CN1634933A - 头孢曲松钠的制备工艺 - Google Patents

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CN1634933A CN 200410155401 CN200410155401A CN1634933A CN 1634933 A CN1634933 A CN 1634933A CN 200410155401 CN200410155401 CN 200410155401 CN 200410155401 A CN200410155401 A CN 200410155401A CN 1634933 A CN1634933 A CN 1634933A
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赵玉山
苗得足
刘伟
孙霁红
吕含富
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Abstract

头孢曲松钠的制备工艺属于化合物的制备技术领域，由氮气保护，在溶媒中，由7－ACT3和AE－活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，然后再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其溶媒是由烷的卤代烃、乙酸乙酯或丙酮与醇类溶剂和水组成的混合溶媒，在7－ACT和AE－活性酯的搅拌反应至澄清，再直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应溶液变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢曲松钠的不溶性有机溶剂将结晶析出，最后经过常规的结晶洗涤、干燥后处理得头孢曲松钠成品。采用了混合溶媒，实现了一步工艺操作成盐，直接从7－ACT做到头孢曲松钠无菌粉，溶媒使用量少，生产周期短，生产成本低，产品收率高，质量好，利于工业上实施应用。

Description

头孢曲松钠的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种头孢曲松钠的制备工艺，属于化合物的制备技术领域。
背景技术
头孢曲松钠是一种第三代广谱头孢菌素，广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾盂肾炎与淋病、败血症、脑膜炎、烧伤感染、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、腹部感染(腹膜炎、胆管及肠胃道感染)等及手术期感染预防。现有的头孢曲松钠制备工艺分两步操作，由氮气保护，在二氯甲烷单一溶媒中，由7-ACT和AE-活性酯在三乙胺中间反应物(即缩合剂)的作用下进行反应，然后用盐酸加入反应液中搅拌萃取获取头孢曲松胺盐，经过静置分层，将废二氯甲烷分出回收，然后再将静置水层在氮气保护下加入乙酸钠成盐剂进行成盐反应，再经过脱色处理后，用丙酮将结晶物析出。两步工艺操作，该工艺溶媒使用量大，污染严重，劳动强度大，生产周期长，生产成本高，产品收率底。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢曲松钠的制备新工艺，溶媒使用量少，劳动强度小，生产周期短，生产成本低，产品收率高。
本发明所述的头孢曲松钠的制备工艺，由氮气保护，在溶媒中，由7-ACT(化学名称：7-氨基头孢三嗪)和AE-活性酯(化学名称：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在胺类中间反应物(即缩合剂)的作用下进行反应，然后再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其特征在于溶媒是由烷的卤代烃、乙酸乙酯或丙酮与醇类溶剂和水组成的混合溶媒，在7-ACT和AE-活性酯的搅拌反应至澄清，再直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应溶液变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢曲松钠的不溶性有机溶剂将结晶析出，最后经过常规的结晶洗涤、干燥后处理得头孢曲松钠成品。
反应方程式为：
Figure A20041015540100051
本发明工艺由于采用了混合溶媒，可以不需要进行萃取操作，实现一步工艺操作成盐，直接从7-ACT做到头孢曲松钠无菌粉。并且溶媒使用量大幅度减少，仅为原来工艺的40％，对废溶媒回收质量要求低，操作方便，易于控制。一步成盐，生产周期短(较原来缩短4小时)，劳动强度小，生产成本低，还能提高产品收率5％，收率达93％，溶媒用量少，也减少了溶媒对操作人员的危害。
本发明中：
混合溶媒的组成中优选的体积比为：
烷的卤代烃、乙酸乙酯或丙酮∶醇类溶剂∶水＝10∶(6～10)∶(1～2)。
烷的卤代烃可以是为二氯甲烷、氯仿等。
醇类溶剂可以为乙醇、甲醇或异丙醇等中的一种。
在7-ACT和AE-活性酯的搅拌反应至澄清，最好加入醇类溶剂稀释剂后，再进行成盐反应，便于过滤，方便操作控制。可以使用无水醇，也可以是一定浓度的醇溶液，只要控制反应中的水量符合混合溶媒要求即可。一般稀释剂的加入量按7-ACT的量确定，7-ACT与醇类稀释剂的重量比为1∶(1～1.5)。
胺类中间反应物可以为三乙胺和二异丙胺之一。
成盐剂有乙酸钠溶液、异辛酸钠溶液、碳酸氢钠溶液等。
头孢曲松钠的不溶性有机溶剂有丙酮、乙酸乙酯、无水乙醇、异丙醇等，可择一使用。
成盐反应待反应溶液变混浊时，也可以加入头孢曲松钠粉做晶种再进行养晶处理，会改善结晶状况，提高结晶质量。
产品的生产要符合行业要求，并且其它未详细提及的工艺情况同常规操作，如反应物的配料情况符合反应方程要求、胺类中间反应物与7-ACT用量配比关系、反应温度5～10℃、养晶时间0.5～1小时、结晶时间1～5小时、结晶的洗涤要求、干燥温度40～50℃、真空干燥的真空度控制为0.095～0.099MPa，等等。
本发明工艺采用了混合溶媒，实现了一步工艺操作成盐，直接从7-ACT做到头孢曲松钠无菌粉，溶媒使用量少，劳动强度小，生产周期短，生产成本低，产品收率高，质量好，溶媒对操作人员的危害小，利于工业上实施应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述的头孢曲松钠的制备工艺，按操作时间记录如下：
7:30将50ml二氯甲烷、50ml乙醇、18ml三乙胺、5ml水加入三颈瓶中，在氮气保护下搅拌降温；
7:32温度5℃，加入20g7-ACT、20gAE-活性酯、0.5g亚硫酸氢钠抗氧剂：
7:35搅拌反应，温度6℃；
9:30反应澄清，加入30ml乙醇稀释，过滤；
9:45滴加乙酸钠水溶液；
9:50溶液微浑，加头孢曲松钠粉晶种养晶；
10:20滴加丙酮析晶，共用丙酮400ml，温度10℃；
11:50抽滤得结晶滤饼，用丙酮洗涤；
12:25 50℃热风烘干；
12:55干燥完毕。
收干品33.03g，收率92.78％(以7-ACT计)。
实施例2
本发明所述的头孢曲松钠的制备工艺如下：
将50ml二氯甲烷、50ml乙醇、18ml三乙胺、5ml水加入三颈瓶中，在氮气保护下搅拌降温，至温度为5℃，加入20g7-ACT、20gAE-活性酯、0.5g亚硫酸氢钠抗氧剂；搅拌反应至澄清，加入30ml乙醇稀释，过滤；再滴加乙酸钠水溶液，溶液微浑，加孢曲松钠粉晶种养晶，然后滴加丙酮析晶，抽滤得结晶滤饼，用丙酮洗涤，烘干得成品。
实施例3
本发明所述的头孢曲松钠的制备工艺如下：
将50ml二氯甲烷、40ml乙醇、18ml三乙胺、8ml水加入三颈瓶中，在氮气保护下搅拌降温，至温度为8℃，加入20g7-ACT、20gAE-活性酯、0.45g亚硫酸氢钠抗氧剂；搅拌反应至澄清，加入35ml乙醇稀释，过滤；再滴加乙酸钠水溶液，溶液微浑，加孢曲松钠粉晶种养晶，然后滴加丙酮析晶，抽滤得结晶滤饼，用丙酮洗涤，烘干得成品。
实施例4
本发明所述的头孢曲松钠的制备工艺如下：
将50ml二氯甲烷、40ml乙醇、18ml三乙胺、7ml水加入三颈瓶中，在氮气保护下搅拌降温，至温度为7℃，加入20g7-ACT、20gAE-活性酯、0.5g亚硫酸氢钠抗氧剂；搅拌反应至澄清，加入40ml乙醇稀释，过滤；再滴加乙酸钠水溶液，溶液微浑进行养晶，然后滴加丙酮析晶，抽滤得结晶滤饼，用丙酮洗涤，烘干得成品。
实施例5
本发明所述的头孢曲松钠的制备工艺如下：
将50ml二氯甲烷、45ml乙醇、18ml三乙胺、9ml水加入三颈瓶中，在氮气保护下搅拌降温，至温度为9℃，加入20g7-ACT、20gAE-活性酯、0.45g亚硫酸氢钠抗氧剂；搅拌反应至澄清，加入30ml乙醇稀释，过滤；再滴加乙酸钠水溶液，溶液微浑，加孢曲松钠粉晶种养晶，然后滴加丙酮析晶，抽滤得结晶滤饼，用丙酮洗涤，烘干得成品。
实施例6～10
将混合溶媒中的二氯甲烷换为乙酸乙酯，其它情况分别同实施例1～5。
实施例11～15
将混合溶媒中的二氯甲烷换为丙酮，其它情况分别同实施例1～5。
实施例16～20
将混合溶媒中的醇类溶剂换为甲醇，其它情况分别同实施例1～5。
实施例21～25
将混合溶媒中的醇类溶剂换为异丙醇，其它情况分别同实施例1～5。
实施例26～30
将混合溶媒中的二氯甲烷换为乙酸乙酯，醇类溶剂换为甲醇，其它情况分别同实施例1～5。
实施例30～35
将混合溶媒中的二氯甲烷换为丙酮，醇类溶剂换为甲醇，其它情况分别同实施例1～5。
实施例36～40
将胺类中间反应物三乙胺换为二异丙胺，其它情况分别同实施例1～5。
实施例41～45
将结晶后用于析晶的头孢曲松钠的不溶性有机溶剂丙酮换为乙酸乙酯，其它情况分别同
实施例1～5。
实施例46～50
将结晶后用于析晶的头孢曲松钠的不溶性有机溶剂丙酮换为无水乙醇，其它情况分别同
实施例1～5。
实施例51～55
将结晶后用于析晶的头孢曲松钠的不溶性有机溶剂丙酮换为异丙醇，其它情况分别同实施例1～5。

Claims (9)

1.一种头孢曲松钠的制备工艺，由氮气保护，在溶媒中，由7-ACT和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，然后再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其特征在于溶媒是由烷的卤代烃、乙酸乙酯或丙酮与醇类溶剂和水组成的混合溶媒，在7-ACT和AE-活性酯的搅拌反应至澄清，再直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应溶液变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢曲松钠的不溶性有机溶剂将结晶析出，最后经过常规的结晶洗涤、干燥后处理得头孢曲松钠成品。
2.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的制备工艺，其特征在于混合溶媒的组成体积比为：烷的卤代烃、乙酸乙酯或丙酮∶醇类溶剂∶水＝10∶(6～10)∶(1～2)。
3.根据权利要求1或2所述的头孢曲松钠的制备工艺，其特征在于烷的卤代烃为二氯甲烷
4.根据权利要求1或2所述的头孢曲松钠的制备工艺，其特征在于醇类溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的头孢曲松钠的制备工艺，其特征在于在7-ACT和AE-活性酯的搅拌反应至澄清，加入醇类溶剂稀释后，再进行成盐反应。
6.根据权利要求1或2所述的头孢曲松钠的制备工艺，其特征在于胺类中间反应物为三乙胺和二异丙胺之一。
7.根据权利要求1或2所述的头孢曲松钠的制备工艺，其特征在于成盐剂为乙酸钠溶液。
8.根据权利要求1或2所述的头孢曲松钠的制备工艺，其特征在于头孢曲松钠的不溶性有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、无水乙醇或异丙醇中的一种。
9.根据权利要求1或2所述的头孢曲松钠的制备工艺，其特征在于成盐反应待反应溶液变混浊时，加入头孢曲松钠粉做晶种再进行养晶处理。
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