CN106349220A - 一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法，将右旋雷贝拉唑钠粗品用碱溶液溶解后，加入甲苯，在氮气保护下，调节pH值到7.0‑8.0，加入吸附剂后过滤，分出有机相后加入氢氧化钠水溶液后过滤，收集固体，得到右旋雷贝拉唑钠纯品。本发明所使用的方法与现有纯化方法相比具有很好的优点，由于右旋雷贝拉唑钠粗品在溶液中的结晶或在脱水过程中不稳定，容易降解或分解，会使杂质增加，纯度降低，通过实验发现，在成盐之前调pH值，活性炭脱色的方法精制，可以极大的降低产物的降解和分解，而且不用成盐后重结晶就能使产物达到合格要求，且由于无需成盐后的重结晶，有效减少了有机溶剂的使用量，提高了收率，同时也减少了残溶。
Description
技术领域
本发明涉及一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法，属于医药技术领域。
背景技术
右旋雷贝拉唑钠，化学名：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，分子式：C18H20N3O3SNa，分子量：381.1，结构式如下：
质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。右旋雷贝拉唑钠是雷贝拉唑钠的单一异构体，即(R)-异构体。由于具有代谢优势，右旋雷贝拉唑钠具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI。
目前，右旋雷贝拉唑钠的提纯主要有以下几种方法：直接减压脱水成浆状，然后加醚类(包括石油醚，乙醚，异丙醚等)析出结晶得以提纯，此方法不易除去杂质，对右旋雷贝拉唑钠粗品质量要求高，并且去水不完全，结晶细不易过滤。
多次在有机相与水溶液之间利用不同pH值不同时的溶解性差异进得萃取，然后减压蒸去有机溶剂，在丙酮中重结晶提纯，此方法可很好的去除砜类杂质，但操作繁琐，且溶剂毒性较大，不易完全除去。
通过多次加乙腈，减压浓缩带出水后，加醚类(包括石油醚，乙醚，异丙醚等)，丙酮，甲基异丁基酮或乙酸乙酯析出右旋雷贝拉唑钠，此方法反应时间长易氧化，同时丙酮，甲基异丁基酮或乙酸乙酯等有机溶剂毒性较大，不易去除完全。
因此，为了克服上述技术右旋雷贝拉唑钠提纯精制工艺的不足，以及生产的右旋雷贝拉唑钠度较差，容易导致制剂稳定性大幅下降的不利因素，探索得到一条简单易行的右旋雷贝拉唑钠的提纯方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种杂质含量低、稳定性好、易分离、符合规模化生产的右旋雷贝拉唑钠的纯化方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法，将右旋雷贝拉唑钠粗品用碱溶液溶解后，加入甲苯，在氮气保护下，调节pH值到7.0-8.0，加入吸附剂后过滤，分出有机相后加入氢氧化钠水溶液后过滤，收集固体，得到右旋雷贝拉唑钠纯品。
右旋雷贝拉唑钠的化学式如式(Ⅰ)所示：
在上述方案中优选的是，包括以下各步骤：
(1)将右旋雷贝拉唑钠粗品用碱溶液溶解后，加入甲苯溶剂；
(2)将步骤(1)溶液在氮气保护下，用酸调节pH值5.5-11.5；
(3)将步骤(2)溶液加入吸附剂；
(4)将步骤(3)溶液搅拌1-5小时后过滤；
(5)将步骤(4)所得滤液分出有机相；
(6)将步骤(5)有机相加入适量NaOH水溶液，搅拌2-3小时后过滤，收集固体，得到右旋雷贝拉唑钠纯品。
在上述任一方案中优选的是，步骤(1)中碱溶液为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、NaOH水溶液、KOH水溶液、氨水溶液中的一种，优选氨水溶液。
在上述任一方案中优选的是，步骤(2)中用酸调节pH值7.5。
在上述任一方案中优选的是，步骤(2)中酸为无机酸或有机酸。
在上述任一方案中优选的是，所述无机酸为盐酸和/或氢溴酸，所述有机酸为冰醋酸、甲酸和/或柠檬酸；优选为冰醋酸。
在上述任一方案中优选的是，步骤(3)中所述吸附剂为分子筛、硅胶、氧化铝、活性炭中的一种或几种，优选为经特殊处理后的活性炭。
在上述任一方案中优选的是，步骤(3)中所述吸附剂的用量为5％-50％。优选为20％。
在上述任一方案中优选的是，步骤(4)中所述吸附剂的搅拌时间为1小时。
本发明的有益效果：本发明所使用的方法与现有的右旋雷贝拉唑钠纯化方法相比具有很好的优点，由于右旋雷贝拉唑钠粗品在溶液中的结晶或在脱水过程中不稳定，容易降解或分解，会使杂质增加，纯度降低，通过实验发现，在成盐之前调pH值、活性炭脱色的方法精制，可以极大降低产物的降解和分解，而且不用成盐后重结晶就能使产物达到合格要求，另外，由于无需成盐后的重结晶，有效减少了有机溶剂的使用量，克服了有机溶剂精制时容易带入杂质，不易分离的缺点，因此提高了收率，同时也减少了残溶。
因此，本发明与现有技术相比，解决了右旋雷贝拉唑钠提纯工艺中的难题，克服了现有技术中制备右旋雷贝拉唑钠纯度低、不易提纯的缺点。本发明技术纯化成本低，收率和纯度极高，可以得到纯度99.5％以上的右旋雷贝拉唑钠，成盐后收率超过95％，同时减少了溶剂的使用，毒性低，工艺绿色环保。相对于现有的右旋雷贝拉唑钠的精制方法，本发明方法可以对右旋雷贝拉唑钠的品质进行有效控制，从而提高右旋雷贝拉唑钠制剂的稳定性和临床用药效果。本发明方法简单，易于操作，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
右旋雷贝拉唑钠粗品优选按照下面这个专利公开来制备，Shigeru S,NorihiroU,SHuhei M,et al.Pyridine derivatives having antiulcerativeactivity.US5045552[P].1991,09,03。
实施例1：
一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法，包括以下各步骤：
(1)将右旋雷贝拉唑钠粗品在25％氨水中溶解，加入甲苯溶剂；
(2)将步骤(1)所得溶液用50％冰醋酸调pH为7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液加入经特殊处理的活性炭，用量为右旋雷贝拉唑钠质量的20％；
(4)将步骤(3)所得溶液搅拌1小时；
(5)将步骤(4)所得溶液过滤，分层；
(6)将步骤(5)所得溶液加入适量NaOH水溶液搅拌成盐后过滤得纯品HPLC检测纯度为99.9％，单个杂质不超过0.1％，总杂质不超过0.5％。
实施例2：
一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法，包括以下各步骤：
(1)将右旋雷贝拉唑钠粗品在12.5％氨水中溶解，加入甲苯溶剂；
(2)将步骤(1)所得溶液用50％冰醋酸调pH为8.5；
(3)将步骤(2)所得溶液加入经特殊处理的活性炭，用量为右旋雷贝拉唑钠质量的25％；
(4)将步骤(3)所得溶液搅拌1.5小时；
(5)将步骤(4)所得溶液过滤，分层；
(6)将步骤(5)所得溶液加入适量NaOH水溶液搅拌成盐后过滤得纯品，HPLC检测纯度为99.8％，单个杂质不超过0.1％，总杂质不超过0.5％。。
实施例3：
一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法，包括以下各步骤：
(1)将右旋雷贝拉唑钠粗品在12.5％氨水中溶解，加入甲苯溶剂；
(2)将步骤(1)所得溶液用50％冰醋酸调pH为7.5；
(3)将步骤(2)所得溶液加入经特殊处理的活性炭，用量为右旋雷贝拉唑钠质量的25％；
(4)将步骤(3)所得溶液搅拌1小时；
(5)将步骤(4)所得溶液过滤，分层；
(6)将步骤(5)所得溶液加入适量NaOH水溶液搅拌成盐后过滤得纯品HPLC检测纯度为99.9％，单个杂质不超过0.1％，总杂质不超过0.5％。
实施例4：
一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法，包括以下各步骤：
(1)将右旋雷贝拉唑钠粗品在12.5％氨水中溶解，加入甲苯溶剂；
(2)将步骤(1)所得溶液用50％冰醋酸调pH为5.5；
(3)将步骤(2)所得溶液加入经特殊处理的活性炭，用量为右旋雷贝拉唑钠质量的5％；
(4)将步骤(3)所得溶液搅拌3小时；
(5)将步骤(4)所得溶液过滤，分层；
(6)将步骤(5)所得溶液加入适量NaOH水溶液搅拌成盐后过滤得纯品HPLC检测纯度为99.5％，单个杂质不超过0.1％，总杂质不超过0.5％。
实施例5：
一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法，包括以下各步骤：
(1)将右旋雷贝拉唑钠粗品在12.5％氨水中溶解，加入甲苯溶剂；
(2)将步骤(1)所得溶液用50％冰醋酸调pH为11.5；
(3)将步骤(2)所得溶液加入经特殊处理的活性炭，用量为右旋雷贝拉唑钠质量的50％；
(4)将步骤(3)所得溶液搅拌5小时；
(5)将步骤(4)所得溶液过滤，分层；
(6)将步骤(5)所得溶液加入适量NaOH水溶液搅拌成盐后过滤得纯品HPLC检测纯度为99.6％，单个杂质不超过0.1％，总杂质不超过0.5％。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法，其特征在于：将右旋雷贝拉唑钠粗品用碱溶液溶解后，加入甲苯，在氮气保护下，调节pH值至7.0-8.0，加入吸附剂后过滤，分出有机相后加入氢氧化钠水溶液后过滤，收集固体，得到右旋雷贝拉唑钠纯品。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：包括以下各步骤：
(1)将右旋雷贝拉唑钠粗品用碱溶液溶解后，加入甲苯溶剂；
(2)将步骤(1)溶液在氮气保护下，用酸调节pH值至5.5-11.5；
(3)将步骤(2)溶液加入吸附剂；
(4)将步骤(3)溶液搅拌1-5小时后过滤；
(5)将步骤(4)所得滤液分出有机相；
(6)将步骤(5)有机相加入适量NaOH水溶液，搅拌2-3小时后过滤，收集固体，得到右旋雷贝拉唑钠纯品。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于：步骤(1)中碱溶液为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、NaOH水溶液、KOH水溶液、氨水溶液中的一种，优选氨水溶液。
4.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中用酸调节pH值7.5。
5.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于：步骤(2)中酸为无机酸或有机酸。
6.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸和/或氢溴酸，所述有机酸为冰醋酸、甲酸和/或柠檬酸，优选为冰醋酸。
7.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中所述吸附剂为分子筛、硅胶、氧化铝、活性炭中的一种或几种。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中所述吸附剂的用量为5％-50％。
9.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征在于：步骤(3)中所述吸附剂的用量为20％。
10.根据权利要求2至7中任一项所述的纯化方法，其特征在于：步骤(4)中所述吸附剂的搅拌时间为1小时。
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