CN102180785A

CN102180785A - 赖氨洛芬的合成及其用途

Info

Publication number: CN102180785A
Application number: CN201110068477XA
Authority: CN
Inventors: 王培良; 王凌波; 姚李潮; 张克军
Original assignee: SHAANXI HONGFUYIYUE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHAANXI HONGFUYIYUE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-03-21
Filing date: 2011-03-21
Publication date: 2011-09-14

Abstract

本发明涉及一种药物赖氨洛芬的合成及其用途。目前国内布洛芬在大城市医院用药普及率达到95％以上，但布洛芬水溶性较差，限制了其制剂类型和临床应用。本发明目的是研制药物赖氨洛芬的合成及其用途，制成纯度较高的化合物的固体原料药，及其作为水溶性的非甾体解热、镇痛、抗炎药制剂的用途。本发明合成是将赖氨酸溶于纯净水中，得溶液A；将布洛芬溶于乙醇中，得溶液B；分别加活性炭脱色过滤，混合，放于釜中于0～80℃反应0.1～12小时，冷却至室温，补加乙醇，冷冻结晶温度为-30℃～0℃；离心，乙醇洗涤，甩干，烘干即得白色或类白色结晶赖氨洛芬。效果：解热镇痛速度快于布洛芬，且生物利用度比布洛芬高，毒副作用低，稳定性好。

Description

赖氨洛芬的合成及其用途

一、技术领域

本发明涉及一种药物赖氨洛芬的合成及其用途，即赖氨洛芬(赖氨酸布洛芬，Ibuprofen Lysinate)是布洛芬(Ibuprofen)的赖氨酸(Lysinate)盐，是一种水溶性的非甾体解热、镇痛、抗炎药。

二、背景技术

布洛芬具镇痛、抗炎、解热作用。其作用机制通过对环氧酶的抑制而减少前列腺素的合成，由此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀、降低周围神经痛觉的敏感性。它通过下丘脑体温调节中心而起解热作用。布洛芬因疗效显著，不良反应较少，上市后迅速在世界上广泛应用，市场不断扩大。20世纪80年代后期，欧美许多国家将其转为非处方药，使其销售加速增长，现已成为全球最畅销的OTC药物之一。20世纪90年代初，全球销售突破10亿美元大关，是最早突破10亿美元的解热镇痛药。近年来，在欧洲、北美等地的销售额平均每年都以2％-4％的速度递增。在南亚、东南亚等地的增长率达到10％左右。在国内市场上，布洛芬和扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸同为解热镇痛药的四大支柱产业品。在大城市医院用药普及率达到95％以上。现在布洛芬有13种剂型进入我国非处方药范围，是制剂品种最多的OTC解热镇痛药物之一。在″国家基本医疗保险药品目录″中，″解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药″共有18个品种，布洛芬是3个甲类药物之一。但布洛芬水溶性较差，限制了其制剂类型和临床应用。

国家知识产权局网上公开了专利号为201010186322.1的公开号为CN101874794A“布洛芬和赖氨酸药物组合物及其制备方法和用途”，其公开了布洛芬和赖氨酸药物组合物及其制备方法和用途。本发明的药物组合物含有布洛芬和赖氨酸，它们的摩尔比为1∶0.5～1∶2；其药物组合物的水溶液制剂可以先将赖氨酸溶于水中形成赖氨酸溶液，再将布洛芬溶于赖氨酸溶液中形成布洛芬和赖氨酸的水溶液。

三、发明内容

本发明目的是研制一种药物赖氨洛芬的合成及其用途，制成纯度较高的化合物的固体原料药，为赖氨酸布洛芬(简称赖氨洛芬)的合成技术及其作为水溶性的非甾体解热、镇痛、抗炎药制剂的用途。达到解热镇痛速度快于布洛芬，且生物利用度比布洛芬高，毒副作用低，稳定性好的目的。

本发明的技术解决方案：

1、赖氨洛芬的合成，其特征是：在常温常压下进行先脱色后反应的合成工艺，将赖氨酸(一般按干燥品计应达98％以上)溶于1～10倍量重量的纯净水中，得溶液A；将布洛芬(一般按干燥品计应达98％以上)溶于1～10倍量的乙醇(95％的工业乙醇即可)中，得溶液B；将溶液A和溶液B分别加重量百分比：0.01％～0.1％活性炭脱色过滤，孔径为15μm的钛棒过滤器；然后将二者混合，放于釜中于0～80℃反应0.1～12小时，自然冷却至室温(指10～30℃范围)即可，补加布洛芬重量1～20倍的乙醇，冷冻结晶温度为-30℃～0℃，时间范围：1～24小时；离心，乙醇洗涤，甩于，烘干即得白色或类白色结晶赖氨洛芬。

2、赖氨洛芬的合成，其特征是：在常温常压下进行先反应后脱色合成工艺，将赖氨酸(一般按干燥品计应达98％以上)溶于1～10倍量重量的纯净水中，得溶液A；将布洛芬(一般按干燥品计应达98％以上)溶于1～10倍量的乙醇(95％的工业乙醇即可)中，得溶液B；将溶液A和溶液B混合，于0～80℃反应0.1～12小时，加入活性炭脱色，过滤，孔径为15μm的钛棒过滤器；冷却室温(指10～30℃范围)时，补加布洛芬重量1～20倍的乙醇，冷冻结晶温度为-30℃～0℃，时间范围：1～24小时；离心，乙醇洗涤，甩干，烘干即得白色或类白色结晶赖氨洛芬。

本发明的技术解决方案还包括：

上面所述的赖氨洛芬的合成，其特征是：所涉及的赖氨酸包括L型及DL-型赖氨酸及其一水合物。

上面所述的赖氨洛芬的合成，其特征是：固体物料的布洛芬与赖氨酸摩尔投料配比为1.0～1.5∶1。

上面所述赖氨洛芬的合成的用途，以其所得的化合物白色或类白色结晶赖氨洛芬作为治疗人体患者解热、镇痛、抗炎药的制剂；作为水溶性的非甾体解热、镇痛、抗炎药制剂的用途。

本发明的优点和效果：

1、赖氨洛芬(赖氨酸布洛芬)是一种水溶性的非甾体解热、镇痛、抗炎药。布洛芬与赖氨酸合成盐制成赖氨洛芬后，不溶于水的布洛芬则变成溶于水的赖氨洛芬，且易于患者人体吸收，耐受性强、疗效及安全性都有很大提高。

2、赖氨洛芬原料药用于制备赖氨洛芬口服制剂及其小容量注射剂大容量注射剂。赖氨洛芬解决了布洛芬的水溶性问题，大大扩展了其制剂类型和临床应用方式。由于布洛芬不溶于水，赖氨洛芬易溶于水，故其口服制剂的生物利用度较布洛芬有较大的提高。

3、将赖氨酸和布洛芬分别溶于水中和乙醇中，在一定温度下混合反应数小时，再加乙醇析晶，即得。本法操作简便，产品质量稳定。

4、本发明为赖氨酸布洛芬盐，以干燥品计，含布洛芬(C₁₃H₁₈O₂)应为57.0％～60.0％，含赖氨酸(C₆H₁₄N₂O₂)应为40.0％～43.0％，故为纯度较高的化合物的固体原料药。其分子式为C₁₉H₃₂N₂O₄ 352.47(分子量)，特性为白色或类白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味。在水中易溶解，冰醋酸中易溶，甲醇中略溶，氯仿和乙醇中微溶，在氢氧化钠试液中易溶。(在显微镜下看到针状结晶，肉眼看到白色粉末，故将其称作为白色或类白色结晶性粉末)

5、上述背景技术中的“布洛芬和赖氨酸药物组合物及其制备方法和用途”专利与本发明主要有两点不同：(1)CN101874794A为组合物，以组合物为基础做成制剂；本发明是经过反应形成了一个物质，且制成了纯度较高的固体原料药。(2)CN101874794A主要以水为溶剂进行下一步的制剂制备；本发明是在反应中以水和乙醇为溶剂进行合成，经过精制后形成复盐，以复盐为形式进行固体或液体制剂的制备。

四、具体实施方式

实施例1：在常温常压下进行先脱色后反应的合成工艺：

将16.4kg(0.1kmol)L型及DL-赖氨酸一水合物(一般按干燥品计应达98％以上)分别溶于16.4kg、49.2kg、82kg、114.8kg、164kg水中，得五组溶液A1、A2、A3、A4、A5；将20.6kg(O.1kmol)布洛芬(一般按干燥品计应达98％以上)分别溶于20.6kg、61.8kg、103kg、144.2kg、206kg乙醇(95％的工业乙醇即可)中，得五组溶液B1、B2、B3、B4、B5。其摩尔投料比分别为1.0∶1；1.1∶1；1.2∶1；1.3∶1；1.5∶1。将上述五组溶液A和五组溶液B分别加1kg(按溶液总重量计算活性炭加入量)活性炭脱色，过滤。然后将二者对应混合，放于釜中于0～80℃反应0.1～12小时(温度高则反应时间相应较短，但过高温度可能使乙醇挥发，温度低则反应时间较长，根据情况决定)，自然冷却至室温(指10～30℃范围)即可，冷却，补加75kg乙醇或者补加布洛芬重量1～20倍之间任意一个数值的乙醇(95％的工业乙醇即可)，冷冻结晶温度为-30℃～0℃，时间范围：1～24小时。离心，乙醇洗涤，甩干，50℃以下烘干，得赖氨洛芬23.6kg，为白色或类白色结晶性粉末。由于在显微镜下看到针状结晶，肉眼看到白色粉末，故将其称为白色或类白色结晶性粉末。

实施例2：在常温常压下进行先反应后脱色的合成工艺：

将16.4kg(0.1kmol)DL-赖氨酸一水合物溶于16.4kg、49.2kg、82kg、114.8kg、164kg水中，得溶液A1、A2、A3、A4、A5；将20.6kg(0.1kmol)布洛芬溶于20.6kg、61.8kg、103kg、144.2kg、206kg乙醇中，得溶液B1、B2、B3、B4、B5。将溶液A和溶液B混合，于25℃反应2小时，加入2kg活性炭脱色，过滤，冷却，补加75kg乙醇，冷却到-10℃结晶10小时。离心，乙醇洗涤，甩干，50℃以下烘干，得赖氨洛芬23.9kg，为白色结晶性粉末。

需要说明的是：

1、上述二个实施例，采用不仅仅是DL-赖氨酸一水物，也能够采用D型赖氨酸、L型赖氨酸及其一水合物。

2、上述二个实施例，其中各个材料的含量均在上面发明内容的“本发明的技术解决方案”中所述的范围之内，而且都能够互相替换，也就是实施例1和实施例2中的各个组分均能替换。

3、赖氨洛芬的特性：

本品为赖氨酸布洛芬盐，以干燥晶计，含布洛芬(C₁₃H₁₈O₂)应为57.0～60.0％，含赖氨酸(C₆H₁₄N₂O₂)应为40.0～43.0％。

分子表达式：

【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味。本品在水中极易溶解，冰醋酸中易溶，甲醇中略溶，氯仿和乙醇中微溶，在氢氧化钠试液中易溶。

熔点本品的熔点(照中国药典2010年版二部附录VI C)为177.0～182.0℃。

酸碱度取本品约1g，加水100ml溶解后，依法测定(中国药典2010年版二部附录VI H)，pH值应为6.0～8.0。

溶液的澄清度与颜色取本品约0.1g，加水10ml溶解后，溶液应澄清；如显色，与黄色1号标准比色液(中国药典2010年版二部附录IX A)比较，不得更深。

赖氨酸：精密称取赖氨布洛芬150mg(约相当于赖氨酸63mg)，加冰醋酸50ml，振摇30分钟，加α-萘酚苯甲醇的冰醋酸溶液(0.2→100ml)5滴，用0.1mol/L高氯酸标准溶液滴定至溶液显黄绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸(0.1mol/L)标准溶液相当于7.31mg的赖氨酸(C₆H₁₄N₂O₂)。

【类别】解热镇痛非甾体抗炎药。

【贮藏】密封保存。

Claims

1.赖氨洛芬的合成，其特征是：在常温常压下进行先脱色后反应的合成工艺，将赖氨酸溶于1～10倍量重量的纯净水中，得溶液A；将布洛芬溶于1～10倍量的乙醇中，得溶液B；将溶液A和溶液B分别加重量百分比：0.01％～0.1％活性炭脱色过滤，孔径为15μm的钛棒过滤器；然后将二者混合，放于釜中于0～80℃反应0.1～12小时，自然冷却至室温即可，补加布洛芬重量1～20倍的乙醇，冷冻结晶温度为-30℃～0℃，时间范围：1～24小时；离心，乙醇洗涤，甩干，烘干即得白色或类白色结晶赖氨洛芬。

2.赖氨洛芬的合成，其特征是：在常温常压下进行先反应后脱色合成工艺，将赖氨酸溶于1～10倍量重量的纯净水中，得溶液A；将布洛芬溶于1～10倍量的乙醇中，得溶液B；将溶液A和溶液B混合，于0～80℃反应0.1～12小时，加入活性炭脱色，过滤，孔径为15μm的钛棒过滤器；冷却室温时，补加布洛芬重量1～20倍的乙醇，冷冻结晶温度为-30℃～0℃，时间范围：1～24小时；离心，乙醇洗涤，甩干，烘干即得白色或类白色结晶赖氨洛芬。

3.根据权利要求1或2所述的赖氨洛芬的合成，其特征是：所涉及的赖氨酸包括L型及DL-型赖氨酸及其一水合物。

4.根据权利要求1或2所述的赖氨洛芬的合成，其特征是：固体物料的布洛芬与赖氨酸摩尔投料配比为1.0～1.5∶1。

5.根据权利要求1或2所述赖氨洛芬的合成的用途，以其所得的化合物白色或类白色结晶赖氨洛芬作为治疗人体患者解热、镇痛、消炎药的制剂；作为水溶性的非甾体解热、镇痛、消炎药制剂的用途。