CN101028252A - 一种注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物及其制备方法，该乙酰半胱氨酸粉针药物组合物主要含有乙酰半胱氨酸无菌粉和pH调节剂，其所含的乙酰半胱氨酸无菌粉和pH调节剂的重量比为1∶0.25～1；所述的pH调节剂选自碳酸氢钠无菌粉、碳酸钠无菌粉、氢氧化钠无菌粉、磷酸氢二钠无菌粉中的一种；本发明还提供了该乙酰半胱氨酸粉针药物组合物的制备方法，通过该方法制备的一种注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物具有良好的溶解性和稳定性，适于用作安全、稳定的注射剂型。
Description
技术领域
本发明涉及粉针药物组合物及其制备方法，具体地说，是涉及含有乙酰半胱氨酸无菌粉的粉针药物组合物及其制备方法。
背景技术
乙酰半胱氨酸(Nacetylcysteine，NAC)是细胞内谷胱甘肽的前体，能提高细胞内谷胱甘肽生物合成，近代研究证明NAC在体内能作为一氧化氮分子的载体发挥一氧化氮生理效应，促进收缩的微循环血管扩张，有效增加血液对组织氧输送和释放，纠正组织缺氧，降低多器管功能衰竭的发生。国外将其作为药物中毒引起急性暴发性肝功能衰竭的治疗药，已被英国药典1993年和1998年版收载，其疗效和安全性在国外得到认可。在临床上乙酰半胱氨酸粉针剂可以作为注射给药途径，但目前市面上很少有将乙酰半胱氨酸用作粉针剂型的。
发明内容
本发明目的在于提供一种注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物及其制备方法，通过该方法制备的注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物具有良好的溶解性和稳定性。
本发明的目的是采用如下技术方案实现的：
一种注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物，该粉针药物组合物主要含有乙酰半胱氨酸无菌粉和pH调节剂，其所含的乙酰半胱氨酸无菌粉和pH调节剂的重量比为1∶0.25～1；所述的pH调节剂选自碳酸氢钠无菌粉、碳酸钠无菌粉、氢氧化钠无菌粉、磷酸氢二钠无菌粉中的一种。
该注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物制备方法的步骤如下：
(1)乙酰半胱氨酸无菌粉的制备
将注射用水、乙酰半胱氨酸按重量比为5∶1投入反应罐，缓慢升温到60℃，搅拌至固体溶解，加入配液重量0.5％的药用炭，搅拌30分钟，趁热过滤，滤液放置，放置结晶60～80小时，然后将药液过滤，晶体用为乙酰半胱氨酸重量1倍量的注射用水淋洗，抽干洗涤液，晶体于50～55℃真空干燥8～12小时，得到乙酰半胱氨酸无菌粉；
(2)pH调节剂的制备
(2.1)碳酸氢钠无菌粉的制备
控制温度8～12℃，取碳酸氢钠搅拌溶解于蒸馏水内，控制该温度范围内，加入配液重量0.1％的药用炭，搅拌30分钟，过滤，向该溶液缓慢滴加为碳酸氢钠重量3倍量的经0.22μm微孔滤膜过滤所得的无水乙醇，滴加完毕，继续搅拌5小时析晶，过滤，晶体依次用为碳酸氢钠重量1倍量的40％的乙醇溶液、为碳酸氢钠重量1倍量的无水乙醇各洗涤1次，抽干洗涤液，晶体在真空室温干燥24小时，粉碎过筛，得到碳酸氢钠无菌粉；
(2.2)碳酸钠无菌粉的制备
将步骤(2.1)制备的碳酸氢钠无菌粉于180℃干燥2小时，得碳酸钠无菌粉；
(2.3)磷酸氢二钠无菌粉的制备
取磷酸氢二钠和注射用水按重量比1∶2投入反应罐，搅拌并加热至70℃使溶解，加入配液重量0.05％的药用炭，搅拌保温吸附20分钟，经过滤脱炭，用0.22μm微孔滤膜精滤后，冷却至室温，加入为磷酸氢二钠重量3倍量的经0.22μm微孔滤膜过滤所得的无水乙醇，搅拌析晶，过滤，晶体加入为磷酸氢二钠重量1倍量的经0.22μm微孔滤膜过滤所得的无水乙醇洗涤，抽干洗涤液，晶体在105℃干燥4小时，粉碎过筛，得磷酸氢二钠无菌粉；
(2.4)氢氧化钠无菌粉的制备
将氢氧化钠置配液罐中，加注射用水搅拌使溶解调整浓度为25％～35％的溶液，加入配液重量0.1％的药用炭，搅拌，室温吸附30分钟，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜精滤，将精滤后的滤液减压浓缩或加热浓缩，浓缩液送结晶槽，冷却析晶，过滤，结晶品经60℃干燥后无菌粉碎，得氢氧化钠无菌粉；
(3)取步骤(2)中制备的碳酸氢钠无菌粉、碳酸钠无菌粉、氢氧化钠无菌粉或磷酸氢二钠无菌粉中的一种作为pH调节剂与乙酰半胱氨酸无菌粉分别粉碎、过筛，然后按重量比1∶0.25～1混合，在控制环境的相对湿度在45％以下，并在符合GMP要求的100级洁净区内分装，即得注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物。
本发明的有益效果是：
1、本发明制备的注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物具有良好的稳定性；
2、本发明是经过大量试验而配制的注射用乙酰半胱氨酸粉针剂型，适用于肝衰竭早期治疗、大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，注射用乙酰半胱氨酸治疗慢重肝(乙型)44倒结果表明：NAC治疗慢重肝的显效率及降低血清胆红素的作用均优于PGE1，且不是反应小，可安全广泛应用于临床；
3、注射用乙酰半胱氨酸治疗急慢性呼吸道感染溶痰40例受试者的临床研究中结果显示，治疗后，患者咳嗽、痰量、痰性状评分均呈逐渐下降趋势，治疗有效率为62.50％(FAS集)、66.67％(PP集)。
具体实施方式
以下为本发明优选实施例旨在进一步说明本发明，本发明的实施不局限于下述实施例。
实施例1：
乙酰半胱氨酸无菌粉 1000g
碳酸氢钠无菌粉 450g
制成 1000支
制备步骤如下：
1、乙酰半胱氨酸无菌粉的制备
将注射用水、乙酰半胱氨酸按重量比为5∶1投入反应罐，缓慢升温到60℃，搅拌至固体溶解，加入配液重量0.5％的药用炭，搅拌30分钟，趁热过滤，滤液放置，放置结晶60～80小时，然后将药液过滤，晶体用为乙酰半胱氨酸重量1倍量的注射用水淋洗，抽干洗涤液，晶体于50～55℃真空干燥8～12小时，得到乙酰半胱氨酸无菌粉；
2、碳酸氢钠无菌粉的制备
控制温度8～12℃，取碳酸氢钠搅拌溶解于蒸馏水内，控制该温度范围内，加入配液重量0.1％的药用炭，搅拌30分钟，过滤，向该溶液缓慢滴加为碳酸氢钠重量3倍量的经0.22μm微孔滤膜过滤所得的无水乙醇，滴加完毕，继续搅拌5小时析晶，过滤，晶体依次用为碳酸氢钠重量1倍量的40％的乙醇溶液、为碳酸氢钠重量1倍量的无水乙醇各洗涤1次，抽干洗涤液，晶体在真空室温干燥24小时，粉碎过筛，得到碳酸氢钠无菌粉；
3、取上述制备的乙酰半胱氨酸无菌粉1000g和碳酸氢钠无菌粉450g分别粉碎、过筛后，将其混合，在控制环境的相对湿度在45％以下，并在符合GMP要求的100级洁净区内分装成1000支注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物。
实施例2： 乙酰半胱氨酸无菌粉 1000g
碳酸钠无菌粉 350g
制成 1000支
制备步骤如下：
1、乙酰半胱氨酸无菌粉的制备
(同实施例一的步骤1)
2、碳酸钠无菌粉的制备
控制温度8～12℃，取碳酸氢钠搅拌溶解于蒸馏水内，控制该温度范围内，加入配液重量0.1％的药用炭，搅拌30分钟，过滤，向该溶液缓慢滴加为碳酸氢钠重量3倍量的经0.22μm微孔滤膜过滤所得的无水乙醇，滴加完毕，继续搅拌5小时析晶，过滤，晶体依次用为碳酸氢钠重量1倍量的40％的乙醇溶液、为碳酸氢钠重量1倍量的无水乙醇各洗涤1次，抽干洗涤液，晶体在真空室温干燥24小时，粉碎过筛，得到碳酸氢钠无菌粉，将制得的碳酸氢钠无菌粉于180℃干燥2小时，得碳酸钠无菌粉；
3、取上述制备的乙酰半胱氨酸无菌粉1000g和碳酸钠无菌粉350g分别粉碎、过筛后，将其混合，在控制环境的相对湿度在45％以下，并在符合GMP要求的100级洁净区内分装成1000支注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物。
实施例3： 乙酰半胱氨酸无菌粉 1000g
碳酸氢二钠无菌粉 950g
制成 1000支
制备步骤如下：
1、乙酰半胱氨酸无菌粉的制备
(同实施例一的步骤1)
2、磷酸氢二钠无菌粉的制备
取磷酸氢二钠和注射用水按重量比1∶2投入反应罐，搅拌并加热至70℃使溶解，加入配液重量0.05％的药用炭，搅拌保温吸附20分钟，经过滤脱炭，用0.22μm微孔滤膜精滤后，冷却至室温，加入为磷酸氢二钠重量3倍量的经0.22μm微孔滤膜过滤所得的无水乙醇，搅拌析晶，过滤，晶体加入为磷酸氢二钠重量1倍量的经0.22μm微孔滤膜过滤所得的无水乙醇洗涤，抽干洗涤液，晶体在105℃干燥4小时，粉碎过筛，得磷酸氢二钠无菌粉；
3、取上述制备的乙酰半胱氨酸无菌粉1000g和磷酸氢二钠无菌粉950g分别粉碎、过筛后，将其混合，在控制环境的相对湿度在45％以下，并在符合GMP要求的100级洁净区内分装成1000支注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物。
实施例4： 乙酰半胱氨酸无菌粉 1000g
氢氧化钠无菌粉 250g
制成 1000支
制备步骤如下：
1、乙酰半胱氨酸无菌粉的制备
(同实施例一的步骤1)
2、氢氧化钠无菌粉的制备
将氢氧化钠置配液罐中，加注射用水搅拌使溶解调整浓度为25％～35％的溶液，加入配液重量0.1％的药用炭，搅拌，室温吸附30分钟，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜精滤，将精滤后的滤液减压浓缩或加热浓缩，浓缩液送结晶槽，冷却析晶，过滤，结晶品经60℃干燥后无菌粉碎，得氢氧化钠无菌粉；
3、取上述制备的乙酰半胱氨酸无菌粉1000g和氢氧化钠无菌粉250g分别粉碎、过筛后，将其混合，在控制环境的相对湿度在45％以下，并在符合GMP要求的100级洁净区内分装成1000支注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物。
Claims (3)
1、一种注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物，其特征在于：该粉针药物组合物主要含有乙酰半胱氨酸无菌粉和pH调节剂，其所含的乙酰半胱氨酸无菌粉和pH调节剂的重量比为1∶0.25～1。
2、根据权利要求1所述的一种注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物，其特征在于：所述的pH调节剂选自碳酸氢钠无菌粉、碳酸钠无菌粉、氢氧化钠无菌粉、磷酸氢二钠无菌粉中的一种。
3、根据权利要求1所述的一种注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：
(1)乙酰半胱氨酸无菌粉的制备
将注射用水、乙酰半胱氨酸按重量比为5∶1投入反应罐，缓慢升温到60℃，搅拌至固体溶解，加入配液重量0.5％的药用炭，搅拌30分钟，趁热过滤，滤液放置，放置结晶60～80小时，然后将药液过滤，晶体用为乙酰半胱氨酸重量1倍量的注射用水淋洗，抽干洗涤液，晶体于50～55℃真空干燥8～12小时，得到乙酰半胱氨酸无菌粉；
(2)pH调节剂的制备
(2.1)碳酸氢钠无菌粉的制备
控制温度8～12℃，取碳酸氢钠搅拌溶解于蒸馏水内，控制该温度范围内，加入配液重量0.1％的药用炭，搅拌30分钟，过滤，向该溶液缓慢滴加为碳酸氢钠重量3倍量的经0.22μm微孔滤膜过滤所得的无水乙醇，滴加完毕，继续搅拌5小时析晶，过滤，晶体依次用为碳酸氢钠重量1倍量的40％的乙醇溶液、为碳酸氢钠重量1倍量的无水乙醇各洗涤1次，抽干洗涤液，晶体在真空室温干燥24小时，粉碎过筛，得到碳酸氢钠无菌粉；
(2.2)碳酸钠无菌粉的制备
将步骤(2.1)制备的碳酸氢钠无菌粉于180℃干燥2小时，得碳酸钠无菌粉；
(2.3)磷酸氢二钠无菌粉的制备
取磷酸氢二钠和注射用水按重量比1∶2投入反应罐，搅拌并加热至70℃使溶解，加入配液重量0.05％的药用炭，搅拌保温吸附20分钟，经过滤脱炭，用0.22μm微孔滤膜精滤后，冷却至室温，加入为磷酸氢二钠重量3倍量的经0.22μm微孔滤膜过滤所得的无水乙醇，搅拌析晶，过滤，晶体加入为磷酸氢二钠重量1倍量的经0.22μm微孔滤膜过滤所得的无水乙醇洗涤，抽干洗涤液，晶体在105℃干燥4小时，粉碎过筛，得磷酸氢二钠无菌粉；
(2.4)氢氧化钠无菌粉的制备
将氢氧化钠置配液罐中，加注射用水搅拌使溶解调整浓度为25％～35％的溶液，加入配液重量0.1％的药用炭，搅拌，室温吸附30分钟，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜精滤，将精滤后的滤液减压浓缩或加热浓缩，浓缩液送结晶槽，冷却析晶，过滤，结晶品经60℃干燥后无菌粉碎，得氢氧化钠无菌粉；
(3)取步骤(2)中制备的碳酸氢钠无菌粉、碳酸钠无菌粉、氢氧化钠无菌粉、磷酸氢二钠无菌粉中的一种作为pH调节剂与乙酰半胱氨酸无菌粉分别粉碎、过筛，然后按重量比1∶0.25～1混合，在控制环境的相对湿度在45％以下，并在符合GMP要求的100级洁净区内分装，即得注射用乙酰半胱氨酸粉针药物组合物。
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