CN106008554A - 一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，属于医药技术领域，包括以下步骤：将二氯甲烷与醇混合，降温，再依次加入抗氧剂、7‑ACT和AE‑活性酯溶解，得到混合液；于1h内向混合液中滴加三乙胺进行反应；反应结束后萃取，水相经减压抽滤后，加入成盐剂反应成盐；成盐反应液加脱色后，无菌过滤，滤液加溶析剂结晶，经后处理即得头孢曲松钠无菌粉。本制备方法，操作简单，反应条件温和易控制，一步制得头孢曲松钠无菌粉，省略精制过程，缩短生产周期，大大降低成本，质量收率达到165%以上、产品纯度可达到99.5%以上。

Description

一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法及产品。
背景技术
头孢曲松钠（Ceftriaxone sodium），化学名称为｛6R［6α,7β(2)］｝-3-｛［1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧化-1，2，4-三嗪-3-基）硫代］甲基｝-7-｛［（2-氨基-4-噻肟基）（甲基亚氨基）乙酰基］氨基｝-β-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，是目前临床上应用广泛的第三代头孢菌素，头孢曲松钠与其他头孢菌素比有以下显著优点：1）杀菌作用主要抑制细菌的细胞壁合成，人体细胞无细胞壁故不太受影响，因此相对毒性较低；2）半衰期长，一次给药24h 均能发挥抗菌作用；3）抗菌谱广，对β-内酰氨酶稳定；4）在体内大部分以原形从胆汁和尿液中排出，对胆道、泌尿感染效果显著；5）可通过血脑屏障，用于治疗脑膜炎。
目前头孢曲松钠合成方法较多，主要有酰氯法、酸酐法、活性酯法和Vilsmeir 法等。在生产中大多采用活性酯法，该方法与其他方法相比更安全、简单易操作、成本低。且生产上大多以二氯甲烷作溶媒，乙酸钠为成盐剂，用丙酮结晶，但此条件下生产的头孢曲松钠产品晶形较差，不利于洗涤分离，且质量较差，还需要进一步精制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，同时提供由该方法制得的产品是本发明的又一发明目的。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）先将二氯甲烷与乙醇混合，降温至0～5℃，再依次加入抗氧剂、7-ACT和AE-活性酯溶解，得到混合液；所述混合液中7-ACT、AE-活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧剂的用量比为1kg:1.05～1.10 kg:10～12L:1.0～1.2 L:0.04～0.05 kg；
（b）于1h内向混合液中滴加三乙胺反应；所述三乙胺的滴加量与原料7-ACT的重量比为0.6～0.7:1；反应体系的温度为0～5℃，反应体系的pH值为8.0～8.5；
（c）反应结束后，加亚硫酸氢钠水溶液萃取，水相经减压抽滤后，在体系温度10～15℃下加入成盐剂反应成盐；所述原料7-ACT、亚硫酸氢钠水溶液和成盐剂的重量比为1 :4.2～4.5: 0.8～0.85；
（d）成盐反应液加活性炭脱色后，经脱碳过滤、无菌过滤得滤液，在体系15～20℃下加入溶析剂结晶，经后处理即得头孢曲松钠无菌粉。
在步骤（d）中后处理是指结晶完后进行过滤，洗涤，甩干操作，加入溶析剂结晶过程中控制其结晶粒度在20～60μm之间，原因在于：若粒度小于20μm，颗粒太小，在后续甩料、干燥过程中易造成产品漏料，不易甩干；若粒度大于60μm，颗粒太大，这样颗粒间易包裹母液，造成杂质偏高，影响产品最终质量，因此晶型粒度控制在20～60μm之间为最好，不仅利于甩料和干燥效果，也大大缩短甩料和干燥的时间。
步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%～95%；所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或者两种以上的混合物。
步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠。
步骤（c）中，所述亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度为0.1%。
步骤（c）中，所述成盐剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种或者两种以上的混合物。
步骤（c）中，所述成盐剂为醋酸钠和异辛酸钠的混合物，二者的质量比为2：1。
步骤（d）中，所述溶析剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者两种以上的混合物。
步骤（d）中，所述溶析剂为结晶乙醇和丙酮，结晶乙醇、丙酮与原料7-ACT的用量比为0.5L：10～12L：1kg。
由所述的头孢曲松钠的制备方法得到的头孢曲松钠无菌粉产品。
本发明制备头孢曲松钠无菌粉的过程中的化学反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1）本发明的这种酯酰化方法，可避免反应过程中内酰胺环开环，7-ACT的转化率达到99%以上；
2）本发明在反应结束后，用亚硫酸氢钠水溶液萃取去除有机相，可避免头孢曲松的降解，水相减压抽滤去除二氯甲烷，又加入少量乙醇除质，有效去除大部分杂质及副产物，方法简单、易操作；
3）采用本发明的制备方法可一步制得头孢曲松钠无菌粉，省略精制过程，大大缩短生产周期，降低成本，同时操作简单，反应条件温和易控制；
4）采用本发明制备的头孢曲松钠，为白色结晶体，晶型粒度控制在20～60μm之间，粒度较大且粒度分布均匀，利于甩料和干燥，质量收率达到165%以上、产品纯度可达到99.5%以上，同时提高了产品药物的有效性，提高了产品的质量。
附图说明
图1是实施例1得到的头孢曲松钠无菌粉的核磁图谱；
图2是实施例1得到的头孢曲松钠无菌粉的ESI-HRMS质谱图。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明。
实施例 1
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1.1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH为8.0～8.5，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.5kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.6kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤后，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165%，经HPLC检测，产品纯度为99.6%。
实施例 2
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将10 L二氯甲烷、1.2 L质量浓度为90%的乙醇，降温至0~5℃，再依次加入0.04 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.2kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.7kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为166%，经HPLC检测，产品纯度为99.5%。
实施例 3
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1.2 L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.05 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.65kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.4kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.5kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.5%，经HPLC检测，产品纯度为99.58%。
实施例 4
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将11 L二氯甲烷、1.1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.07 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.65kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.3kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.6kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.7%，经HPLC检测，产品纯度为99.55%。
实施例 5
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、1.2L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.05 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.7kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.5kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.7kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.7%，经HPLC检测，产品纯度为99.55%。
实施例 6
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将11 L二氯甲烷、1.1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.04 kg亚硫酸氢钠、1.1 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.3kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.6kg异辛酸钠和2.8kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.6%，经HPLC检测，产品纯度为99.58%。
实施例 7
一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，包括以下步骤：
（a）在洁净的玻璃釜中，先将10 L二氯甲烷、1.1L质量浓度为90%的乙醇，降温至0～5℃，再依次加入0.04 kg亚硫酸氢钠、1.05 kg AE-活性酯和1 kg 7-ACT溶解，得到混合液；
（b）于1h内向步骤（a）的混合液中滴加0.6kg三乙胺进行反应，同时维持体系PH在8.0～8.5之间，温度为0～5℃，采用HPLC检测7-ACT残留量<0.1%时，即为反应完全；
（c）反应结束后，加4.3kg质量浓度为0.1%的亚硫酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，在温度为10～15℃下，加入5.6kg异辛酸钠和2.9kg乙酸钠反应成盐；
（d）成盐反应完全后，向成盐反应液加活性炭脱色，经脱碳过滤，无菌过滤，滤液在温度为15～20℃下，先加入0.5L乙醇，再加入丙酮至浑浊，养晶30min后，继续滴加完剩余丙酮，养晶1h，过滤，洗涤，干燥，包装，即得头孢曲松钠无菌粉，产品质量收率为165.0%，经HPLC检测，产品纯度为99.6%。
结构确认：
对实施例1得到的产品进行核磁和质谱分析，其结果见图1和图2所示。
对图1分析可知：1HNMRδ：3.34-3.30（d，J=17.6HZ，1H），3.46（s，3H），3.59-3.55（d，J=17.6HZ，1H），3.83（s，3H），4.09-4.06（d，J=12.0HZ，1H），4.58-4.55（d，J=12.0HZ，1H），5.01-5.00（d，J=4.8HZ，1H），5.78-5.55（dd，J=4.8HZ，1H），6.73（s，1H），7.27（s，2H），9.55-9.53（d，J=8.0HZ，1H），与头孢曲松钠结构一致；
同时对图2分析可知：MS：[M-Na]-=575.021可推断其分子量为598.011与头孢曲松钠理论分子量598.010相比，误差小于3ppm，元素匹配结果表明其元素组成为C18H16N8Na2O7S3，与头孢曲松钠结构一致；可确认所得产品即为目标产品。
此外，对实施例2-7得到的产品进行同样的核磁和质谱分析，结果均证实所得产品即为目标产品。

Claims (9)

1.一种头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）先将二氯甲烷与乙醇混合，降温至0～5℃，再依次加入抗氧剂、7-ACT和AE-活性酯溶解，得到混合液；所述混合液中7-ACT、AE-活性酯、二氯甲烷、乙醇和抗氧剂的用量比为1kg:1.05～1.10 kg:10～12L:1.0～1.2 L:0.04～0.05 kg；
（b）于1h内向混合液中滴加三乙胺反应；所述三乙胺的滴加量与原料7-ACT的重量比为0.6～0.7:1；反应体系的温度为0～5℃，反应体系的pH值为8.0～8.5；
（c）反应结束后，加亚硫酸氢钠水溶液萃取，水相经减压抽滤后，在体系10～15℃下加入成盐剂反应成盐；所述原料7-ACT、亚硫酸氢钠水溶液和成盐剂的重量比为1 :4.2～4.5: 0.8～0.85；
（d）成盐反应液加活性炭脱色后，经脱碳过滤、无菌过滤得滤液，在体系温度15～20℃下加入溶析剂结晶，经后处理得头孢曲松钠无菌粉。
2.如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%～95%；所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或者两种以上的混合物。
3.如权利要求2所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，所述乙醇的质量浓度为90%；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠。
4.如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，所述亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度为0.1%。
5.如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，所述成盐剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、异辛酸钠中的一种或者两种以上的混合物。
6.如权利要求5所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（c）中，所述成盐剂为醋酸钠和异辛酸钠的混合物，二者的质量比为2:1。
7.如权利要求1所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（d）中，所述溶析剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者两种以上的混合物。
8.如权利要求7所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法，其特征在于，步骤（d）中，所述溶析剂为结晶乙醇和丙酮，结晶乙醇、丙酮与原料7-ACT的用量比为0.5L:10～12L:1kg。
9.由权利要求1-8任一所述的头孢曲松钠无菌粉的制备方法得到的头孢曲松钠无菌粉产品。
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