CN1061405A - 含有S(+)-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸的配合物 - Google Patents

含有S(+)-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸的配合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有S(+)-异丁苯丙酸的配合物， 制备这些配合物的方法和含有这些配合物的药物制 剂。

Description

本发明涉及化学计量比为1∶1的S（+）-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸的氢桥键合配合物。
S（+）-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸化合物是已知的。然而，它们不是本发明的具体配合物，而是盐。作为这方面的现有技术，可参见EP0424028A2，DE3922441A1，DE2508895C2，DE-AS2419317，CH-PS624086，DE3814887C1和DE38863A1。
DE3836863A1的公开文本（1990）描述了可使不溶于水的非甾族治风湿药剂，包括（R，S）-异丁苯丙酸很快溶解的γ-丁内酯。可与水和其它液体混溶的且也可根据需要被除去的制剂称为溶液。γ-丁内酯在机体内被打开变为4-羟基丁酸并代谢为CO2和水。在实施例1中，公开了一种乳状、膏状或凝胶状的药物制剂，其中特别含有1ml乳酸。在（R，S）-异丁苯丙酸制剂中规定以非化学计量比（摩尔基准）加入R，S或D，L-乳酸。
本发明提出的一个问题是以S（+）-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸为基础的新物质的制备和发展这些新物质在药物制剂中的有利应用。
按照本发明，通过化学计量比为1∶1的包括S（+）-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸的氢桥键合配合物解决了这一问题，其中配位键基于羧酸根-羧基相互作用，其质子转换形式为R1-COOH…-OOC-R2()/() R1-COO-…HOOC-R2，其中R1-COOH表示S（+）-苯基链烷酸，R2-COOH表示α-羟基链烷酸，与S（+）-苯基链烷酸的羧基有关的pKa值位于3.5～3.9范围内，与α-羟基链烷酸的羧基有关的pKa值位于1.8～2.9范围内。
可取的是，α-羟基链烷酸具有下列通式：
Figure 91110741X_IMG3
其中X＝OH
Z＝H，OH，NH2
A＝键或含有1-10个碳原子的亚烷基链，如果需要的话为氨基或1-6个羟基。
与α-羟基链烷酸的羧基有关的pKa最好位于1.9～2.5范围内。
配合物最好含有乳酸的对映体。
作为S（+）-苯基链烷酸，最好使用S（+）-异丁苯丙酸或S（+）-萘普生（甲氧基甲基萘乙酸）。
作为S（+）-苯基链烷酸，最好使用如下所述的物质，这些物质包括下列结构：
Figure 91110741X_IMG4
其中R为低级烷基，Ar最好为芳香体系中最多有12个碳原子的单环、多环或邻位稠合的多环芳基，例如苯基、二苯基、和萘基。这些芳基的取代基包括1个或多个卤原子、C1-C4烷基、苄基、羟基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲酰基。这些取代芳基的实例是：4-异丁基-苯基、3-苯氧基-苯基、2-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、6-甲氧基-2-萘基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧基-萘基、4-氯苯基、4-二氟甲氧基-苯基、6-羟基-2-萘基、和5-溴-6-羟基-2-萘基。
可取的是，配合物由S（+）-苯基链烷酸（S（+）-异丁苯丙酸较好）和α-羟基链烷酸（以D型α-羟基链烷酸为宜）组成。
按照本发明，本发明的配合物可通过以下方法步骤来制备：
a）对于用水介质（只有水）或弱缓冲水溶液（20℃时pH范围为5.5～7.5）进行的制备，先配制缓冲水溶液，例如0.01M-0.001M-K2HPO4/KH2PO4缓冲液（20℃时pH6.0-7.5），然后在不断搅拌下加入等当量S（+）-苯基链烷酸;
b）在不断搅拌下将溶液加热至40℃（水浴），直到获得清澈透明的溶液为止（一般20分钟后），全部S（+）-苯基链烷酸都已进入溶液状态;
c）此后通过加入稀磷酸（H2PO4）将溶液调至pH5.5-6.0，然后在不断搅拌下加入等当量（相当量）的α-羟基链烷酸;
d）20分钟后终止配合物的形成，经冷却至0-4℃之后，配合物即以结晶形式析出，通过烧结玻璃漏斗或玻璃滤器（1G4）可将其从母液中分离出来;
e）作为方法步骤d）的替代步骤，在喷水真空下，用旋转蒸发器（水浴温度25-30℃）可将清澈的溶液体积减少一半，于是形成无色（无定形）沉淀，其可通过1G4玻璃滤器滤掉，也可用水/乙醇（70/30，V/V）或用乙酸乙酯（100%）重结晶。
本发明的物质不是一种酸性基团（异丁苯丙酸的羧基）与α-羟基链烷酸的碱性基团之间盐的生成，而是如X-射线结构分析和FT-LR光谱所示，涉及羧酸根-羧基的相互作用，α-羟基链烷酸和例如异丁苯丙酸的两个羧基共享一个质子。也就是说，按照X-射线结构分析，配合物是通过氢桥形成的，没有观察到碱性基团的参与。
本发明的配合物可有利地用于药物制剂，这些药物制剂含有1个或多个配合物，根据需要还可含有生理上相容的常用填料或载体。
特别有利的是一种以具有抗炎、解热、抗微生物和镇痛作用的苯基链烷酸为基础，含有苯基链烷酸和α-羟基链烷酸的活性物质配合物或者还含有常用的生理上相容的辅助物质的药物制剂，其中活性物质配合物由S（+）-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸组成。
特别有利的是一种以具有抗炎、解热、抗微生物和镇痛作用的异丁苯丙酸或萘普生为基础，含有异丁苯丙酸或萘普生和α-羟基链烷酸的活性物质配合物或者还含有常用的生理上相容的辅助物质的药物制剂，其中活性物质配合物由S（+）-异丁苯丙酸或S（+）-萘普生和α-羟基链烷酸组成，其在组合物中的量为0.1-0.9%（重量）。
特别有利的是一种含有50-800mg，更好为100-600mg，最好为100-300mgS（+）-异丁苯丙酸或S（+）-萘普生的药物组合物。
特别有利的是一种每日用药剂量如下所述的药物制剂，适于口服和胃肠外给药的剂量是每日50-1200mg，一般是每日100-800mg，较好的是每日200-600mgS（+）-异丁苯丙酸，适于局部给药的配合物剂量为每日10-200mg。
在下文中，“药物活性化合物”在广义上称为配合物。药用时，所述药物活性化合物可口服、直肠给药、肠胃外给药或局部给药，但最好是口服或局部给药。因此本发明的治疗用组合物可以是任何已知的适于口服、直肠给药、肠胃外给药或局部给药的药物制剂。可用于这类药物组合物的常用载体经常在制药文献中描述。本发明的组合物可含有0.1-90%（重量）的活性化合物。这些组合物为正常的单位剂型。这些剂型含有50-800mg，较好是100-600mg或100-300mgS（+）-异丁苯丙酸。
本发明的口服剂型是优选的，例如片剂、胶囊剂、糖浆和水悬液或油悬液。片剂可如下制备：在崩解剂，例如淀粉或润滑剂，例如硬脂酸镁存在下将活性化合物与惰性填料，例如磷酸钙混合，然后按常规的生产方法制成片剂。可用已知方法制备活性化合物可缓慢释放型式的片剂。需要的话，可用相应的已知方法制备这种片剂以便在胃中不崩解，例如借助于纤维素、乙酸盐、邻苯二甲酸盐。相应地，可制备胶囊剂，例如软的或硬的明胶胶囊，其可只含有药物活性化合物，也可加入辅助剂。这些胶囊剂可用常规制药技术制备，有或无肠溶衣。其它适用于口服的组合物包括含有药物活性化合物且有非毒性悬浮剂，例如羧甲基纤维素存在的水溶液和含有药物活性化合物且有植物油存在的油状悬浮液。
本发明的药物制剂可用于药物活性化合物的局部给药。在这种情况下，药物活性化合物分散于适合药用的乳油、软膏或凝胶中。适宜的乳油可借助于表面活性剂（洗涤剂），在水介质中，将药物活性化合物分散于局部用载体，例如易挥发的石蜡中而制成。软膏可通过将药物活性化合物与局部用载体，例如矿物油或石蜡或蜂蜡混合而制成。凝胶状制剂可通过在水存在下，将药物活性化合物与局部用载体，例如Carbomer  BP混合而制成。可局部用药的组合物中可包含一种能分散药物活性化合物的基质，药物活性化合物的给药方式为使其与皮肤紧密接触而透过皮肤。适宜的经皮肤给药的组合物可通过如上所述的将药物活性化合物与局部用载体混合，并混入经皮肤给药加速剂，例如二甲亚砜或丙二醇而制成。
本发明的适于直肠给药的药物制剂有以聚乙二醇和可可油为基础的栓剂。
适于胃肠外给药的药物制剂是使已知的药物制剂溶于适宜溶剂中，例如无菌悬浮液或无菌溶液。
在某些特定的药物制剂中，药物活性化合物以小颗粒度为宜，例如0.1-1μm数量级（胶体磨）的胶体溶液或颗粒性悬浮液。
需要的话，本发明的组合物也可用其它相容的药物活性物质制备。
本发明的这些配合物具有抗炎、解热、抗微生物及镇痛作用。这些配合物的优点在于口服后，经过相当短的时间，它们就可导致S（+）-异丁苯丙酸在血浆中的含量明显高于游离酸形式的S（+）-异丁苯丙酸在血浆中的含量。因此这些配合物在治疗急性疼痛的实践中是特别重要的。可迅速开始作用，使得疼痛立即解除。对于出现不同程度的原发性慢性多发性关节炎、风湿病起源的关节炎疹、关节风湿病和肌肉风湿病征象的风湿病患者，治疗炎症和疼痛是特别重要的。这些新的配合物对于缓解疼痛，例如头疼、痛经、手术后疼痛、产后疼痛和与流感和感冒有关的疼痛是特别有价值的。
因此，本发明着重描述的另一方面是服用治疗上有效剂量的所述配合物可治疗疼痛或因炎症引起的发烧。虽然药物活性化合物的确切用量由许多参数决定，例如患者的年龄、患者的状态、病史和并发症，但适于口服和胃肠外给药的S（+）-异丁苯丙酸配合物的每日剂量为50-1200mg，一般为100-800mg，更好为200-600mg，一次或分几次给药。
对于该配合物的局部给药，按照医嘱，相应的每日剂量为10-200mg，一般为20-100mg。
按照本发明，本发明的配合物也可按德国专利申请DE4015794.6中所述用于药物制剂。这种各向同性溶液可用下列方法步骤制备：
a）在搅拌下将载体加热至熔点以上直到出现各向同性透明液体为止;
b）在熔点温度下测定导电性和粘度以确保各向同性透明液体已出现;
c）测定折射率;
d）一面观察摩尔份数，一面调整药物活性物质的所需浓度，37℃时摩尔份数必须位于0.001-0.67;
e）在不断搅拌下，将药物活性物质加到溶剂中;
f）搅拌混合物直到药物活性物质溶解并获得透明溶液为止;
g）测定微分折射率增量〔（△n/△C）T/p＝常数〕以确定单分子溶液和/或
h）通过测定紫外范围内的摩尔消光系数和得到吸收光谱检验药物活性物质在溶液中的天然构象和单分子性并用旋光测定法检测手性构型，和/或
i）测定不透明度以确保溶液均匀和/或
k）测定比电导率〔（Ω）T，V＝常数〕以控制各向同性溶液中的离子浓度;
l）冷却清澈的溶液并制成盖仑氏制剂;
m）将溶液进一步冷却至室温直到溶液固化为止。
在下文中，参照反应物乳酸的实施例可进一步详细解释本发明：
（R，S）-乳酸在室温下为液体（Fp∶16.8℃），而对映体形式，即D（-）和L（+）-乳酸是固体物质（Fp∶53-54℃）。乳酸的对映体微溶于水，乙醇和乙醚，不是吸湿性D，L-乳酸。现已发现D（-）和L（+）-乳酸均可与S（+）-异丁苯丙酸形成1∶1的分子配合物，其既可为固态也可为液体（水溶液）。通过制备一种D（-）或L（+）-乳酸的水溶液，在35℃与相应化学计量量，摩尔比为1∶1的D（-）或L（+）-乳酸和S（+）-异丁苯丙酸一起加热搅拌，再冷却至20℃，以形成配合物。当进一步冷却至0-4℃时，出现片状结晶，过滤后，在20℃，真空下，在干燥枪中干燥，其熔点为63-65℃。这些制剂的最佳旋光性如下：
〔α〕20550+27℃（＝1.5，CHCl3），L（+）-乳酸×S（+）-异丁苯丙酸配合物;
〔α〕20550+25℃（＝2.5，H2O），D（-）-乳酸×S（+）-异丁苯丙酸配合物。
经用无水乙醇使L（+）-乳酸S（+）-异丁苯丙酸配合物重结晶，产生其它（多晶型的）晶形，根据粉末类型（Guinier法），这些晶形的晶胞大小也不同于可用水溶液或50%（V/V）水-醇溶液获得的晶体。由水一醇溶液得到的晶体熔点为58-60℃，根据重量分析和DSC测定，其含有一分子水成为水合物，该水合物可合并到晶格中。当用甲醇/乙酸乙酯（50%，V/V）结晶时，得到了其它多晶型。
根据X射线结构分析研究表明，在这种情况下氢桥键配合物也存在于S（+）-异丁基苯丙酸的羧基和乳酸的对映体形式的羧基之间。根据文献中的详细记载和本发明人自己做的电导测量，乳酸的pKa为3.55-3.88，而测得的羟基的pKa为9.5，在此pH值下，乳酸是不稳定的。这意味着在给定的生产条件下，考虑到S（+）-异丁苯丙酸和乳酸的pKa值，及α-氨基酸的作用，又涉及到形成此配合物的羧酸根-羧基间的氢桥键。然而NMR和结晶化学的研究还表明，随着不同的结晶条件，另外在全部乳酸羟基和S（+）-异丁苯丙酸的羧基之间还有氢桥键。在这两种情况下，在S（+）-异丁苯丙酸和乳酸对映体之间又都没有象盐的键或离子对键。同样在醇溶液中用化学计量反应得到S（+）-异丁苯丙酸和乳酸外消旋体（D，L）之间的晶形化合物。这些由S（+）-异丁苯丙酸和（D，L）乳酸组成的化合物的熔点为28℃;〔α〕20550＝+51°（95%，EtoH），显示出在本文开始就纯的乳酸对映体所解释的同样的结构要素。
说明有关S（+）-异丁苯丙酸和L（+）-乳酸配合物的例子的药物动力学特性和药效性能与由S（+）-异丁苯丙酸和α-氨基酸或氨基糖组成的配合物的这些特性相近：急效时间tmax为20分钟，高AUC为50毫克/毫升·小时，而作比较用的游离酸的含150毫克S（+）-异丁苯丙酸同样活性物质的值仅为40毫克/毫升·小时，tmax为2小时。从这些药物动力学结果可明显看出，本文公开的药物制剂比游离酸形式的S（+）-异丁苯丙酸优异。
实施例1
制备S（+）-异丁苯丙酸-L-（+）-乳酸配合物
在20℃、搅拌下，将100克（1.11摩尔）L（+）-乳酸溶于250毫升水中。在不断搅拌下加入226.8克（1.1摩尔）S（+）-异丁苯丙酸，在10分钟内将溶液逐渐加热至35-40℃。当使用0.001MNa2HPO4/NaH2PO4缓冲溶液时，溶液的pH值不应超过6.0。对这一简单的水溶液（pH为5.5-6.0），应确保pH值不降至4.0以下，必要时可用稀NaOH再滴定至原来的pH值5.5-6.0。温度应严格控制在35-40℃以确保不发生分离。约30分钟后，得到透明溶液，冷却至0-4℃，便形成配合物的结晶。
另一种方法是，可将透明溶液冷至至20℃，浓缩至约120毫升，此间形成细的白色沉淀物（无定形），它可用1G4玻璃过滤器滤出。
将由此得到的物料在20-25℃的干燥枪内在真空下干燥过夜。产率：理论值的85-90%。可在50%（V/V）的乙醇水溶液中或50/50（V/V）的乙醇/乙酸乙酯中进行重结晶。从纯有机溶剂中重结晶的物料或干粉的Fp∶63-65℃，〔α〕20550＝+27℃（C＝1.5，CHCl3）;从乙醇水溶液（50%V/V）得到的结晶的Fp∶58-60℃（分解）和〔α〕20550＝+21℃（C＝1.5，CHCl3）。
实施例2
制备S（+）-异丁苯丙酸-D-（-）乳酸配合物
采用实施例1的程序。从水或乙醇-乙酸乙酯（50%V/V）中得到的配合物的熔点Fp∶63℃，〔α〕20550＝+2.5℃（C＝2.5，在水中）。
实施例3
制备S（+）-异丁苯丙酸D，L-乳酸配合物
在室温、搅拌下，将50克（D，L）-乳酸（0.55摩尔）溶于200毫升水中。在不断搅拌下，加入113.4克S（+）-异丁苯丙酸，在10分钟内加热溶液至30℃。约半小时后溶解完全，可将反应混合物冷却至20℃，并用实施例1的方法制备。产率：理论值的90%。Fp＝28℃，〔α〕20550＝+51℃（95%，乙醇）。
实施例4
药物配方可特别由下列成分组成
S（+）-异丁笨丙酸，L（+）-乳酸  215.5mg
硬脂酸镁，粉末NF  5.0mg
poridoul  USP  20.0mg
羟丙甲基纤维素USP  6CPS  4.0mg
二氧化钛  USP  1.5mg
Tah  USP，纯化的  0.5mg
羟丙甲基纤维素 LF，NFL0.3%SiO24.0mg
实施例5
S（+）异丁苯丙酸，L（+）-乳酸  307.0mg
硬脂酸镁，粉末NF  10.0mg
羟丙甲基纤维素  USP  6CPS  5.0mg
Tah，USP  1.0mg
羟丙甲基纤维素  LF，NFL0.3%  5.0mg
Providone  USP  10.0mg
二氧化钛  2.0mg
实施例6
注射用药物配方可特别由下列组分构成
S（+）-异丁苯丙酸，L（+）-乳酸配合物  28.7mg
相当20.0mgS（+）-异丁苯丙酸的Man-  20.0mg
nite
注射用水加至  1.0ml
实施例7
由摩尔比为1∶1的S（+）-异丁苯丙酸和L（+）-或D（-）-乳酸组成的配合物可从乳酸对映体的盐中制得。
根据下面的方法，可得到几乎定量的极纯的这些配合物。
在20℃搅拌下，将100克（1.04摩尔）L（-）乳酸锂溶于100毫升乙醇（96%分析纯）和100毫升水（离子水）的混合物中。在不断搅拌下，缓慢加入214.5克（1.04摩尔）S（+）-异丁苯丙酸，确保反应混合物的pH值不升至高于5.5，必要时可加入0.01NHCL。溶液加热至30℃保持1小时，然后与150毫升乙酸乙酯混合，锂盐析出，配合物在酯相，然后浓缩。以后的程序按照实施例1进行。

Claims (15)

1、氢桥键配合物，该配合物含有化学计量为1∶1的S(+)-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸，其中配位键建立在羧酸根-羧基羧相互作用的基础上，其质子转换形式如下：
其中R1COOH表示S(+)-苯基链烷酸，R2-COOH表示α-羟基链烷酸，S(+)-苯基链烷酸的羧基的PKα值为3.5-3.9，α-羟基链烷酸的羧基的PKα值为1.8-2.9。
2、权利要求1的配合物，其特征在于α-羟基链烷酸的通式为
其中X为OH
Z为H，OH，NH2
A为键或含C1-C10的亚烷基链，如果需要的话为氨基或1-6个羟基。
3、上述权利要求中的一项或多项的配合物，其特征在于α-羟基链烷酸的羧基的pKa值为1.9-2.5。
4、上述权利要求中一项或多项的配合物，其特征在于它们含有乳酸的对映体。
5、上述权利要求中的一项或多项的配合物，其特征在于将S（+）-异丁苯丙酸或S（+）-萘普生用作S（+）-苯基链烷酸。
6、上述权利要求中一项或多项的配合物，其特征在于它们由S（+）-苯基链烷酸（S（+）-异丁苯丙酸较好）和α-羟基链烷酸（D型α-羟基链烷酸较好）组成。
7、制备上述权利要求中的一项或多项的配合物的方法，其特征在于采用下列步骤：
a.用从水介质（仅仅是水）或20℃时的pH值为5.5-7.5的弱缓冲水溶液制备配合物的方法，先制备缓冲水溶液，例如20℃时pH值为6.0-7.5的0.01M-0.001M-K2HPO4/KH2PO4的缓冲溶液，然后在不断搅拌下加入等当量的S（+）-苯基链烷酸;
b.在不断搅拌下将溶液加热到40℃（水浴）直至得到清澈透明溶液（通常需20分钟以后），而且将S（+）-苯基链烷酸全部加到溶液中;
c.然后，加入20℃的稀磷酸（H2PO4）将溶液的pH值调至5.5-6.0，再在不断搅拌下加入等当量（相当量）的α-羟基链烷酸;
d.20分钟后终止配合物形成过程，冷却至0-4℃后，配合物以结晶形式析出，并可用烧结玻璃漏斗或玻璃过滤器（1G4）从母液中分离出来;
e.代替步骤d的方法，在旋转蒸发器中（水浴温度25-30℃）在水喷射真空条件下可将透明溶液减至原体积的一半，于是形成无色（无定形）沉淀，用1G4玻璃过滤器滤出，然后可在水/乙醇（70/30体积/体积）或100%乙酸乙酯中重结晶。
8、含有前述权利要求中一项或多项的配合物和可任意选择的生理上相容的填料或载体的药物制剂。
9、权利要求8的药物制剂以具有抗炎、解热、抗微生物和镇痛效果的苯基链烷酸为基础，其中含有活性物质配合物，配合物中包括苯基链烷酸和α-羟基链烷酸和其它可能常用的生理上相容的助剂物质，其特征在于活性物质配合物由S（+）-苯基链烷酸和α-羟基链烷酸组成。
10、权利要求8或9的药物制剂，以具有抗炎、解热、抗微生物和镇痛效果的异丁苯丙酸或萘普生为基础，其中含有活性物质配合物，配合物中包括异丁苯丙酸或萘普生和α-羟基链烷酸和可能的其它常用的生理上相容的助剂，其特征在于活性物质配合物由S（+）-异丁苯丙酸或S（+）-萘普生和α-羟基链烷酸组成，配合物的量为组合物重量的0.1-90%（W/W）。
11、权利要求8至10中一项或多项的药物组合物，其特征在于它含有50至80毫克S（+）-异丁苯丙酸或S（+）-萘普生，含100至600毫克较好，含100至300毫克更好。
12、权利要求8至11中一项或多项的药物制剂，该制剂由一种或多种活性物质配合物和水溶性载体-特别是聚乙二醇-组成，它在20-80℃固化，并且是水溶性的，其特征在于它是各向同性溶液：
a.活性物质以单分子形式或作为离子溶于载体中;
b.活性物质以天然构象和/或其生物活性手性（对映体）构象存在;
c.活性物质在37℃的摩尔份数为0.001至0.67;
d.在体温下，载体是熔融的均相和各向同性的;
e.在室温，由载体和活性物质组成的各向同性溶液固化;
f.固化的溶液是晶形或非晶形，且含有晶形的活性物质或可使活性物质结晶出来;
g.单分子溶液或离子型溶液具有渗透压并可导致摩尔冰点降低;
h.溶解在聚合物电解质中的活性物质具有随温度变化的扩散系数和比电导率。
13、权利要求8至12中一项或多项的药物制剂，其特征在于适于口服或肠胃外给药的剂量为每日50-1200毫克，通常为每日100-800毫克，优选的是每日200至600毫克S（+）-异丁苯丙酸，适于本发明配合物局部给药的剂量为每日10-200毫克。
14、上述权利要求中一项或多项的配合物，其特征在于S（+）-苯基链烷酸有下列的结构
其中R为低级烷基，Ar为在芳香体系中最多含有12个碳原子的单环、多环或邻位稠合的多环芳基，如苯基，二苯基、和萘基，其中这些芳基上的取代基包括一个或多个卤原子、C1-C4烷基、苄基、羟基、C1-C2烷氧基、苯氧基和苯甲酰基。
15、权利要求14的配合物，其特征在于取代的芳基为：4-异丁基-苯基、3-苯氧基-苯基、2-氟-4-二苯基、4′-氟-4-二苯基、6-甲氧基-2-萘基、5-氯-6-甲氧基-2-萘基和5-溴-6-甲氧基-萘基、4-氯-苯基、4-二氟-甲氧基-苯基、6-羟基-2-萘基和5-溴-6-羟基-2-萘基。
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