CN104327049B - 右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的方法，其通过控制雷贝拉唑硫醚反应生成右旋雷贝拉唑中间产物中的关键物料水的添加量，控制右旋雷贝拉唑一次成盐时酸调pH值过程中的pH值，以及控制重结晶过程中的极性溶剂例如乙醇和非极性溶剂例如正己烷、正庚烷或乙醚的用量，可以大幅提高右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的纯度和收率。
Description
技术领域
本发明涉及右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法。
背景技术
雷贝拉唑钠是一类用于治疗十二指肠溃疡和胃溃疡的抑制胃酸分泌的药物，其可附着在胃壁细胞表面通过抑制H+/K+-ATP酶来抑制胃酸的分泌。目前关于右旋雷贝拉唑钠成盐的文献不多，大多是消旋的雷贝拉唑的成盐，例如刘胜高等人齐鲁药事2008第27卷第10号)公开了一种消旋雷贝拉唑钠的成盐、结晶的方法，其包括雷贝拉唑与醇盐在醇中成盐，成盐后的溶液经浓缩后，加入足量的抗溶剂结晶。该方法用乙醇作为成盐溶剂成盐后旋蒸出乙醇，还有用水直接成盐再直接冻干，能耗巨大。另外，中国专利CN103113350A公开了一种R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型的制备方法，包括向R-雷贝拉唑钠的乙腈溶液中，加入等当量的氢氧化钠饱和水溶液进行成盐反应，反应结束后得到R-雷贝拉唑钠固体；将所得R-雷贝拉唑钠固体溶解于乙腈中，加热至60～70℃，过滤得到滤液，所得滤液在室温下搅拌结晶，得到所述R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型。
中国专利CN102924434A公开了一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法。所述方法是将右旋雷贝拉唑和活性炭加入到氢氧化钠溶液中，室温搅拌1小时，然后将所得混合溶液抽滤，用乙醇洗涤，合并所得滤液，然后用旋转蒸发仪蒸干，得到白色固体；再将白色固体真空干燥，加入乙酸乙酯中搅拌溶清，然后加入甲基叔丁基醚，室温搅拌16小时，得到的白色固体用甲基叔丁基醚漂洗，再真空干燥，获得右旋雷贝拉唑单水合物晶型。
中国专利CN104031030A公开了一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法，该方法包括将右旋雷贝拉唑加入氢氧化钠的溶液中溶解，过滤，浓缩干燥，将浓缩物加入溶剂中，搅拌溶清，过滤，减压浓缩干燥，所得浓缩物加入乙酸乙酯中，室温搅拌析晶12小时，氮气保护下过滤，洗涤，真空干燥，获得白色右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。
中国专利CN102924434A、中国专利CN104031030A中主要存在的问题是纯度低，根据发明人按照同样的条件试验，其纯度一般低于99.0％，另外收率较低，一般不足55％。
因此，在本领域中对于高纯度、高收率制备右旋雷贝拉唑钠晶体的方法存在着强烈的需求。
发明内容
本发明人通过大量实验，考察了制备右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的各项工艺条件，结果令人惊奇的发现，通过控制雷贝拉唑硫醚反应生成右旋雷贝拉唑中间产物中的关键物料水的添加量，控制右旋雷贝拉唑成盐结晶过程中的一次成盐中的酸调pH值过程中的pH值，以及控制重结晶过程中的极性溶剂例如乙醇和非极性溶剂例如正庚烷或正己烷的用量，可以大幅提高右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的纯度和收率，由此完成了本发明。
根据本发明，提供一种制备右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的方法，其包括以下步骤：
(A)让雷贝拉唑硫醚(即2-[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑(分子量266.1642))与L-(+)-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯在有机碱类催化剂、氧化剂、任选的水的存在下在有机溶剂(例如甲苯或甲基异丁基酮，更优选甲苯)中反应，获得右旋雷贝拉唑中间产物(所述有机溶剂例如甲苯或甲基异丁基酮的量优选为雷贝拉唑硫醚重量的15～30倍，优选18～22倍)；
(B)在所得右旋雷贝拉唑产物中加入氢氧化钠水溶液，然后分液，除去有机相，水相用与水不互溶的有机溶剂(例如甲苯或甲基异丁基酮，更优选甲苯)洗涤，分液，分液后所得水相中再加入有机溶剂(例如甲苯或甲基异丁基酮，更优选甲苯)，降温至10℃以下(例如0-10℃，优选5-10℃)，用酸调节pH至8.5～9.5，继续搅拌后分层，保留有机层，有机层用水洗(优选2次)，加入氢氧化钠成盐，过滤出所得白色固体，滤饼干燥后加入极性溶剂乙醇(优选90％以上高纯度乙醇(最优选无水乙醇))、丙酮或乙腈和活性炭(活性炭的量优选为足以吸附杂质的量)，搅拌后过滤，再加入非极性溶剂(例如正已烷、正庚烷或乙醚，更优选正庚烷)搅拌至少20小时以上(例如24小时，例如24～36小时)，过滤出所形成的白色固体，再干燥，获得右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体，其中，在右旋雷贝拉唑钠重结晶中，极性溶剂例如乙醇的添加量优选为右旋雷贝拉唑钠干重的0.5～1.8倍，更优选0.8～1.5倍，更优选0.8～1.2倍，非极性溶剂(例如正已烷、正庚烷或乙醚，优选正庚烷)的添加量为右旋雷贝拉唑钠干重的5～12倍，更优选8-10倍，更优选8.5～9.5倍。所述与水不互溶的有机溶剂优选是甲苯或甲基异丁基酮，更优选甲苯，因为产物在甲苯中分散性好，容易过滤。
其中步骤A的反应路线如下所示：
在步骤(A)的反应中，优选地，雷贝拉唑硫醚(2-[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑(分子量266.1642)):L-(+)-酒石酸二乙酯:钛酸四异丙酯:有机碱类催化剂(有机碱类催化剂是例如N,N-二异丙基乙胺等胺类催化剂):氧化剂(氧化剂是例如过氧化氢异丙苯、过氧化叔丁醇，间氯过氧苯甲酸等过氧化物、氢过氧化物，优选过氧化氢异丙苯):水的摩尔比＝1:0.6～2:0.3～2:0.3～1:0.95～1.2:0～2，更优选，1:1.0～1.5:0.6～1.5:0.5～8:0.95～1.2:0.35～1。更优选1:1.4:0.7:0.7:1.05:0.35～1。在步骤A中，雷贝拉唑硫醚与水的摩尔比优选为1:0～2，更优选0.35～1，通过添加少量的水，可以缩短反应时间，提高纯度，而水的量超过1:1，则反应速率和纯度会一定程度降低，雷贝拉唑硫醚与水的摩尔比超过1:2时，钛酸异丙酯发生水解，导致反应很难进行。
在步骤(B)的后处理、精制和成盐中，在所得右旋雷贝拉唑产物中加入氢氧化钠水溶液，然后分液，除去有机相的工序中，所述氢氧化钠水溶液优选使用5％～35％的氢氧化钠水溶液，更优选8～15％氢氧化钠水溶液，更优选约10％氢氧化钠水溶液，右旋雷贝拉唑与氢氧化钠的摩尔比优选为1:7～12，更优选1:9。在用冰醋酸调节pH值时，所调节的pH值大于9.5，则收率明显降低，pH小于8，则杂质明显增多。另外，在二次添加氢氧化钠成盐的过程中，所使用的氢氧化钠浓度优选为30～50％，优选35～50％，更优选40～50％。氢氧化钠浓度增高有利于提高收率，在二次添加氢氧化钠成盐的过程中，氢氧化钠的用量为氢氧化钠:雷贝拉唑硫醚＝0.8～1.2:0.8～1.2，更优选1.2～1:1。
在极性溶剂例如乙醇和非极性溶剂例如正庚烷、正己烷、乙醚中的重结晶中，搅拌优选持续至少24小时，这样，晶体充分形成。
本发明的优点和效果
根据本发明，能够以高收率(通常60％以上，甚至65％以上，甚至68％以上)获得高纯度通常99.30％以上，甚至99.50％以上，甚至99.70％以上，更甚至99.80％以上的右旋雷贝拉唑单水合物晶体，且工艺简单，容易操作，在工业上具有重大经济价值。
附图说明
图1所示为实施例1中所得右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的核磁共振碳谱图。
图2所示为实施例1中所得右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明。
实施例1
将雷贝拉唑硫醚(分子量266.1642)20g加入1000ml四口烧瓶中，加甲苯400g，升温至60℃搅拌至溶清，加入L-(+)-酒石酸二乙酯(分子量206.19)16.8g，钛酸四异丙酯(分子量284.22)11.6g，搅拌1小时后再加水1g，保温搅拌1小时，加入N,N-二异丙基乙基胺(分子量129.25)5.26g，反应30分钟后降温至0℃，滴加过氧化氢异丙苯(分子量152.19)11g的甲苯溶液，滴完保温反应12小时，TLC监控反应进度至几乎反应完(展开剂：甲醇-二氯甲烷＝1:10，)。
反应完后加入10％NaOH水溶液200ml，搅拌30分钟，分液。分液后获得的水相，即NaOH水溶液用甲苯40g萃取(洗涤)1次，分液，所得水相中再加入80g甲苯，降温至5℃左右，用冰乙酸60ml调pH至9左右，继续搅拌30分钟后分层，所得有机层即甲苯层用水洗2次，加入4.7g50％的氢氧化钠水溶液搅拌6小时成盐，出现大量白色固体，过滤，得滤饼24g，抽干，加入无水乙醇40ml和活性炭2g，搅拌15分钟后，过滤，再加入正庚烷360ml搅拌24小时，这时出现大量白色固体，过滤，得湿品18g，真空80℃干燥12小时得成品右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体15g，总的摩尔收率67.7％，产品纯度99.80％。
所得产物的核磁共振碳谱数据如下：
| 峰序号 | 化学位移(ppm) |
| 1 | 11.1 |
| 2 | 28.0 |
| 3 | 56.3 |
| 4 | 60.2 |
| 5 | 65.3 |
| 6 | 68.6 |
| 7 | 106.3 |
| 8 | 117.7 |
| 9 | 118.5 |
| 10 | 122.1 |
| 11 | 147.1 |
| 12 | 152.5 |
| 13 | 152.7 |
| 14 | 162.9 |
| 15 | 163.0 |
氢谱数据如下：
| 序号 | 化学位移(ppm) | 质子数 |
| 1 | 1.96-1.99 | 2H,m |
| 2 | 2.16 | 3H,s |
| 3 | 3.25 | 3H,s |
| 4 | 3.43-3.50 | 2H,t |
| 5 | 4.09 | 2H,t,J＝6,15 |
| 6 | 4.44 | 1H,d,J＝12.8 |
| 7 | 4.65 | 1H,d,J＝13.2 |
| 8 | 6.89 | 2H,dd,J＝6,3.2 |
| 9 | 6.94 | 1H,d,J＝5.6 |
| 10 | 7.47 | 2H,dd,J＝5.6,3.2 |
| 11 | 8.29 | 1H,d,5.6 |
实施例2
将雷贝拉唑硫醚20g加入1000ml四口烧瓶中，加甲苯400g，升温至60℃搅拌至溶清，加入L-(+)-酒石酸二乙酯16.8g，钛酸四异丙酯11.6g，搅拌1小时后再加水1g，保温搅拌1小时，加入二异丙基乙基胺5.26g，反应30分钟后降温至0℃，滴加过氧化氢异丙苯11g的甲苯溶液，滴完保温反应12小时，TLC监控反应进度至几乎反应完(展开剂：甲醇-二氯甲烷＝1:10，)。
反应完后加入10％NaOH水溶液200ml，搅拌30分钟，分液。分液后获得的水相，即NaOH水溶液用甲苯40g萃取1次，分液，所得水相中再加入80g甲苯，降温至5℃左右，用冰乙酸60ml调pH至约9.5，继续搅拌30分钟后分层，所得有机层即甲苯层用水洗2次，加入4.7g50％的氢氧化钠水溶液搅拌6小时成盐，出现大量白色固体，过滤，得滤饼23.5g，抽干，加入无水乙醇40ml和活性炭2g，搅拌15分钟后，过滤，再加入正庚烷360ml搅拌24小时，这时出现大量白色固体，过滤，得湿品17.6g，真空80℃干燥12小时得成品右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体14.4g，摩尔收率约65.0％，产品纯度99.55％。
实施例3
将雷贝拉唑硫醚20g加入1000ml四口烧瓶中，加甲苯400g，升温至60℃搅拌至溶清，加入L-(+)-酒石酸二乙酯16.8g，钛酸四异丙酯11.6g，保温搅拌2小时，加入二异丙基乙基胺5.26g，反应30分钟后降温至0℃，滴加过氧化氢异丙苯11g的甲苯溶液，滴完保温反应72小时之后，TLC监控反应显示进度至没有完全反应完(展开剂：甲醇-二氯甲烷＝1:10)。
在上述反应产物中加入10％NaOH水溶液200ml，搅拌30分钟，分液。分液后获得的水相，即NaOH水溶液用甲苯40g萃取1次，分液，所得水相中再加入80g甲苯，降温至5℃左右，用冰乙酸60ml调pH至9左右，继续搅拌30分钟后分层，所得有机层即甲苯层用水洗2次，加入4.7g50％的氢氧化钠水溶液搅拌6小时成盐，出现白色固体，过滤，得滤饼20.4g，抽干，加入无水乙醇36ml和活性炭2g，搅拌15分钟后，过滤，再加入正庚烷340ml搅拌24小时，这时出现大量白色固体，过滤，得湿品15.5g，真空80℃干燥12小时得成品右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体约13.0g，摩尔收率58.6％，产品纯度99.72％。
实施例4
步骤同实施例1，只是在反应过程中添加水2g，而非1g，结果产品纯度为约99.36％。
比较例1
步骤同实施例1，只是在成盐过程中用冰醋酸调pH值至7.5，而非9.0，结果，在继续搅拌10分钟后溶液变黑，所得产品杂质含量增加，产品纯度仅为约91.0％。
比较例2
步骤同实施例1，只是在成盐过程中用冰醋酸调pH值至10.5，而非9.0，结果，真空80℃干燥12小时得成品右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体7.78g，产品收率仅为35％左右。
比较例3
将雷贝拉唑硫醚20g加入1000ml四口烧瓶中，加甲苯400g，升温至60℃搅拌至溶清，加入L-(+)-酒石酸二乙酯16.8g，钛酸四异丙酯11.6g，搅拌1小时后再加水1g，保温搅拌1小时，加入二异丙基乙基胺5.26g，反应30分钟后降温至0℃，滴加过氧化氢异丙苯11g的甲苯溶液，滴完保温反应12小时，TLC监控反应进度至几乎反应完，(展开剂：甲醇-二氯甲烷＝1:10，)。
反应完后加入10％NaOH水溶液200ml，搅拌30分钟，分液。分液后获得的水相，即NaOH水溶液用甲苯40g萃取1次，分液，所得水相中再加入80g甲苯，降温至5℃左右，用冰乙酸60ml调pH至9左右，继续搅拌30分钟后分层，所得有机层即甲苯层用水洗2次，加入4.7g50％的氢氧化钠水溶液搅拌6小时成盐，出现大量白色固体，过滤，得滤饼24g，抽干，加入无水乙醇90ml和活性炭2g，搅拌15分钟后，过滤，再加入正庚烷360ml搅拌24小时，无白色固体形成，继续搅拌72小时之后仍无白色固体析出。
比较例4
将雷贝拉唑硫醚20g加入1000ml四口烧瓶中，加甲苯400g，升温至60℃搅拌至溶清，加入L-(+)-酒石酸二乙酯16.8g，钛酸四异丙酯11.6g，搅拌1小时后再加水1g，保温搅拌1小时，加入二异丙基乙基胺5.26g，反应30分钟后降温至0℃，滴加过氧化氢异丙苯11g的甲苯溶液，滴完保温反应12小时，TLC监控反应进度至几乎反应完，(展开剂：甲醇-二氯甲烷＝1:10，)。
反应完后加入10％NaOH水溶液200ml，搅拌30分钟，分液。分液后获得的水相，即NaOH水溶液用甲苯40g萃取1次，分液，所得水相中再加入80g甲苯，降温至5℃左右，用冰乙酸60ml调pH至9左右，继续搅拌30分钟后分层，所得有机层即甲苯层用水洗2次，加入4.7g50％的氢氧化钠水溶液搅拌6小时成盐，出现大量白色固体，过滤，得滤饼24g，抽干，加入无水乙醇10ml和活性炭2g，搅拌15分钟后，过滤，再加入正庚烷500ml搅拌24小时，结果仅有少量白色固体形成，继续搅拌72小时无明显增加，过滤，真空干燥，获得右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体，收率仅为约42.6％。
比较例5
步骤同实施例1，只是在反应过程中添加水5.0g，而非1g，结果是，由于一部分钛酸四异丙酯发生水解，反应几乎不能进行，保温反应时间72小时之后TLC监控反应明显没有充分进行。
从以上可以看出，本发明的实施例均能以高收率获得高纯度的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体，而在本发明范围以外的比较例要么产品纯度低，要么收率低，均不能实现本发明的效果。
Claims (14)
1.一种制备右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的方法，其包括以下步骤：
（A）让雷贝拉唑硫醚，即2-[4-（3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基硫基]-1H-苯并咪唑与L-(+)-酒石酸二乙酯和钛酸四异丙酯在胺类催化剂、过氧化物或氢过氧化物氧化剂、水的存在下在有机溶剂中反应，获得右旋雷贝拉唑中间产物；
（B）在所得右旋雷贝拉唑产物中加入氢氧化钠水溶液，然后分液，除去有机相，水相用与水不互溶的有机溶剂洗涤，分液，分液后水相中再加入有机溶剂，降温至10℃以下，用酸调节pH至8.5~9.5，继续搅拌后分层，保留有机层，有机层用水洗，加入氢氧化钠成盐，过滤出所得白色固体，滤饼干燥后加入极性溶剂乙醇、丙酮或乙腈和活性炭，搅拌后过滤，再加入非极性溶剂正已烷、正庚烷或乙醚搅拌至少20小时以上，过滤出所形成的白色固体，再干燥，获得右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体，其中，在右旋雷贝拉唑钠重结晶中，极性溶剂乙醇的添加量为右旋雷贝拉唑钠干重的0.5~1.8倍，非极性溶剂正已烷、正庚烷或乙醚的添加量为右旋雷贝拉唑钠干重的5~12倍，
在步骤（A）的反应中，雷贝拉唑硫醚，即2-[4-（3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基硫基]-1H-苯并咪唑: L-(+)-酒石酸二乙酯: 钛酸四异丙酯: 胺类催化剂: 过氧化物或氢过氧化物氧化剂:水的摩尔比=1: 0.6～2:0.3~2: 0.3～1: 0.95～1.2:0~2。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（A）的反应中，雷贝拉唑硫醚，即2-[4-（3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基硫基]-1H-苯并咪唑: L-(+)-酒石酸二乙酯: 钛酸四异丙酯: 胺类催化剂: 过氧化物或氢过氧化物氧化剂:水的摩尔比=1: 1.0～1.5:0.6~1.5: 0.5～8: 0.95～1.2:0.35~1。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤（A）的反应中，雷贝拉唑硫醚，即2-[4-（3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基硫基]-1H-苯并咪唑: L-(+)-酒石酸二乙酯: 钛酸四异丙酯: 胺类催化剂: 过氧化物或氢过氧化物氧化剂:水的摩尔比=1:1.4:0.7:0.7:1.05:0.35~1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，与水不互溶的有机溶剂是甲苯或甲基异丁基酮。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在有机溶剂中再加入有机溶剂之后，降温至5-10℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，极性溶剂乙醇为90%以上高纯度乙醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在右旋雷贝拉唑钠重结晶中，极性溶剂乙醇的添加量为右旋雷贝拉唑钠干重的0.8~1.5倍，非极性溶剂正已烷、正庚烷或乙醚的添加量为右旋雷贝拉唑钠干重的8-10倍。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在右旋雷贝拉唑钠重结晶中，极性溶剂乙醇的添加量为右旋雷贝拉唑钠干重的0.8~1.2倍，非极性溶剂正已烷、正庚烷或乙醚的添加量为右旋雷贝拉唑钠干重的8.5~9.5倍。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤（B）中，在所得右旋雷贝拉唑产物中加入氢氧化钠水溶液，然后分液，除去有机相的工序中，所述氢氧化钠水溶液使用5%~35%的氢氧化钠水溶液，右旋雷贝拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1:7~12。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述氢氧化钠水溶液使用8~15%氢氧化钠水溶液，右旋雷贝拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1:9。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在步骤（B）中，用冰醋酸调节pH值至9。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在二次添加氢氧化钠成盐的过程中，所使用的氢氧化钠浓度为30~50%，和/或，在二次添加氢氧化钠成盐的过程中，氢氧化钠的用量为氢氧化钠: 雷贝拉唑硫醚=0.8~1.2:0.8~1.2。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，在二次添加氢氧化钠成盐的过程中，所使用的氢氧化钠浓度为40~50%，和/或，在二次添加氢氧化钠成盐的过程中，氢氧化钠的用量为氢氧化钠: 雷贝拉唑硫醚= 1.2~1:1。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在极性溶剂乙醇和非极性溶剂正庚烷或正己烷中的重结晶中，搅拌持续至少24小时。
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