CN102304135A - 一种双氢青蒿素的生产方法 - Google Patents

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何美军
廖朝林
喻大昭
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Abstract

本发明涉及一种双氢青蒿素的生产方法，一种双氢青蒿素的生产方法，其特征在于包含有以下步骤：a.低温悬浮：在温度为5℃--18℃条件下，用甲醇悬浮青蒿素；b.还原：用硼氢化钠还原青蒿素悬浮液；c.中和：用醋酸中和青蒿素悬浮液至pH＝7；d.结晶：低温静止离心过滤；e.纯化结晶：用甲醇水溶液洗涤晶体，真空干燥得产品。本发明降低了对青蒿素原料纯度要求，节约了大量的溶剂、减少了生产成本。产率可达96％以上，远远高于目前其它的工艺方法。

Description

一种双氢青蒿素的生产方法
技术领域
本发明涉及一种双氢青蒿素的生产方法。
背景技术
双氢青蒿素是一种青蒿素衍生物，化学名为(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡哺并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平10(3H)醇。分子式为C15H24O5，分子量是284.35。双氢青蒿素为白色针状结晶；无臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在丙醇中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。双氢青蒿素的熔点为145-150℃，熔融时同时分解。用于各种类型疟疾的症状控制，尤其是对抗氯喹恶性及凶险型疟疾有较好疗效。由于双氢青蒿素有很好的疗效，国内外利用青蒿素合成双青蒿素研究较多，但合成的工艺的成本和工艺都不相同。目前进制备双氢青蒿素的工艺方法是溶剂用量大，青蒿素为原料纯度要求比较高，一般在98％左右，得率在75％左右。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种在较低成本下以大于90％纯度的青蒿素为原料，制备双氢青蒿素的工艺方法。
本发明一种双氢青蒿素的生产方法，其特征在于包含有以下步骤：a.低温悬浮：在温度为5℃--18℃条件下，用甲醇悬浮青蒿素；
b.还原：用硼氢化钠还原青蒿素悬浮液；
c.中和：用醋酸中和青蒿素悬浮液至ph＝7；
d.结晶：低温静止离心过滤；
e.纯化结晶：用甲醇水溶液洗涤晶体，真空干燥得产品。
本发明一种双氢青蒿素的生产方法，其特征在于包含有以下步骤：
a.低温悬浮：在温度为5℃--18℃条件下，加入100L90-99％的甲醇，搅拌速度控制为50r/min快速投入5-25KG大于90％纯度的青蒿素，得甲醇悬浮青蒿素液。
b.还原：在搅拌速度550r/min下，投入0.18-0.60倍青蒿素的硼氢化钠，反应0.8-1.8小时，由薄层色谱定反应终点。
c冲和：分三次加入醋酸6-8L，控制溶液至ph＝7。
d.结晶：调节搅拌速度为50r/min搅拌10分钟，静止30分钟，离心过滤。
e.纯化结晶：用5倍晶体的甲醇水溶液洗涤晶体，在150r/min速度搅拌20分钟，过滤晶体，重复三次，真空干燥得产品。
本发明一种双氢青蒿素的生产方法，通过建立悬浮体系，使用强有机还原剂，对青蒿素进行快速有效的还原，在改变反应体系的条件，双氢青蒿素快速结晶，降低了对青蒿素原料纯度要求，节约了大量的溶剂、电、热，缩短了生产周期。该工艺提高了产品质量，减少了生产成本。产率可达96％以上，纯度高达99.6％。远远高于目前其它的工艺方法。
具体实施方式
实施例1
1、开动冷冻机组，当温度降到零下15度以后，停下机组，打开反应器的冷冻开关，温控开关，搅拌开关，将10L甲醇倒入反应器中，调整搅拌速度为50r/min，快速投入青蒿素1KG。
2、调节搅拌速度至550r/min，等到温度为1度时，投入0.35KG的的硼氢化钠，反应1.5小时，以乙酸乙酯/石油醚为4/1的展开剂，以5％浓H2SO4香草醛显色，通过薄层色谱判别反应是否反应完，检测反由薄层色谱定反应终点。
3、当反应到达终点时，减速至200r/min搅拌，分3次加入总共500ml当温度低至零度时，由PH试纸定终点。
4、调节搅拌速度为50r/min10分钟，静止30分钟，真空抽滤，母液另有方法集中处理。
5、晶体放入不锈钢容器中，加入5L约20％的甲醇溶液，在零度下150r/min速度搅拌20分钟，静止20分钟，过滤晶体，重复三次，过滤母液合并上述4中母液，另有方法集中处理。
6、晶体经过高效液相法检测达到99.1％，晶体55℃真空干燥2小时得产品。再经高效液相法检测达到98.8％以上密封真空包装，产品称重得0.94KG，25℃室温保藏。
实施例2
1、开动冷冻机组，当温度降到零下15度以后，停下机组，打开反应器的冷冻开关，温控开关，搅拌开关，将100L甲醇倒入反应器中，调整搅拌速度为50r/min，快速投入青蒿素10KG。
2、调节搅拌速度至550r/min，等到温度为1度时，投入3.1KG的的硼氢化钠，反应1.8小时，以乙酸乙酯/石油醚为4/1的展开剂，以5％浓H2SO4香草醛显色，通过TCL判别反应是否反应完，检测反由薄层色谱定反应终点。
3、当反应到达终点时，减速至200r/min搅拌，分3次加入总共5000ml当温度低至零度时，用PH试纸定终点。
4、调节搅拌速度为50r/min15分钟，静止40分钟，真空抽滤，母液另有方法集中处理。
5、晶体放入不锈钢容器中，加入50L约20％的甲醇溶液，在零度下150r/min速度搅拌20分钟，静止30分钟，过滤晶体，重复三次，过滤母液合并上述4中母液，另有方法集中处理。
6、晶体经过高效液相法检测达到98.8％，晶体55℃真空干燥2小时得产品。再经高效液相法检测达到98.5％以上密封真空包装，产品称重得9.7KG，25℃室温保藏。
实例3
1、开动冷冻机组，当温度降到零下17度以后，停下机组，打开反应器的冷冻开关，温控开关，搅拌开关，将100L甲醇倒入反应器中，调整搅拌速度为50r/min，快速投入青蒿素15KG。
2、调节搅拌速度至550r/min，等到温度为1度时，投入4.5KG的的硼氢化钠，反应2.0小时，以乙酸乙酯/石油醚为4/1的展开剂，以5％浓H2SO4香草醛显色，通过TCL判别反应是否反应完，检测反由薄层色谱定反应终点。
3、当反应到达终点时，减速至200r/min搅拌，分3次加入总共7400ml当温度低至零度时，用PH试纸定终点。
4、调节搅拌速度为50r/min20分钟，静止30分钟，真空抽滤，母液另有方法集中处理。
5、晶体放入不锈钢容器中，加入75L约20％的甲醇溶液，在零度下150r/min速度搅拌20分钟，静止20分钟，过滤晶体，重复三次，过滤母液合并上述4中母液，另有方法集中处理。
6、晶体经过高效液相法检测达到98.3％，晶体55℃真空干燥2小时得产品。再经高效液相法检测达到98.2％以上密封真空包装，产品称重得14.7KG，25℃室温保藏。

Claims (7)

1.一种双氢青蒿素的生产方法，其特征在于包含有以下步骤：a.低温悬浮：在温度为5℃--18℃条件下，用甲醇悬浮青蒿素；
b.还原：用硼氢化钠还原青蒿素悬浮液；
c.中和：用醋酸中和青蒿素悬浮液至ph＝7；
d.结晶：低温静止离心过滤；
e.纯化结晶：用甲醇水溶液洗涤晶体，真空干燥得产品。
2.按照权利要求1所述的一种双氢青蒿素的生产方法，其特征在于所述的步骤：a.低温悬浮：在温度为5℃--18℃条件下，加入甲醇，搅拌速度控制为50r/min快速投入青蒿素，得甲醇悬浮青蒿素液。
3.按照权利要求2所述的一种双氢青蒿素的生产方法，其特征在于所述的步骤：a.低温悬浮：在温度为5℃--18℃条件下，加入100L90-99％的甲醇，搅拌速度控制为50r/min快速投入5-25KG大于90％纯度的青蒿素，得甲醇悬浮青蒿素液。
4.按照权利要求1所述的一种双氢青蒿素的生产方法，其特征在于所述的步骤：b.还原：在搅拌速度550r/min下，投入0.18-0.60倍青蒿素的硼氢化钠，反应0.8-1.8小时，由薄层色谱定反应终点。
5.按照权利要求1所述的一种双氢青蒿素的生产方法，其特征在于所述的步骤：c.中和：分三次加入醋酸6-8L，控制溶液至ph＝7。
6.按照权利要求1所述的一种双氢青蒿素的生产方法，其特征在于所述的步骤：d.结晶：调节搅拌速度为50r/min搅拌10分钟，静止30分钟，离心过滤。
7.按照权利要求1所述的一种双氢青蒿素的生产方法，其特征在于所述的步骤：e.纯化结晶：用5倍晶体的甲醇水溶液洗涤晶体，在150r/min速度搅拌20分钟，过滤晶体，重复三次，真空干燥得产品。
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