CN109400680A - 一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法 - Google Patents

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朱辉
张翠英
杨益
张鹏
王治远
莫洪
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严华聪
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid

Abstract

本发明公开了一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法，包括如下步骤：步骤A、将PB0粗品按一定的浓度加热溶解在含有有机酸的醇类溶液中，溶解PB0粗品；步骤B、加入有机溶剂，及一定量的无机盐，在一定温度下搅拌使其析晶，继续补加有机溶剂，保温搅拌，过滤得到高纯度的PB0。本发明通过使用常用、低毒的有机试剂，进行PB0结晶纯化操作，不仅操作简单易行，且可控制PB0中杂质A的含量，得到高纯度的卡泊芬净前体。本发明对设备要求程度低，使用试剂低毒、易得，适合工业化生产，从而为卡泊芬净的制备提供高质量的原料来源。

Description

一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法
技术领域
本发明涉及卡泊芬净的合成、纯化技术领域，更具体的是涉及一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法。
背景技术
棘白霉素是一类新型的抗真菌药，其作用机理为抑制真菌细胞壁的合成，对于念珠菌属以及曲霉菌素属均有效。目前上市的3个品种为：默克公司研制的卡泊芬净，藤泽药业开发的米卡芬净，辉瑞公司开发的阿尼芬净，其中卡泊芬净是美国FDA最早批准上市的棘白霉素类抗生素。
卡泊芬净(caspofungin)是一种水溶性脂肽，主要用于治疗念珠菌食道炎或口烟炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者，由于其具有药效强，毒性较低，耐受性好，使其具有广阔的治疗前景。
卡泊芬净是以pneumocandinB0(PB0)为合成前体，依次通过缩合反应、还原反应、取代反应3步合成反应合成卡泊芬净，其纯化方法参见专利US2014128315,US2014005355。
pneumocandinB0(PB0)结构式如下：
发明人在制备卡泊芬净的过程中，通过过程控制及杂质走向的研究，发现卡泊芬净中残留的一个主要杂质是由PB0中的杂质A演变带入，杂质A的结构式如下：
在CN108329377,CN108250272,US2014128315,US2014005355等专利报道了卡泊芬净的纯化方法，其分离手段对设备要求高，溶剂消耗量大，对杂质A去除效果较弱，因此在原料PB0对杂质A进行控制，可以有效的降低卡泊芬净纯化的压力。目前对PB0柱层析纯化报道的工艺较多，但其结晶方法报道较少，更未见对PB0晶形的报道。其中CN103073622虽提及使用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇或石油醚进行结晶，但未对结晶过程进行描述，且未提及相关杂质的控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法，克服现有技术中对设备要求高、溶剂消耗量大以及去除杂质A效果较弱的问题，进而开发一种操作简便，所用溶剂毒性低，收率高，适于规模化生产肺囊康定B0的方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案概述如下：
一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法，包括如下步骤：
步骤A：将PB0粗品加热溶解在含有有机酸的醇类溶液中，溶解PB0粗品；
步骤B：加入有机溶剂及无机盐，在一定温度下搅拌使其析晶，继续补加有机溶剂，保温搅拌，过滤得到纯化后的PB0。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述步骤A中PB0粗品的纯度在70～90％之间，其中优选75～85％。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤A中溶解液中PB0的浓度为100～200g/L。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，骤A中有机酸为柠檬酸、冰乙酸或甲酸。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤A中醇类溶液指的是含5～20％(V/V)水分的C1-C4的低级醇，优选自是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶液。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤A中有机酸与醇类溶液的体积比为1:4～1：9，优选1:5～1：9。另外步骤A中加热溶解温度为55～65℃。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤B中有机溶剂指的是C4～C6的酯类溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯，其中优选乙酸乙酯。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤B中有机溶剂的加入量如下：起始加入的有机溶剂与含有有机酸的醇类溶液的体积比为3～5∶1；补加有机溶剂与含有有机酸的醇类溶液的体积比为10～15∶1。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤B中无机盐为：二水合磷酸二氢钠、醋酸钠、或氯化钠，优选二水合磷酸二氢钠，其加入量为PB0粗品重量的1～10％。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤B中一定温度指的是30～50℃，优选35～45℃。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案中：
(1)本发明的纯化方法中所要求的PB0粗品纯度相对较低，原料纯度为75～85％即可。
(2)根据专利CN103073622的方法结晶，晶形呈胶束状，后期处理困难；而在本发明中通过在结晶过程加入有机酸，增加了原料PB0的溶解度；在此基础上，加入有机溶剂，并通过加入无机盐进行引晶，得到的PB0晶形为棒状晶形，形态规则，粒径大，易于后续的过滤、干燥等处理过程。
(3)本发明在使用醇类溶液溶解PB0过程中，使用含水的醇类溶液进行溶解，能进一步增加PB0的溶解度，增强结晶对杂质的去除效果。
(4)本发明通过结晶温度的控制，加强过程控制，提高杂质的去除效果，控制单一杂质A≤0.5％；另外结晶后PB0≥98.5％，纯度高，为卡泊芬净的制备提供高质量的原料来源。
(5)本发明提供的纯化方法工艺操作简单，结晶收率高，达到90％以上；除此之外，在纯化过程中所使用的试剂均为常用的、低毒试剂，纯化成本较低，适合工业化生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明实施例3中产物的40倍下的显微镜观察图；
图2是本发明实施例3中产物的40倍下另一视野下的显微镜观察图。
具体实施方式
为了本技术领域的人员更好的理解本发明，将以下实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明中PB0纯度及含量的HPLC检测方法如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)
流动相：乙腈：水＝44:56
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
检测波长：220nm。
实施例1
将5g PB0粗品纯度78.5％，含量72.9％，加入27ml甲醇溶液(含10％水分，V/V)及3ml的冰乙酸，加热至55℃搅拌溶解，继续加入乙酸乙酯120ml，及0.3g二水合磷酸二氢钠，在35℃的条件下搅拌1h，期间有白色的晶体不断析出，继续补加乙酸乙酯300ml，在35℃的条件下搅拌3h后过滤，鼓风干燥，得到PB03.68g，收率93.1％，纯度99.1％，含量92.2％，杂质A(相对保留时间：0.97):0.3％。
实施例2
将25g PB0粗品纯度75.3％，含量68.2％，加入96ml甲醇溶液(含5％水分，V/V)及12ml的冰乙酸，加热至60℃搅拌溶解，继续加入乙酸乙酯400ml，及1.25g二水合磷酸二氢钠，在35℃的条件下，搅拌1h，期间有白色的晶体不断析出，继续补加乙酸乙酯1200ml，在35℃的条件下，搅拌3h后过滤，鼓风干燥，得到PB017.2g，收率94.2％，纯度98.9％，含量93.5％，杂质A(相对保留时间：0.97):0.4％。
实施例3
将102g PB0粗品纯度80.7％，含量74.6％，加入410ml甲醇溶液(含10％水分，V/V)及70ml的冰乙酸，加热至55℃搅拌溶解，继续加入乙酸乙酯1900ml，及6.0g二水合磷酸二氢钠35℃，搅拌1h，期间有白色的晶体不断析出，继续补加乙酸乙酯6000ml，35℃，搅拌3h后过滤，鼓风干燥，得到PB075.6g，收率93.8％，纯度99.2％，含量94.4％，杂质A(相对保留时间：0.97):0.2％。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，本发明的专利保护范围以权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种卡泊芬净前体pneumocandinB0的结晶纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：将PB0粗品加热溶解在含有有机酸的醇类溶液中，溶解PB0粗品；
步骤B：加入有机溶剂及无机盐，在一定温度下搅拌使其析晶，继续补加有机溶剂，保温搅拌，过滤得到纯化后的PB0。
2.根据权利要求1所述的结晶纯化方法，其特征在于，步骤A中PB0粗品的纯度在70～90％之间。
3.根据权利要求1所述的结晶纯化方法，其特征在于，步骤A中溶解液中PB0的浓度为100～200g/L。
4.根据权利要求1所述的结晶纯化方法，其特征在于，步骤A中有机酸为柠檬酸、冰乙酸或甲酸。
5.根据权利要求1所述的结晶纯化方法，其特征在于，步骤A中醇类溶液指的是含5～20％(V/V)水分的C1-C4的低级醇。
6.根据权利要求1所述的结晶纯化方法，其特征在于，步骤A中有机酸与醇类溶液的体积比为1:4～1：9。
7.根据权利要求1所述的结晶纯化方法，其特征在于，步骤B中有机溶剂指的是C4～C6的酯类溶剂。
8.根据权利要求1所述的结晶纯化方法，其特征在于，步骤B中有机溶剂的加入量如下：
起始加入的有机溶剂与含有有机酸的醇类溶液的体积比为3～5∶1；
补加有机溶剂与含有有机酸的醇类溶液的体积比为10～15∶1。
9.根据权利要求1所述的结晶纯化方法，其特征在于，步骤B中无机盐为：二水合磷酸二氢钠、醋酸钠或氯化钠，其加入量为PB0粗品重量的1～10％。
10.根据权利要求1所述的结晶纯化方法，其特征在于，步骤B中一定温度指的是30～50℃。
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