CN1704418A - 阿洛西林钠制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿洛西林钠的制备方法。该方法采用氨苄西林与咪唑酰氯在水相中进行缩合反应，然后在丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水体系中结晶制得阿洛西林，再与氢氧化钠直接成盐，冻干后获得阿洛西林钠。本发明制备阿洛西林钠的方法采用了廉价的反应体系，降低了中间体阿洛西林中的溶剂残留，提高了阿洛西林的质量。本发明方法具有生产成本低，产品质量好等优点，具有明显的经济效益和社会效益。

Description

阿洛西林钠制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及阿洛西林钠的制备方法。
背景技术：
阿洛西林钠，其化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基-2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。具有下述式I结构：
Figure A20041002486700031
阿洛西林为半合成青霉素，对革兰阳性菌和阴性菌及铜绿假单胞菌均有良好的抗菌作用。与阿米卡星、庆大霉素、奈替米星合用时可产生协同作用。
现有的制备阿洛西林钠的方法主要有下述两种：
一、据EUR.J.MED.CHEM.----CHIM.THER.，1982-17，N01，PP.59-63报道，6-[D-2-(2-氧代-咪唑-1-甲酰氨基)-苯乙酰胺]-青霉素酸(阿洛西林)的制备为：
(1)氨苄西林-三水合物在水中，将2N NaOH设定到pH＝7.5(玻璃电极)，添加1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮，同时使pH保持在7-7.5。将该溶液用醋酸乙酯提取，用冰/水和盐酸调pH＝2.0。抽取，在旋转式蒸发器上在30℃下烘干1小时。
提取量：80-88％
含水量：5.5-7.5％(根据核磁共振频谱)
醋酸乙酯含量：3.5～4.5％(根据核磁共振频谱)
β-内酰胺环水解物的含量(阿洛西林-青霉素)：0-4％(根据核磁共振频谱)
(2)阿洛西林在水和乙醇的混合物中，室温下NaOH溶于水和乙醇的溶液调PH7.5-8.0。先后添加乙醇和醋酸乙酯，直到开始出现浑浊。提取，旋转式蒸发器上保留1小时，以便使它大致消除残留的醋酸乙酯。接着在真空除湿器中放一晚并将石蜡片烘干。
提取量：47.5-50.9克(67.5-71％)
用核磁共振频谱确定的含量：
92-94％    青霉素
1.6-3.7％  β-内酰胺环水解物
3.9-4.1％  水(～1.1克分子：一水合物)
0-0.4％    醋酸乙酯
上述方法采用在水相中反应，在醋酸乙酯中结晶制得的阿洛西林，在该产品中醋酸乙酯的残留量高，不能直接加水成盐冻干而成合格产品(醋酸残留量偏高)，而只能按照上述方法结晶而得。且收率低，生产繁琐，成本高。
二、美国专利US4,016,282(1977)中报道
(1)实施例144，阿洛西林钠的制备为：
氨苄西林与80％含水的四氢呋喃的混悬液中，在20℃滴加三乙胺使得PH值为7.5～8.2，然后降温到0℃，滴加N-氯甲酰基-咪唑-2-酮/四氢呋喃溶液，保持料液的PH值在7.5～8.0之间。在0℃搅拌30分钟，接着在室温搅拌直至料液的PH值在7.5。加水搅拌，蒸馏除去大量的四氢呋喃。用乙醚提取，加入乙酸乙酯，用盐酸调PH1.5～2.0，分离有机相，该产品在乙酸乙酯中微溶，在水中不溶，过滤，用水洗，在1mmHg的真空下，用P2O5干燥。收率：71％，β-内酰胺含量：93％。对于0.45倍的该产品(阿洛西林)，要转化成钠盐的形式，可以加入2倍量的含1mol 2-乙基己酸钠的含有甲醇的乙醚溶液后，用乙酸乙酯提取而分离得到。
(2)实施例150，阿洛西林钠的制备：
5.5倍的阿洛西林，用水潮湿，按照上述实施例144的要求，用13倍的二甲基乙酰胺溶解并降温，接着用1mol 2-乙基己基钠含醇的乙醚溶液中和成阿洛西林钠溶液，降温-20℃，滴加200倍的乙醚和20倍的甲醇，阿洛西林钠呈精细的颗粒状沉淀，过滤，用无水乙醚洗涤。收率：81％，β-内酰胺含量：90％。
阿洛西林钠的结晶：
0.4倍的实施例92A的产品用5倍的水溶解，加入1.3倍的乙醇，用3倍的乙酸乙酯慢慢加入。0.2倍的阿洛西林钠析出。
上述方法采用在水/四氢呋喃混合相中反应，在醋酸乙酯中结晶，制得的阿洛西林产品中醋酸乙酯的残留量高，不能直接加水成盐冻干而成合格产品(醋酸乙酯残留量偏高)，而只能按照上述方法结晶而得。且生产繁琐，收率低，成本高。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种方法简便，收率高，成品溶剂残留低、质量好的制备阿洛西林钠的方法。
本发明采用氨苄西林(II)与咪唑酰氯(III)在水相中反应，然后在丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水等体系中结晶制得阿洛西林(IV)，再与氢氧化钠直接成盐，冻干后即得阿洛西林钠(I)，其具体的工艺路线如下：
Figure A20041002486700051
Figure A20041002486700061
本发明合成阿洛西林钠的具体步骤包括：
1、阿洛西林制备
1份氨苄西林加4-6倍水，搅拌，加入氢氧化钠溶液直到氨苄西林全部溶解，缓慢加入0.4倍咪唑酰氯，控制溶液pH在6.0-7.5之间，过滤，在滤液中加入4-8倍丙酮、乙醇或丙酮/乙醇，用盐酸酸化至pH2.0～3.0之间，过滤，固体用纯化水和丙酮或乙醇洗涤，干燥。
2、阿洛西林钠制备
1份阿洛西林和4-6倍注射用水混合搅拌，滴加2N氢氧化钠溶液至料液完全澄清pH值在6.8～8.5之间为终点，加活性碳脱色，过滤，灌装，冻干，即得。
用本发明方法制备阿洛西林，收率可达90～95％，阿洛西林钠有机残留量为0.05-0.4％，总有关物质0.6-1.6％，质量符合USP23。
本发明采用了在廉价的反应体系(水相)中缩合，避开了用乙酸乙酯的结晶体系。其中采用的丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水的结晶体系，降低了在中间体阿洛西林中的溶剂残留，提高了阿洛西林的质量。最后采用在水相成盐直接冻干而得高质量的最终产品阿洛西林钠，具有生产成本低，质量好等优点，具有明显的经济效益和社会效益。
具体实施方式：
实施例1、
阿洛西林的制备：
在已清洁的反应锅中加入一定量的纯化水50Kg，氨苄西林10Kg，搅拌，降温，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液，直到氨苄西林全部溶解。缓慢加入咪唑酰氯4.0Kg，控制罐体内的溶液PH值在6.0-7.5之间，抽滤，向滤液中加入丙酮40Kg，用盐酸酸化至2.0-3.0之间。离心，先用纯化水后用丙酮各洗涤两次，离干，干燥，待检，包装。(收率92.25％)
阿洛西林钠的制备
将40Kg注射用水吸入配料罐中，加入10Kg阿洛西林，搅拌约10分钟，开始滴加2N氢氧化钠溶液至料液完全澄清pH值在6.8～8.5之间即为终点，加入活性炭，继续搅拌脱色半小时，脱炭，记录粗滤液体积，双层微孔滤器过滤，灌装，冷冻干燥，轧盖、目检，贴签包装。质量情况：
名称   折干含量(％)   收率(％)   有机残留(％)   总杂质(％)   单一杂质(％)
  阿洛西林   97.20   92.25   0.32   0.87   0.22
  阿洛西林钠   93.51   98.90   0.16   1.28   0.34
实施例2、
阿洛西林的制备
在已清洁的反应锅中加入一定量的纯化水50Kg，氨苄西林10Kg，搅拌，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液，直到氨苄西林全部溶解。缓慢加入咪唑酰氯4.0Kg，控制罐体内的溶液PH值在6.0-7.5之间，抽滤，向滤液中加入丙酮60Kg，用盐酸酸化至2.0-3.0之间。离心，先用纯化水后用丙酮各洗涤两次，离干，干燥，待检，包装。(收率92.81％)
阿洛西林钠的制备
将60Kg注射用水吸入配料罐中，加入10Kg阿洛西林，搅拌约10分钟，开始滴加2N氢氧化钠溶液至料液完全澄清pH值在6.8～8.5之间即为终点，加入活性炭，继续搅拌脱色半小时，脱炭，记录粗滤液体积，双层微孔滤器过滤，灌装，冷冻干燥，轧盖、目检，贴签包装。质量情况：
名称   折干含量(％)   收率(％)   有机残留(％)   总杂质(％)   单一杂质(％)
  阿洛西林   97.75   93.81   0.37   0.61   0.27
  阿洛西林钠   93.46   99.58   0.19   0.97   0.43
实施例3
阿洛西林的制备
在已清洁的反应锅中加入一定量的纯化水50Kg，氨苄西林10Kg，搅拌，降温，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液，直到氨苄西林全部溶解。缓慢加入咪唑酰氯4.0Kg，控制罐体内的溶液PH值在6.0-7.5之间，抽滤，向滤液中加入乙醇40Kg，用盐酸酸化至2.0-3.0之间。离心，先用纯化水后用乙醇各洗涤两次，离干，干燥，待检，包装。(收率94.76％)
阿洛西林钠的制备
将50Kg注射用水吸入配料罐中，加入10Kg阿洛西林，搅拌约10分钟，开始滴加2N氢氧化钠溶液至料液完全澄清pH值在6.8～8.5之间即为终点，加入活性炭，继续搅拌脱色半小时，脱炭，记录粗滤液体积，双层微孔滤器过滤，灌装，冷冻干燥，轧盖、目检，贴签包装。质量情况：
名称   折干含量(％)   收率(％)   有机残留(％)   总杂质(％)   单一杂质(％)
  阿洛西林   98.22   94.76   0.39   0.81   0.38
  阿洛西林钠   94.43   98.97   0.11   1.06   0.42
实施例4
阿洛西林的制备
在已清洁的反应锅中加入一定量的纯化水50Kg，氨苄西林10Kg，搅拌，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液，直到氨苄西林全部溶解。缓慢加入咪唑酰氯4.0Kg，控制罐体内的溶液PH值在6.0-7.5之间，抽滤，向滤液中加入乙醇60Kg，用盐酸酸化至2.0-3.0之间。离心，先用纯化水后用乙醇各洗涤两次，离干，干燥，待检，包装。(收率93.21％)
阿洛西林钠的制备
将50Kg注射用水吸入配料罐中，加入10Kg阿洛西林，搅拌约10分钟，开始滴加2N氢氧化钠溶液至料液完全澄清pH值在6.8～8.5之间即为终点，加入活性炭，继续搅拌脱色半小时，脱炭，记录粗滤液体积，双层微孔滤器过滤，灌装，冷冻干燥，轧盖、目检，贴签包装。质量情况：
名称   折干含量(％)   收率(％)   有机残留(％)   总杂质(％)   单一杂质(％)
  阿洛西林   97.77   93.21   0.29   0.67   0.25
  阿洛西林钠   93.08   99.87   0.09   1.14   0.43
实施例5
阿洛西林的制备
在已清洁的反应锅中加入一定量的纯化水50Kg，氨苄西林10Kg，搅拌，降温，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液，直到氨苄西林全部溶解。缓慢加入咪唑酰氯4.0Kg，控制罐体内的溶液PH值在6.0-7.5之间，抽滤，向滤液中加入乙醇20Kg和丙酮20Kg，用盐酸酸化至2.0-3.0之间。离心，先用纯化水后用相同比例的乙醇和丙酮各洗涤两次，离干，干燥，待检，包装。(收率95.59％)
阿洛西林钠的制备
将60Kg注射用水吸入配料罐中，加入10Kg阿洛西林，搅拌约10分钟，开始滴加2N氢氧化钠溶液至料液完全澄清pH值在6.8～8.5之间即为终点，加入活性炭，继续搅拌脱色半小时，脱炭，记录粗滤液体积，双层微孔滤器过滤，灌装，冷冻干燥，轧盖、目检，贴签包装。质量情况：
名称   折干含量(％)   收率(％)      有机残留(％) 总杂质(％) 单一杂质(％)
  丙酮   乙醇
  阿洛西林   97.38   95.59   0.29   0.11   0.81   0.24
  阿洛西林钠   92.43   99.56   0.16   0.07   1.17   0.38
实施例6
阿洛西林的制备
在已清洁的反应锅中加入一定量的纯化水50Kg，氨苄西林10Kg，搅拌，降温，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液，直到氨苄西林全部溶解。缓慢加入咪唑酰氯4.0Kg，控制罐体内的溶液PH值在6.0-7.5之间，抽滤，向滤液中加入乙醇24Kg和丙酮16Kg，用盐酸酸化至2.0-3.0之间。离心，先用纯化水后用相同比例的乙醇和丙酮各洗涤两次，离干，干燥，待检，包装。(收率95.92％)
阿洛西林钠的制备
将40Kg注射用水吸入配料罐中，加入10Kg阿洛西林，搅拌约10分钟，开始滴加2N氢氧化钠溶液至料液完全澄清pH值在6.8～8.5之间即为终点，加入活性炭，继续搅拌脱色半小时，脱炭，记录粗滤液体积，双层微孔滤器过滤，灌装，冷冻干燥，轧盖、目检，贴签包装。质量情况：
名称   折干含量(％)   收率(％)      有机残留(％) 总杂质(％) 单一杂质(％)
  丙酮   乙醇
  阿洛西林   97.27   95.92   0.19   0.24   0.85   0.37
  阿洛西林钠   93.21   98.87   0.08   0.13   1.46   0.68
实施例7
采用本发明丙酮/水结晶体系进行阿洛西林钠生产，产品质量汇总结果如下：
  批号   名称   折干含量(％)   收率(％)     有机残留(％)   总杂质(％)   单一杂质(％)
丙酮 乙醇
1   阿洛西林   96.52   92.56   0.66   1.06   0.36
  阿洛西林钠   92.54   99.27   0.38   2.03   0.76
2   阿洛西林   96.59   92.17   0.71   1.09   0.42
  阿洛西林钠   92.71   98.79   0.42   1.52   0.51
3   阿洛西林   97.10   93.06   0.85   0.67   0.25
  阿洛西林钠   93.44   99.14   0.41   1.46   0.42
4   阿洛西林   96.97   92.63   0.46   0.57   0.31
  阿洛西林钠   93.29   99.18   0.36   1.41   0.49
5   阿洛西林   98.42   93.73   0.55   1.01   0.39
  阿洛西林钠   92.48   98.74   0.32   1.39   0.52
6   阿洛西林   97.92   93.07   0.43   0.75   0.41
  阿洛西林钠   91.43   98.12   0.20   1.47   0.66
7   阿洛西林   98.27   93.64   0.31   1.22   0.35
  阿洛西林钠   91.97   98.65   0.09   1.70   0.87
8   阿洛西林   98.20   94.28   0.57   1.03   0.43
  阿洛西林钠   93.36   97.43   0.36   1.78   0.79
9   阿洛西林   97.14   94.52   0.38   1.04   0.34
  阿洛西林钠   91.69   98.39   0.19   1.55   0.61
10   阿洛西林   97.83   94.54   0.59   0.68   0.34
  阿洛西林钠   92.19   99.28   0.32   1.29   0.55
11   阿洛西林   97.44   95.03   0.53   0.67   0.21
  阿洛西林钠   93.07   99.22   0.39   1.03   0.38
12   阿洛西林   97.57   94.73   0.44   0.79   0.35
  阿洛西林钠   90.79   98.65   0.26   1.26   0.64
13   阿洛西林   97.22   94.31   0.55   0.63   0.27
  阿洛西林钠   91.89   99.02   0.36   1.31   0.59
14   阿洛西林   97.21   93.22   0.56   0.82   0.44
  阿洛西林钠   93.85   98.14   0.31   1.41   0.62
15   阿洛西林   97.93   95.38   0.54   0.99   0.35
  阿洛西林钠   92.10   99.05   0.28   1.47   0.49
16   阿洛西林   98.37   95.13   0.42   1.13   0.29
  阿洛西林钠   93.06   97.89   0.26   1.66   0.82
17   阿洛西林   97.50   94.12   0.39   1.21   0.49
  阿洛西林钠   94.16   99.33   0.09   1.66   0.81

Claims (2)

1、一种阿洛西林钠的制备方法，其特征在于该方法采用氨苄西林与咪唑酰氯在水相中进行缩合反应，然后在丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水体系中结晶制得阿洛西林，再与氢氧化钠直接成盐，冻干后即得阿洛西林钠。
2、根据权利要求1所述的阿洛西林钠的制备方法，其特征在于该方法具体包括下列步骤：
1)阿洛西林制备
1份氨苄西林加4-6倍水，搅拌，加入氢氧化钠溶液直到氨苄西林全部溶解，缓慢加入0.4倍咪唑酰氯，控制溶液pH在6.0-7.5之间，过滤，在滤液中加入4-8倍丙酮、乙醇或丙酮/乙醇，用盐酸酸化至pH2.0～3.0之间，过滤，固体用纯化水和丙酮或乙醇洗涤，干燥；
2)阿洛西林钠制备
1份阿洛西林和4-6倍注射用水混合搅拌，滴加2N氢氧化钠溶液至料液完全澄清pH值在6.8～8.5之间为终点，加活性碳脱色，过滤，灌装，冻干，即得。
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