CN109400680A - 一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法,包括如下步骤:步骤A、将PB0粗品按一定的浓度加热溶解在含有有机酸的醇类溶液中,溶解PB0粗品;步骤B、加入有机溶剂,及一定量的无机盐,在一定温度下搅拌使其析晶,继续补加有机溶剂,保温搅拌,过滤得到高纯度的PB0。本发明通过使用常用、低毒的有机试剂,进行PB0结晶纯化操作,不仅操作简单易行,且可控制PB0中杂质A的含量,得到高纯度的卡泊芬净前体。本发明对设备要求程度低,使用试剂低毒、易得,适合工业化生产,从而为卡泊芬净的制备提供高质量的原料来源。
Description
技术领域
本发明涉及卡泊芬净的合成、纯化技术领域,更具体的是涉及一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法。
背景技术
棘白霉素是一类新型的抗真菌药,其作用机理为抑制真菌细胞壁的合成,对于念珠菌属以及曲霉菌素属均有效。目前上市的3个品种为:默克公司研制的卡泊芬净,藤泽药业开发的米卡芬净,辉瑞公司开发的阿尼芬净,其中卡泊芬净是美国FDA最早批准上市的棘白霉素类抗生素。
卡泊芬净(caspofungin)是一种水溶性脂肽,主要用于治疗念珠菌食道炎或口烟炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者,由于其具有药效强,毒性较低,耐受性好,使其具有广阔的治疗前景。
卡泊芬净是以pneumocandinB0(PB0)为合成前体,依次通过缩合反应、还原反应、取代反应3步合成反应合成卡泊芬净,其纯化方法参见专利US2014128315,US2014005355。
pneumocandinB0(PB0)结构式如下:
发明人在制备卡泊芬净的过程中,通过过程控制及杂质走向的研究,发现卡泊芬净中残留的一个主要杂质是由PB0中的杂质A演变带入,杂质A的结构式如下:
在CN108329377,CN108250272,US2014128315,US2014005355等专利报道了卡泊芬净的纯化方法,其分离手段对设备要求高,溶剂消耗量大,对杂质A去除效果较弱,因此在原料PB0对杂质A进行控制,可以有效的降低卡泊芬净纯化的压力。目前对PB0柱层析纯化报道的工艺较多,但其结晶方法报道较少,更未见对PB0晶形的报道。其中CN103073622虽提及使用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇或石油醚进行结晶,但未对结晶过程进行描述,且未提及相关杂质的控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法,克服现有技术中对设备要求高、溶剂消耗量大以及去除杂质A效果较弱的问题,进而开发一种操作简便,所用溶剂毒性低,收率高,适于规模化生产肺囊康定B0的方法。
为了解决上述技术问题,本发明采用的技术方案概述如下:
一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法,包括如下步骤:
步骤A:将PB0粗品加热溶解在含有有机酸的醇类溶液中,溶解PB0粗品;
步骤B:加入有机溶剂及无机盐,在一定温度下搅拌使其析晶,继续补加有机溶剂,保温搅拌,过滤得到纯化后的PB0。
进一步地,在本发明较佳的实施例中,上述步骤A中PB0粗品的纯度在70~90%之间,其中优选75~85%。
进一步地,在本发明较佳的实施例中,步骤A中溶解液中PB0的浓度为100~200g/L。
进一步地,在本发明较佳的实施例中,骤A中有机酸为柠檬酸、冰乙酸或甲酸。
进一步地,在本发明较佳的实施例中,步骤A中醇类溶液指的是含5~20%(V/V)水分的C1-C4的低级醇,优选自是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶液。
进一步地,在本发明较佳的实施例中,步骤A中有机酸与醇类溶液的体积比为1:4~1:9,优选1:5~1:9。另外步骤A中加热溶解温度为55~65℃。
进一步地,在本发明较佳的实施例中,步骤B中有机溶剂指的是C4~C6的酯类溶剂,如乙酸乙酯、乙酸丁酯,其中优选乙酸乙酯。
进一步地,在本发明较佳的实施例中,步骤B中有机溶剂的加入量如下:起始加入的有机溶剂与含有有机酸的醇类溶液的体积比为3~5∶1;补加有机溶剂与含有有机酸的醇类溶液的体积比为10~15∶1。
进一步地,在本发明较佳的实施例中,步骤B中无机盐为:二水合磷酸二氢钠、醋酸钠、或氯化钠,优选二水合磷酸二氢钠,其加入量为PB0粗品重量的1~10%。
进一步地,在本发明较佳的实施例中,步骤B中一定温度指的是30~50℃,优选35~45℃。
与现有技术相比,本发明提供的技术方案中:
(1)本发明的纯化方法中所要求的PB0粗品纯度相对较低,原料纯度为75~85%即可。
(2)根据专利CN103073622的方法结晶,晶形呈胶束状,后期处理困难;而在本发明中通过在结晶过程加入有机酸,增加了原料PB0的溶解度;在此基础上,加入有机溶剂,并通过加入无机盐进行引晶,得到的PB0晶形为棒状晶形,形态规则,粒径大,易于后续的过滤、干燥等处理过程。
(3)本发明在使用醇类溶液溶解PB0过程中,使用含水的醇类溶液进行溶解,能进一步增加PB0的溶解度,增强结晶对杂质的去除效果。
(4)本发明通过结晶温度的控制,加强过程控制,提高杂质的去除效果,控制单一杂质A≤0.5%;另外结晶后PB0≥98.5%,纯度高,为卡泊芬净的制备提供高质量的原料来源。
(5)本发明提供的纯化方法工艺操作简单,结晶收率高,达到90%以上;除此之外,在纯化过程中所使用的试剂均为常用的、低毒试剂,纯化成本较低,适合工业化生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明实施例3中产物的40倍下的显微镜观察图;
图2是本发明实施例3中产物的40倍下另一视野下的显微镜观察图。
具体实施方式
为了本技术领域的人员更好的理解本发明,将以下实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明中PB0纯度及含量的HPLC检测方法如下:
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm,5μm)
流动相:乙腈:水=44:56
流速:1.0ml/min
柱温:30℃
检测波长:220nm。
实施例1
将5g PB0粗品纯度78.5%,含量72.9%,加入27ml甲醇溶液(含10%水分,V/V)及3ml的冰乙酸,加热至55℃搅拌溶解,继续加入乙酸乙酯120ml,及0.3g二水合磷酸二氢钠,在35℃的条件下搅拌1h,期间有白色的晶体不断析出,继续补加乙酸乙酯300ml,在35℃的条件下搅拌3h后过滤,鼓风干燥,得到PB03.68g,收率93.1%,纯度99.1%,含量92.2%,杂质A(相对保留时间:0.97):0.3%。
实施例2
将25g PB0粗品纯度75.3%,含量68.2%,加入96ml甲醇溶液(含5%水分,V/V)及12ml的冰乙酸,加热至60℃搅拌溶解,继续加入乙酸乙酯400ml,及1.25g二水合磷酸二氢钠,在35℃的条件下,搅拌1h,期间有白色的晶体不断析出,继续补加乙酸乙酯1200ml,在35℃的条件下,搅拌3h后过滤,鼓风干燥,得到PB017.2g,收率94.2%,纯度98.9%,含量93.5%,杂质A(相对保留时间:0.97):0.4%。
实施例3
将102g PB0粗品纯度80.7%,含量74.6%,加入410ml甲醇溶液(含10%水分,V/V)及70ml的冰乙酸,加热至55℃搅拌溶解,继续加入乙酸乙酯1900ml,及6.0g二水合磷酸二氢钠35℃,搅拌1h,期间有白色的晶体不断析出,继续补加乙酸乙酯6000ml,35℃,搅拌3h后过滤,鼓风干燥,得到PB075.6g,收率93.8%,纯度99.2%,含量94.4%,杂质A(相对保留时间:0.97):0.2%。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,本发明的专利保护范围以权利要求书为准,凡是运用本发明的说明书内容所作的等同结构变化,同理均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤A:将PB0粗品加热溶解在含有有机酸的醇类溶液中,溶解PB0粗品;
步骤B:加入有机溶剂及无机盐,在一定温度下搅拌使其析晶,继续补加有机溶剂,保温搅拌,过滤得到纯化后的PB0。
2.根据权利要求1所述的结晶纯化方法,其特征在于,步骤A中PB0粗品的纯度在70~90%之间。
3.根据权利要求1所述的结晶纯化方法,其特征在于,步骤A中溶解液中PB0的浓度为100~200g/L。
4.根据权利要求1所述的结晶纯化方法,其特征在于,步骤A中有机酸为柠檬酸、冰乙酸或甲酸。
5.根据权利要求1所述的结晶纯化方法,其特征在于,步骤A中醇类溶液指的是含5~20%(V/V)水分的C1-C4的低级醇。
6.根据权利要求1所述的结晶纯化方法,其特征在于,步骤A中有机酸与醇类溶液的体积比为1:4~1:9。
7.根据权利要求1所述的结晶纯化方法,其特征在于,步骤B中有机溶剂指的是C4~C6的酯类溶剂。
8.根据权利要求1所述的结晶纯化方法,其特征在于,步骤B中有机溶剂的加入量如下:
起始加入的有机溶剂与含有有机酸的醇类溶液的体积比为3~5∶1;
补加有机溶剂与含有有机酸的醇类溶液的体积比为10~15∶1。
9.根据权利要求1所述的结晶纯化方法,其特征在于,步骤B中无机盐为:二水合磷酸二氢钠、醋酸钠或氯化钠,其加入量为PB0粗品重量的1~10%。
10.根据权利要求1所述的结晶纯化方法,其特征在于,步骤B中一定温度指的是30~50℃。
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