保护下开始分批加入硼氢化钠还原剂，共16kg，控制温度不超过0℃，加完后继续反应5小时，用薄层层析法监控，当青蒿素斑点完全消失时视为反应完成；
S3.用质量浓度为25％的醋酸溶液调节步骤S2所得反应体系的pH值至7，调节过程中控制体系温度为0-5℃；如上操作采用同实施例1的自动联锁装置完成；加水搅拌后分液，将分液所得水相采用200L甲苯萃取，萃取所得有机相与分液有机相合并后水洗，然后向水洗后的有机相中加入相当于其质量1％的硫酸钠干燥剂；
S4.将S3中干燥后的有机相抽入结晶-压滤-干燥三合一结晶装置中，在50℃条件下减压浓缩至无溶剂排出后，加入相当于晶体质量5倍的水搅拌，在0℃结晶，压滤，压滤的压力为5kg，压滤时间为30min；最后于60℃真空干燥3小时，即得双氢青蒿素精品。
本实施例中，双氢青蒿素精品为99.3kg，经HPLC测定，产品纯度为99.7％，回收甲苯755L。
实施例5
一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，其包括如下步骤：
S1.将100kg青蒿素溶于600L二氯乙烷中；
S2.加入含有0.5kg苄基三乙基氯化铵的水溶液50L，降温至-10℃，氮气保护下开始分批加入硼氢化钠还原剂，共16.5kg，控制温度不超过0℃，加完后继续反应5小时，用薄层层析法监控，当青蒿素斑点完全消失时视为反应完成；
S3.用质量浓度为25％的盐酸溶液调节步骤S2所得反应体系的pH值至7，调节过程中控制体系温度为0-5℃；如上操作采用同实施例1的自动联锁装置完成；加水搅拌后分液，将分液所得水相采用200L二氯乙烷萃取，萃取所得有机相与分液有机相合并后水洗，然后向水洗后的有机相中加入相当于其质量1％的硫酸钠干燥剂；
S4.将S3中干燥后的有机相抽入结晶-压滤-干燥三合一结晶装置中，并加入少量二氯乙烷洗涤干燥剂，合并二氯乙烷相，在50℃条件下减压浓缩至无溶剂排出后，加入相当于晶体质量5倍的水搅拌，在0℃结晶，压滤，压滤的压力为5kg，压滤时间为30min；最后于60℃真空干燥3小时，即得双氢青蒿素精品97.1kg；经HPLC测定，产品纯度为99.5％，回收二氯乙烷755L。
以上描述了本发明的基本原理和具体实施方式，但是本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明宗旨的前提下，本行业技术人员可以对其进行各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明要保护的范围内。

Claims (10)

1.一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，其包括如下步骤：
S1.将青蒿素溶于非质子性溶剂中；
S2.依次加入相转移催化剂和还原剂，青蒿素发生还原反应；
S3.用酸液调节步骤S2所得反应体系的pH值至5-7，加水搅拌后分液，将分液所得水相采用与步骤S1相同的非质子性溶剂萃取，最后将萃取所得有机相与分液所得有机相合并、水洗、干燥；
S4.将S3中干燥后的有机相在结晶-压滤-干燥三合一结晶装置中析出晶体后浓缩、压滤、干燥，即得双氢青蒿素精品。
2.根据权利要求1所述的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，所述非质子性溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，步骤S3中所述压滤的压力为4-6kg，压滤时间为20-50min。
4.根据权利要求1所述的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，S3中用酸液调节反应体系的pH值时控制温度为0-25℃。
5.根据权利要求1所述的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，S3中酸液为醋酸或盐酸溶液，酸液的质量浓度为20％-30％。
6.根据权利要求5所述的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，S3中酸液为质量浓度为25％的醋酸溶液。
7.根据权利要求1所述的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵。
8.根据权利要求1所述的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，所述相转移催化剂的用量为青蒿素重量的0.3％-0.8％。
9.根据权利要求1所述的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，S1中所述青蒿素与非质子性溶剂的质量体积比为1:4-8g/mL。
10.根据权利要求1所述的单流程制备双氢青蒿素原料药的方法，S2中所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，还原剂的用量为青蒿素重量的10％-20％。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110041343A (zh) * 2019-05-29 2019-07-23 张家港威胜生物医药有限公司 一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1132207A (zh) * 1995-03-25 1996-10-02 中国科学院上海药物研究所 制备二氢青蒿素的新方法
WO2008087666A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Almet Corporation Preparative process for ether derivative of artemisinin
CN201275482Y (zh) * 2008-10-07 2009-07-22 浙江大学 一种带压榨膜片的反应过滤干燥设备
CN101857599A (zh) * 2009-04-09 2010-10-13 广州斯威森科技有限公司 以青蒿素为原料工业化定向合成β-蒿甲醚
CN102304135A (zh) * 2010-07-10 2012-01-04 恩施济源药业科技开发有限公司 一种双氢青蒿素的生产方法
WO2013038206A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 The University Of Warwick A process
CN105198898A (zh) * 2015-09-23 2015-12-30 山东大学（威海） 一种用于预防和/或治疗癌症的化合物
CN105732654A (zh) * 2016-01-29 2016-07-06 暨南大学 二氢青蒿素-美金刚二联体化合物及其合成方法和用途
CN107793426A (zh) * 2016-08-30 2018-03-13 天津太平洋制药有限公司 一种双氢青蒿素的制备方法
CN110041343A (zh) * 2019-05-29 2019-07-23 张家港威胜生物医药有限公司 一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101293889B (zh) * 2008-06-20 2010-12-22 重庆大学 水溶性青蒿素衍生物及其制备方法
CN101307082B (zh) * 2008-07-09 2011-04-20 重庆大学 半乳糖-青蒿素及其制备方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1132207A (zh) * 1995-03-25 1996-10-02 中国科学院上海药物研究所 制备二氢青蒿素的新方法
WO2008087666A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Almet Corporation Preparative process for ether derivative of artemisinin
CN201275482Y (zh) * 2008-10-07 2009-07-22 浙江大学 一种带压榨膜片的反应过滤干燥设备
CN101857599A (zh) * 2009-04-09 2010-10-13 广州斯威森科技有限公司 以青蒿素为原料工业化定向合成β-蒿甲醚
CN102304135A (zh) * 2010-07-10 2012-01-04 恩施济源药业科技开发有限公司 一种双氢青蒿素的生产方法
WO2013038206A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 The University Of Warwick A process
CN105198898A (zh) * 2015-09-23 2015-12-30 山东大学（威海） 一种用于预防和/或治疗癌症的化合物
CN105732654A (zh) * 2016-01-29 2016-07-06 暨南大学 二氢青蒿素-美金刚二联体化合物及其合成方法和用途
CN107793426A (zh) * 2016-08-30 2018-03-13 天津太平洋制药有限公司 一种双氢青蒿素的制备方法
CN110041343A (zh) * 2019-05-29 2019-07-23 张家港威胜生物医药有限公司 一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何美军 等: "双氢青蒿素制备工艺的优化", 《湖北农业科学》 *
国家食品药品监督管理局药品认证管理中心: "《原料药：药品GMP指南》", 31 August 2011, 中国医药科技出版社 *
王令兆 等: "双氢青蒿素合成工艺探讨", 《山东化工》 *
赖普辉 等: "《有机化学选论》", 31 October 2000, 西北大学出版社 *

Also Published As

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