JPH06184003A - Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸及びアミノ糖を含む錯体 - Google Patents
Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸及びアミノ糖を含む錯体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸とアミノ糖をベ
ースとした新物質を与えること及び薬剤の調合で有利な
利用を開発すること。 【構成】カルボキシル基に関するｐｋａ値が３．５〜
３．９の範囲にあるＳ（＋）−フェニルアルカン酸Ｒ１
−ＣＯＯＨ及び炭素原子（Ｃ３）でのヒドロキシル基に
関するｐｋａ値が１．９〜４．０の範囲にあるアミノ糖 を化学量論的に１：１の割合で含み、その錯体結合はＳ
（＋）−フェニルアルカン酸のカルボキシル基と、下記
式のプロトンスィツチを有するアミノ糖の炭素原子（Ｃ
３）でのヒドロキシル基との相互作用に基づいているこ
とを特徴とする水素架橋結合の錯体。
ースとした新物質を与えること及び薬剤の調合で有利な
利用を開発すること。 【構成】カルボキシル基に関するｐｋａ値が３．５〜
３．９の範囲にあるＳ（＋）−フェニルアルカン酸Ｒ１
−ＣＯＯＨ及び炭素原子（Ｃ３）でのヒドロキシル基に
関するｐｋａ値が１．９〜４．０の範囲にあるアミノ糖 を化学量論的に１：１の割合で含み、その錯体結合はＳ
（＋）−フェニルアルカン酸のカルボキシル基と、下記
式のプロトンスィツチを有するアミノ糖の炭素原子（Ｃ
３）でのヒドロキシル基との相互作用に基づいているこ
とを特徴とする水素架橋結合の錯体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、化学量論的に１：１の
Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸及びアミノ糖を有する水
素架橋結合の錯体に関するものである。
Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸及びアミノ糖を有する水
素架橋結合の錯体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】先行技術として、ＣＡ、１９８５、１０
２，２２５，９１９及びＤＥ−ＯＳ２，１０３，３８７
が留意される。
２，２２５，９１９及びＤＥ−ＯＳ２，１０３，３８７
が留意される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の基底にある一
つの問題は、Ｓ（＋）−フェニル・アルカン酸とアミノ
糖をベースとした新物質を与えること及び薬剤の調合で
有利な利用を開発ことにある。
つの問題は、Ｓ（＋）−フェニル・アルカン酸とアミノ
糖をベースとした新物質を与えること及び薬剤の調合で
有利な利用を開発ことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この問題は、この発明に
従った化学量論的に１：１のＳ（＋）−フェニル・アル
カン酸及びアミノ糖を有する水素架橋結合の錯体によっ
て解決される。この錯体においては、その錯体結合はＳ
（＋）−フェニル・アルカン酸のカルボキシル基と、下
記形式の陽子スィツチを有するアミノ糖の炭素原子（Ｃ
３）でのヒドロキシル基との相互作用に基づいている。
従った化学量論的に１：１のＳ（＋）−フェニル・アル
カン酸及びアミノ糖を有する水素架橋結合の錯体によっ
て解決される。この錯体においては、その錯体結合はＳ
（＋）−フェニル・アルカン酸のカルボキシル基と、下
記形式の陽子スィツチを有するアミノ糖の炭素原子（Ｃ
３）でのヒドロキシル基との相互作用に基づいている。
【０００５】
【化５】
【０００６】ただし、Ｒ１−ＣＯＯＨはＳ（＋）−フェ
ニルアルカン酸を示し、そして式
ニルアルカン酸を示し、そして式
【化６】 はアミノ糖を示している。Ｓ（＋）−フェニル・アルカ
ン酸のカルボキシル基に関するｐｋａ値は３．５−３．
９の範囲にあり、そしてアミノ糖の炭素原子（Ｃ３）で
のヒドロキシル基に関するｐｋａ値は１．９−４．０の
範囲にある。
ン酸のカルボキシル基に関するｐｋａ値は３．５−３．
９の範囲にあり、そしてアミノ糖の炭素原子（Ｃ３）で
のヒドロキシル基に関するｐｋａ値は１．９−４．０の
範囲にある。
【０００７】できれば、この中のＳ（＋）−フェニル・
アルカン酸としては、以下に詳しく述べられるような物
質が含まれそして使用される。これ等の物質は下記の構
造からなっている。
アルカン酸としては、以下に詳しく述べられるような物
質が含まれそして使用される。これ等の物質は下記の構
造からなっている。
【０００８】
【化７】
【０００９】ここで、Ｒは低次アルキル、Ａｒはできれ
ば１価環状体、多価環状体又は芳香族系で１２個までの
炭素を有するオルト−縮合環状芳香族、例えばフェニ
ル、ディ・フェニル、及びナフティルである。これ等の
芳香族の置換体は１又は数個の水素原子、Ｃ１−Ｃ４−
アルキル、ベンズィル、ヒドロオキシィ、Ｃ１−Ｃ２ア
ルコオキシィ、フェノオキシィ及びベンゾイル基より構
成される。このような置換アリルの例は次の通りであ
る。４−イソブチル−フェニル、３−フェノオキシィ−
フェニル、２−フルオロ−４−ディフェニル、４’−フ
ルオロ−４−ディフェニル、６−メトオキシィ−２−ナ
フナィル、５−クロロ−６−メトオキシィ−２−ナフナ
ィル、及び５−ブロモ−６−メトオキシィ−ナフナィ
ル、４−クロロ−フェニル、４−ディフルオロ−メトオ
キシィ−フェニル、６−ヒドロオキシィ−２−ナフティ
ル、そして５−ブロモ−６−ヒドロオキシィ−２−ナフ
ティル。
ば１価環状体、多価環状体又は芳香族系で１２個までの
炭素を有するオルト−縮合環状芳香族、例えばフェニ
ル、ディ・フェニル、及びナフティルである。これ等の
芳香族の置換体は１又は数個の水素原子、Ｃ１−Ｃ４−
アルキル、ベンズィル、ヒドロオキシィ、Ｃ１−Ｃ２ア
ルコオキシィ、フェノオキシィ及びベンゾイル基より構
成される。このような置換アリルの例は次の通りであ
る。４−イソブチル−フェニル、３−フェノオキシィ−
フェニル、２−フルオロ−４−ディフェニル、４’−フ
ルオロ−４−ディフェニル、６−メトオキシィ−２−ナ
フナィル、５−クロロ−６−メトオキシィ−２−ナフナ
ィル、及び５−ブロモ−６−メトオキシィ−ナフナィ
ル、４−クロロ−フェニル、４−ディフルオロ−メトオ
キシィ−フェニル、６−ヒドロオキシィ−２−ナフティ
ル、そして５−ブロモ−６−ヒドロオキシィ−２−ナフ
ティル。
【００１０】できれば、アミノ糖が次の一般式を有する
こと、
こと、
【化８】Ｚ＝ＮＨＲ ここで、 Ｒ＝水素、メチルまたはエチル、そして Ｚ＝５または６個の炭素原子を含有するアミノ糖のスケ
ルトン。
ルトン。
【００１１】できれば、アミノ糖は線状又は環状である
こと。
こと。
【００１２】できれば、アミノ糖はペントース又はヘキ
ソースの誘導体、特にグルカミン、Ｎ−メチル・グルカ
ミン、Ｎ−エチル・グルカミン、リバミン、できればＤ
−形式での、そしてヘキソサミンのエピマー、特にアロ
サミン、アルトロサミン、グルコサミン、マノサミン、
グロサミン、イドサミン、ガラクトサミン及びタロサミ
ンそしてペントースアミン、特にリボサミン、アラビノ
サミン、キシロサミン、及びリキソサミンであること。
ソースの誘導体、特にグルカミン、Ｎ−メチル・グルカ
ミン、Ｎ−エチル・グルカミン、リバミン、できればＤ
−形式での、そしてヘキソサミンのエピマー、特にアロ
サミン、アルトロサミン、グルコサミン、マノサミン、
グロサミン、イドサミン、ガラクトサミン及びタロサミ
ンそしてペントースアミン、特にリボサミン、アラビノ
サミン、キシロサミン、及びリキソサミンであること。
【００１３】できれば、アミノ糖がＤ−形式で存在して
いること。
いること。
【００１４】この発明によれば、この発明の錯体は以下
のステップをもった方法によって製造される。 ａ） 水様性の媒体（ただの水）又は水素イオン指数が
ｐＨ５．５−７．５（２０℃）の範囲をカバーする弱緩
衝水溶液からの製造のために緩衝水溶液、例えば０．０
１Ｍ−０．００１Ｍ−Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４緩衝
ｐＨ６．０−７．５（２０℃）が製造されて、そしてそ
れに等量のＳ（＋）−フェニル・アルカン酸が撹拌しな
がら投入される。 ｂ） この溶液は絶えず撹拌して４０℃（ウォーターバ
ス）に、そして曇りのない透明な溶液が得られ（普通に
は２０分後）、かつ総てのＳ（＋）−フェニル・アルカ
ン酸が溶解されるまで熱せされる。 ｃ） その後溶液の水素イオン指数がｐＨ５．５−６．
０に稀リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２０℃）を加えて調整さ
れ、それから等量の（対応する）アミノ糖が絶えざる撹
拌の下で投入される。 ｄ） 錯体の形成は２０分後に終わらせられ、それから
０−４℃に冷却した後には錯体は結晶体として沈殿し、
母液から焼結ガラスじょうご又はガラス・フィルター
（１Ｇ４）によって分離される。 ｅ） ステップｄの方法の代わりに、澄んだ溶液か水流
真空での回転蒸発装置（ウォーターバス温度２５−３０
℃）において体積を半分に減少され、それから無色の
（非晶質の）堆積物ができ、これは１Ｇ４のガラス・ブ
ィルターによって濾過され、そして水／エタノール（７
０／３０ Ｖ／Ｖ）又はエチル・アセテート（１００
％）から再結晶化される。
のステップをもった方法によって製造される。 ａ） 水様性の媒体（ただの水）又は水素イオン指数が
ｐＨ５．５−７．５（２０℃）の範囲をカバーする弱緩
衝水溶液からの製造のために緩衝水溶液、例えば０．０
１Ｍ−０．００１Ｍ−Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４緩衝
ｐＨ６．０−７．５（２０℃）が製造されて、そしてそ
れに等量のＳ（＋）−フェニル・アルカン酸が撹拌しな
がら投入される。 ｂ） この溶液は絶えず撹拌して４０℃（ウォーターバ
ス）に、そして曇りのない透明な溶液が得られ（普通に
は２０分後）、かつ総てのＳ（＋）−フェニル・アルカ
ン酸が溶解されるまで熱せされる。 ｃ） その後溶液の水素イオン指数がｐＨ５．５−６．
０に稀リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２０℃）を加えて調整さ
れ、それから等量の（対応する）アミノ糖が絶えざる撹
拌の下で投入される。 ｄ） 錯体の形成は２０分後に終わらせられ、それから
０−４℃に冷却した後には錯体は結晶体として沈殿し、
母液から焼結ガラスじょうご又はガラス・フィルター
（１Ｇ４）によって分離される。 ｅ） ステップｄの方法の代わりに、澄んだ溶液か水流
真空での回転蒸発装置（ウォーターバス温度２５−３０
℃）において体積を半分に減少され、それから無色の
（非晶質の）堆積物ができ、これは１Ｇ４のガラス・ブ
ィルターによって濾過され、そして水／エタノール（７
０／３０ Ｖ／Ｖ）又はエチル・アセテート（１００
％）から再結晶化される。
【００１５】この発明による物質は、酸性基（イブプロ
フェンのカルボルシルキ基）とアミノ糖の塩基性基との
間での塩の生成を伴はず、Ｘ−線構造解析及びＦＴ−Ｉ
Ｒスペクトルによって示されているように、カルボオキ
シレィト−カルボオキシル相互作用、アミノ糖及び例え
ば、イブプロフェンの２個のカルボオキシル基が１個の
陽子を分かち合っていることを伴っている。このことは
錯体が、Ｘ−線構造解析に従って水素架橋により形成さ
れているということを意味している。
フェンのカルボルシルキ基）とアミノ糖の塩基性基との
間での塩の生成を伴はず、Ｘ−線構造解析及びＦＴ−Ｉ
Ｒスペクトルによって示されているように、カルボオキ
シレィト−カルボオキシル相互作用、アミノ糖及び例え
ば、イブプロフェンの２個のカルボオキシル基が１個の
陽子を分かち合っていることを伴っている。このことは
錯体が、Ｘ−線構造解析に従って水素架橋により形成さ
れているということを意味している。
【００１６】この発明による錯体は、１又は数個の錯体
とたぶん任意に付け加えられた生理学上両立する通常の
拡張剤又は担体を含有する薬剤の調合において有利に利
用される。。
とたぶん任意に付け加えられた生理学上両立する通常の
拡張剤又は担体を含有する薬剤の調合において有利に利
用される。。
【００１７】特に有利なものは、反炎症性、解熱性、反
微生物的で鎮痛効果を有するフェニル・アルカン酸に基
づく薬剤の調合で、それは、或るフェニル・アルカン酸
及び或るアミノ糖、及びたぶん付け加えられた普通の生
理学上では両立する補助の物質から構成される或る活性
物質の錯体を含有した薬剤の調合で、その活性物質の錯
体がＳ（＋）−フェニル・アルカン酸とアミノ糖からな
る。
微生物的で鎮痛効果を有するフェニル・アルカン酸に基
づく薬剤の調合で、それは、或るフェニル・アルカン酸
及び或るアミノ糖、及びたぶん付け加えられた普通の生
理学上では両立する補助の物質から構成される或る活性
物質の錯体を含有した薬剤の調合で、その活性物質の錯
体がＳ（＋）−フェニル・アルカン酸とアミノ糖からな
る。
【００１８】特に有利なものは、反炎症性、解熱性、反
微生物的で鎮痛効果を有するイブプロフェン又はナプロ
キセンに基づく薬剤の調合で、それは、或るイブプロフ
ェン又はナプロキセン及び或るアミノ糖、及びたぶん付
け加えられた普通の生理学上では両立する補助の物質か
ら構成される或る活性物質の錯体を含有した薬剤の調合
で、その活性物質の錯体がＳ（＋）−イブプロフェン又
はＳ（＋）−ナプロキセンとアミノ糖からなり、そして
重量での価が合成物の０．１ないし９０％（Ｗ／Ｗ）に
相当する。
微生物的で鎮痛効果を有するイブプロフェン又はナプロ
キセンに基づく薬剤の調合で、それは、或るイブプロフ
ェン又はナプロキセン及び或るアミノ糖、及びたぶん付
け加えられた普通の生理学上では両立する補助の物質か
ら構成される或る活性物質の錯体を含有した薬剤の調合
で、その活性物質の錯体がＳ（＋）−イブプロフェン又
はＳ（＋）−ナプロキセンとアミノ糖からなり、そして
重量での価が合成物の０．１ないし９０％（Ｗ／Ｗ）に
相当する。
【００１９】特に有利なものは、Ｓ（＋）−イブプロフ
ェン又はＳ（＋）−ナプロキセンを５０−８００ｍｇ、
できれば１００−６００ｍｇ、特に１００−３００ｍｇ
含有する薬剤の合成物である。
ェン又はＳ（＋）−ナプロキセンを５０−８００ｍｇ、
できれば１００−６００ｍｇ、特に１００−３００ｍｇ
含有する薬剤の合成物である。
【００２０】特に有用なものは、経口又は非経口の投薬
に対する適切な服用量が、Ｓ（＋）−イブプロフェンを
１日当たり５０ないし１２００ｍｇの範囲に、普通には
１日当たり１００及び８００ｍｇの間に、できれば１日
当たり２００及び６００ｍｇの間にとし、そして局所の
錯体の投薬に対する適切な服用量は１日当たり１０−２
００ｍｇの範囲にあるという薬剤の調合である。
に対する適切な服用量が、Ｓ（＋）−イブプロフェンを
１日当たり５０ないし１２００ｍｇの範囲に、普通には
１日当たり１００及び８００ｍｇの間に、できれば１日
当たり２００及び６００ｍｇの間にとし、そして局所の
錯体の投薬に対する適切な服用量は１日当たり１０−２
００ｍｇの範囲にあるという薬剤の調合である。
【００２１】これ以後、“薬学的に活性な物質”はより
広義の意味で錯体と意味される。医学的な使用では、前
記の薬学的に活性な物質は経口、直腸、非経口で又は局
所的に、しかしながら、特に経口て又は局所的に投薬さ
れ得る。かくして、本発明の治療上の構成は本質的に経
口、直腸、非経口又は局所投薬として知られている任意
の薬剤の調合であり得る。このような薬剤の合成物にお
いて用いられる普通の薬剤上の担体は薬学でしばしば述
べられている。この発明の合成物は活性化合物の０．１
−９０％（Ｗ／Ｗ）に対応し得る。合成物は普通の単一
の服用量の形態を示している。これ等の服用量の形態は
５０ないし８００ｍｇ、できれば１００−６００ｍｇ又
は１００−３００ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンを含
んでいる。
広義の意味で錯体と意味される。医学的な使用では、前
記の薬学的に活性な物質は経口、直腸、非経口で又は局
所的に、しかしながら、特に経口て又は局所的に投薬さ
れ得る。かくして、本発明の治療上の構成は本質的に経
口、直腸、非経口又は局所投薬として知られている任意
の薬剤の調合であり得る。このような薬剤の合成物にお
いて用いられる普通の薬剤上の担体は薬学でしばしば述
べられている。この発明の合成物は活性化合物の０．１
−９０％（Ｗ／Ｗ）に対応し得る。合成物は普通の単一
の服用量の形態を示している。これ等の服用量の形態は
５０ないし８００ｍｇ、できれば１００−６００ｍｇ又
は１００−３００ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンを含
んでいる。
【００２２】この発明による経口投薬形態は、タブレッ
ト、キャプスル、シロップ及び水性又は油性の懸濁液の
ように選ばれる。タブレットは例えば、活性化合物を例
えば分解作用物の存在するリン酸カルシウムのような不
活性な拡張剤と混合し、引き続き普通の生産と同じ意味
でタブレットの形状への変換を経て得られる。なお、分
解作用物としては例えば、澱粉又は潤滑剤例えばステア
リン酸マグネシウム塩が用いられる。タブレットは衆知
の方法によって活性化合物の遅れた組織化の形で得られ
る。もし望まれるならば、このタブレットは胃中で分解
しないように、例えばセルローズ、アモナート、ブタレ
ートによって容易される。相応じて、キャプスルが、例
えば軟質又は硬質のゼラチン・キャプスルが作られ得
る。それ等は薬学的に活性な化合物のみ又は予備の作用
物を加えて作られ得る。これ等のキャプスルは、普通の
薬学的技術で、胃抵抗コートをしたもの又はコートをし
ないものが作られ得る。経口投薬に対する他の合成物は
水溶液を数えている。この水溶液は活性な薬学的化合物
を、例えばカルボオキシル・セルローズ及び植物性油の
なかに薬学上の化合物を含有する油性の懸濁液のような
無毒の懸濁液に含んでいる。
ト、キャプスル、シロップ及び水性又は油性の懸濁液の
ように選ばれる。タブレットは例えば、活性化合物を例
えば分解作用物の存在するリン酸カルシウムのような不
活性な拡張剤と混合し、引き続き普通の生産と同じ意味
でタブレットの形状への変換を経て得られる。なお、分
解作用物としては例えば、澱粉又は潤滑剤例えばステア
リン酸マグネシウム塩が用いられる。タブレットは衆知
の方法によって活性化合物の遅れた組織化の形で得られ
る。もし望まれるならば、このタブレットは胃中で分解
しないように、例えばセルローズ、アモナート、ブタレ
ートによって容易される。相応じて、キャプスルが、例
えば軟質又は硬質のゼラチン・キャプスルが作られ得
る。それ等は薬学的に活性な化合物のみ又は予備の作用
物を加えて作られ得る。これ等のキャプスルは、普通の
薬学的技術で、胃抵抗コートをしたもの又はコートをし
ないものが作られ得る。経口投薬に対する他の合成物は
水溶液を数えている。この水溶液は活性な薬学的化合物
を、例えばカルボオキシル・セルローズ及び植物性油の
なかに薬学上の化合物を含有する油性の懸濁液のような
無毒の懸濁液に含んでいる。
【００２３】この発明にしたがって薬剤の組織化は活性
な薬学上の化合物の局所投薬に対しても利用され得る。
この場合における薬学上活性な化合物は、薬学的に適当
なクリーム、軟膏又はゲルに分散される。適当なクリー
ムは例えば、活性な薬学化合物が局所担体例えば界面活
性剤（清浄剤）を伴った水様性媒体中の容易に揮発する
パラフィンに分散されるということで得られる。軟膏は
例えば、薬学上活性な化合物を局所担体例えば鉱物性油
又はパラフィン又は蜜蝋と混ぜることにより得られる。
ゲル状の組織化は、活性な薬学化合物を局所担体例え
ば、水を存在させてカーボマーＢＰと混ぜることによっ
て得られる。局所的に投薬可能な合成物は、中でも、細
胞間質から作られ得る。この細胞間質は活性な薬学化合
物を、前記化合物が皮膚と密接に接触することで真皮を
越えて投薬されるという形で分散することができる。適
切なトランスダーマル（真皮を越え得る）な合成物は、
中でも薬学上活性な化合物を局所担体と、上記されたよ
うな、可能なトランスダーマルな促進剤例えばディメチ
ル・サルフオキィサイド、又はプロピレン・グリコール
と一緒に混ぜることによって得られる。
な薬学上の化合物の局所投薬に対しても利用され得る。
この場合における薬学上活性な化合物は、薬学的に適当
なクリーム、軟膏又はゲルに分散される。適当なクリー
ムは例えば、活性な薬学化合物が局所担体例えば界面活
性剤（清浄剤）を伴った水様性媒体中の容易に揮発する
パラフィンに分散されるということで得られる。軟膏は
例えば、薬学上活性な化合物を局所担体例えば鉱物性油
又はパラフィン又は蜜蝋と混ぜることにより得られる。
ゲル状の組織化は、活性な薬学化合物を局所担体例え
ば、水を存在させてカーボマーＢＰと混ぜることによっ
て得られる。局所的に投薬可能な合成物は、中でも、細
胞間質から作られ得る。この細胞間質は活性な薬学化合
物を、前記化合物が皮膚と密接に接触することで真皮を
越えて投薬されるという形で分散することができる。適
切なトランスダーマル（真皮を越え得る）な合成物は、
中でも薬学上活性な化合物を局所担体と、上記されたよ
うな、可能なトランスダーマルな促進剤例えばディメチ
ル・サルフオキィサイド、又はプロピレン・グリコール
と一緒に混ぜることによって得られる。
【００２４】この発明に従った直腸の投薬に適している
薬剤の組織化は、なかんずくポリエチレン・グリコール
又はココア・バターをベースとした座薬である。
薬剤の組織化は、なかんずくポリエチレン・グリコール
又はココア・バターをベースとした座薬である。
【００２５】非経口投薬に対する薬剤の組織化は衆知の
薬剤組織化、例えば殺菌した懸濁液又は適当な溶媒にお
ける殺菌した溶液を含んでいる。
薬剤組織化、例えば殺菌した懸濁液又は適当な溶媒にお
ける殺菌した溶液を含んでいる。
【００２６】或る特別な薬剤の組織化においては、薬学
的に活性な物質を小粒子の大きさで、例えばコロイド溶
液又は０．１−１マイクロメータ（コロイドミル）程度
の大きさの粒子懸濁液で有することが便利と思われる。
的に活性な物質を小粒子の大きさで、例えばコロイド溶
液又は０．１−１マイクロメータ（コロイドミル）程度
の大きさの粒子懸濁液で有することが便利と思われる。
【００２７】もし望まれるならば、この発明に従って合
成物がまた、他の両立し得る薬学的に活性な物質と共に
得られる。
成物がまた、他の両立し得る薬学的に活性な物質と共に
得られる。
【００２８】この発明によるこれ等の錯体は反炎症性、
解熱性及び興味ある反微生物学的性質を鎮痛効果と同じ
ように有している。なかでも、これ等の錯体は経口投薬
の後の比較的短い時間の後に、それ等は遊離酸の形態の
Ｓ（＋）−イブプロフェンより実質上Ｓ（＋）−イブプ
ロフェンの高次レベルの血漿となる。したがって、これ
等の錯体は実際上激しい痛みの治療には特に重要であ
る；すなわち、痛みからすぐさま開放することが急速に
開始される。炎症及び痛みの治療は、特に以下のような
徴候を示しているリュウマチ患者には重要である。すな
わち、それ等は根元的な慢性多関節炎、リュウマチ発生
源の関節炎、相応した激しい（痛み）を伴った関節のリ
ュウマチ及び筋肉のリュウマチである。これ等の新しい
錯体は痛み例えば頭痛、月経痛、手術後の痛み、産後の
痛み及びインフルエンザ及び感冒に関した痛みを和らげ
るのに特に価値がある。
解熱性及び興味ある反微生物学的性質を鎮痛効果と同じ
ように有している。なかでも、これ等の錯体は経口投薬
の後の比較的短い時間の後に、それ等は遊離酸の形態の
Ｓ（＋）−イブプロフェンより実質上Ｓ（＋）−イブプ
ロフェンの高次レベルの血漿となる。したがって、これ
等の錯体は実際上激しい痛みの治療には特に重要であ
る；すなわち、痛みからすぐさま開放することが急速に
開始される。炎症及び痛みの治療は、特に以下のような
徴候を示しているリュウマチ患者には重要である。すな
わち、それ等は根元的な慢性多関節炎、リュウマチ発生
源の関節炎、相応した激しい（痛み）を伴った関節のリ
ュウマチ及び筋肉のリュウマチである。これ等の新しい
錯体は痛み例えば頭痛、月経痛、手術後の痛み、産後の
痛み及びインフルエンザ及び感冒に関した痛みを和らげ
るのに特に価値がある。
【００２９】したがって、この発明は前記の錯体の治療
上効果的な服用量を投与して痛み又は炎症性の熱の治療
についての別の面を特に説明する。薬学的に活性な化合
物の正確な服用量は数多くのパラメータ例えば患者の年
齢、患者の現状、病歴及び適応性に依存するけれども、
Ｓ（＋）−イブプロフェン錯体の経口及び非経口の投薬
の双方に対する適切な服用量は１日当たり５０−１２０
０ｍｇの範囲に、普通には１日当たり１００及び８００
ｍｇの間の範囲にあり、一度に又は数度に投薬される１
日当たりのＳ（＋）−イブプロフェンが２００及び６０
０ｍｇの間の範囲にあれば望ましい。
上効果的な服用量を投与して痛み又は炎症性の熱の治療
についての別の面を特に説明する。薬学的に活性な化合
物の正確な服用量は数多くのパラメータ例えば患者の年
齢、患者の現状、病歴及び適応性に依存するけれども、
Ｓ（＋）−イブプロフェン錯体の経口及び非経口の投薬
の双方に対する適切な服用量は１日当たり５０−１２０
０ｍｇの範囲に、普通には１日当たり１００及び８００
ｍｇの間の範囲にあり、一度に又は数度に投薬される１
日当たりのＳ（＋）−イブプロフェンが２００及び６０
０ｍｇの間の範囲にあれば望ましい。
【００３０】この錯体の局所投薬についてはその対応す
る服用量は１日当たり１０−２００ｍｇの範囲にあり、
一般的には、医師によって指示されるように、１日当た
り１０−２００ｍｇである。
る服用量は１日当たり１０−２００ｍｇの範囲にあり、
一般的には、医師によって指示されるように、１日当た
り１０−２００ｍｇである。
【００３１】
【実施例】この発明の次に挙げる特徴は、実施例の具体
例についての以下の説明から明白である。
例についての以下の説明から明白である。
【００３２】具体例 １： Ｓ（＋）−イブプロフェンと１−アミノ−１−デオキシ
−Ｄ−グルシトールとの間での錯体の調整： ２０６．２
７（２５０．０）ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンと２
３６．７２（１８１．１９）ｍｇの１−アミノ−１−デ
オキシ−Ｄ−グルシトールとが６ｍｌの水に溶解され、
その後超音波放射で４５℃にて１時間処理される。清浄
な溶液が貯蔵されそして医療目的のために殺菌された後
使用される。錯体はエーテルまたはアルコール溶液か
ら、前記の溶媒を２０℃で撹拌しながらＳ（＋）−イブ
プロフェン及び１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−グルシ
トール（ｐＨ７．５）の水溶液に加えることによって結
晶化され得る。微結晶沈殿物がフィルタリングによって
集められ、続いてＮ２雰囲気の下でＣａＣｌ２の上で乾
燥される。もし結晶形でないものが望まれるならば、微
結晶沈殿物は追加的に遠心分離機にかけられることがで
き、表面に浮かんだ浮遊物は捨て去られ、そして沈殿物
はＰ２Ｏ５／ＣａＣｌ２の上で乾燥される：非晶質錯体
の融点は６１℃であって結晶質の資料の融点は５９℃で
ある：他の沈殿用溶媒例えば、アセトン又はメチル−イ
ソプロピル・ケトン、ＤＭＦ及び石油エーナルを使用す
るときは、種々の結晶形が観察された、これはこれ等の
特殊な錯体の、Ｆｐの融点：１０６．５−１０７．５℃
をもつた或る程度の同質多形を示している。低い融点を
もった化合物はさまざまな分子化学量論で水和水を含ん
でいる。
−Ｄ−グルシトールとの間での錯体の調整： ２０６．２
７（２５０．０）ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンと２
３６．７２（１８１．１９）ｍｇの１−アミノ−１−デ
オキシ−Ｄ−グルシトールとが６ｍｌの水に溶解され、
その後超音波放射で４５℃にて１時間処理される。清浄
な溶液が貯蔵されそして医療目的のために殺菌された後
使用される。錯体はエーテルまたはアルコール溶液か
ら、前記の溶媒を２０℃で撹拌しながらＳ（＋）−イブ
プロフェン及び１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−グルシ
トール（ｐＨ７．５）の水溶液に加えることによって結
晶化され得る。微結晶沈殿物がフィルタリングによって
集められ、続いてＮ２雰囲気の下でＣａＣｌ２の上で乾
燥される。もし結晶形でないものが望まれるならば、微
結晶沈殿物は追加的に遠心分離機にかけられることがで
き、表面に浮かんだ浮遊物は捨て去られ、そして沈殿物
はＰ２Ｏ５／ＣａＣｌ２の上で乾燥される：非晶質錯体
の融点は６１℃であって結晶質の資料の融点は５９℃で
ある：他の沈殿用溶媒例えば、アセトン又はメチル−イ
ソプロピル・ケトン、ＤＭＦ及び石油エーナルを使用す
るときは、種々の結晶形が観察された、これはこれ等の
特殊な錯体の、Ｆｐの融点：１０６．５−１０７．５℃
をもつた或る程度の同質多形を示している。低い融点を
もった化合物はさまざまな分子化学量論で水和水を含ん
でいる。
【００３３】具体例 ２：２０６．３ｇ（１ ｍｏｌ）
のＳ（＋）−イブプロフェンと１９５．２ｇ（１ｍｏ
ｌ）のＤ−（−）−Ｎ−メチル・グルカミンが５００ｍ
ｌのイソプロパノールと共に撹拌を伴って混合液が沸騰
するまで加熱され、清浄な溶液が得られる。撹拌中に
２．５ｌのｎ−ヘクサンが追加され、そしてその混合液
は先ず、さらに室温で２０分間撹拌され、それから０℃
で３時間撹拌される。沈殿した結晶は吸い去られ、２×
１５０ｍｌのｎ−ヘクサンで線状されて室温で乾燥され
る。収量：３９８−４００ ０８３６（理論上の９９．
１−９９．６％）、融点１０６．５−１０７．５℃。
のＳ（＋）−イブプロフェンと１９５．２ｇ（１ｍｏ
ｌ）のＤ−（−）−Ｎ−メチル・グルカミンが５００ｍ
ｌのイソプロパノールと共に撹拌を伴って混合液が沸騰
するまで加熱され、清浄な溶液が得られる。撹拌中に
２．５ｌのｎ−ヘクサンが追加され、そしてその混合液
は先ず、さらに室温で２０分間撹拌され、それから０℃
で３時間撹拌される。沈殿した結晶は吸い去られ、２×
１５０ｍｌのｎ−ヘクサンで線状されて室温で乾燥され
る。収量：３９８−４００ ０８３６（理論上の９９．
１−９９．６％）、融点１０６．５−１０７．５℃。
【００３４】具体例 ３： タブレットの調整： 成分： １タブレットの含有量活性構成要素 Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｎ−メチル・グルカミン １９５ｍｇ ＝Ｓ（＋）−イブプロフェン １００ｍｇ 非−活性構成要素 ゼラチン ４ｍｇ 交差結合ナトリウム・カルボキシメチル・セルローズ １７ｍｇ マグネシウム・ステアリンサン塩 ４ｍｇ タブレット当たりの重量 ２２０ｍｇ調整：
【００３５】ゼラチンが加熱（最高４０℃）されながら
純粋中に１０％まで溶かされ、そして低ミキシング力の
ミキサーの中の活性物質にゆっくりと加えられる。得ら
れた粒状のものは流動性のベッドにて約４０℃で乾燥さ
れ、そして選別器（目の幅が１．６ｍｍ）でふるい分け
される。乾燥された粒子状のものは、ラム（ドロップ・
ハンマー）（直径が８．４ｍｍ）で最終重量１９０ｍｇ
のタブレットに詰めこまれる。
純粋中に１０％まで溶かされ、そして低ミキシング力の
ミキサーの中の活性物質にゆっくりと加えられる。得ら
れた粒状のものは流動性のベッドにて約４０℃で乾燥さ
れ、そして選別器（目の幅が１．６ｍｍ）でふるい分け
される。乾燥された粒子状のものは、ラム（ドロップ・
ハンマー）（直径が８．４ｍｍ）で最終重量１９０ｍｇ
のタブレットに詰めこまれる。
【００３６】都合好く、この発明によればこの発明の錯
体は、ドイツ特許ＤＥ４０ １５７９４．６に述べられ
ているように薬剤の調合にもまた用いられ得る。このよ
うな等方性の溶液は次に挙げるステップをもつ方法で得
られる。。 ａ） 担体を撹拌しながら融点以上に、等方性の液体が
得られるまで加熱すること； ｂ） 電気伝導度及び粘性を融点の温度で、等方性の透
明な液体の存在を保証するために測定すること； ｃ） 屈折率を測定すること； ｄ） 薬物学的に活性な物質の濃度をモル比、３７℃で
のモル比は０．００１及び０．６７の間になければなら
ない、を観測しながら希望する価とすること； ｅ） 薬物学的に活性な物質を絶えず撹拌しながら溶媒
に導入すること； ｆ） 混合物を、薬物学的に活性な物質が溶解されそし
て透明な溶液が得られるまで撹拌すること； ｇ） 微分屈折率の増加〔（Δｎ／ΔＣ）
Ｔ／Ｐ＝ｃｏｎｓｔａｎｔ〕を単分子溶液の決定のため
に測定すること、及び／又 ｈ） 溶液中の薬物学的に活性な物質の本来の構造及び
単分子性を、ＵＶ範囲における分子吸光係数を測定する
こと及び吸収スペクトルをとること、そして偏光計での
測定によるキラル構造の検知によって調べること、及び
／又 ｉ） 不透明さを一様な溶液であることを保証するため
に測定すること； ｋ） 等方性溶液におけるイオン濃度を調節するために
比伝導度 〔（ Λ ）Ｔ，Ｖ＝ｃｏｎｓｔａｎｔ〕 を測定すること； ｌ） 清浄な溶液を冷却し、そして方鉛鉱形態に調整す
ること； ｍ） 溶液を室温に、個化するまで一層冷却すること。
体は、ドイツ特許ＤＥ４０ １５７９４．６に述べられ
ているように薬剤の調合にもまた用いられ得る。このよ
うな等方性の溶液は次に挙げるステップをもつ方法で得
られる。。 ａ） 担体を撹拌しながら融点以上に、等方性の液体が
得られるまで加熱すること； ｂ） 電気伝導度及び粘性を融点の温度で、等方性の透
明な液体の存在を保証するために測定すること； ｃ） 屈折率を測定すること； ｄ） 薬物学的に活性な物質の濃度をモル比、３７℃で
のモル比は０．００１及び０．６７の間になければなら
ない、を観測しながら希望する価とすること； ｅ） 薬物学的に活性な物質を絶えず撹拌しながら溶媒
に導入すること； ｆ） 混合物を、薬物学的に活性な物質が溶解されそし
て透明な溶液が得られるまで撹拌すること； ｇ） 微分屈折率の増加〔（Δｎ／ΔＣ）
Ｔ／Ｐ＝ｃｏｎｓｔａｎｔ〕を単分子溶液の決定のため
に測定すること、及び／又 ｈ） 溶液中の薬物学的に活性な物質の本来の構造及び
単分子性を、ＵＶ範囲における分子吸光係数を測定する
こと及び吸収スペクトルをとること、そして偏光計での
測定によるキラル構造の検知によって調べること、及び
／又 ｉ） 不透明さを一様な溶液であることを保証するため
に測定すること； ｋ） 等方性溶液におけるイオン濃度を調節するために
比伝導度 〔（ Λ ）Ｔ，Ｖ＝ｃｏｎｓｔａｎｔ〕 を測定すること； ｌ） 清浄な溶液を冷却し、そして方鉛鉱形態に調整す
ること； ｍ） 溶液を室温に、個化するまで一層冷却すること。
【００３７】１９７２年８月１７日の公開２，１０３，
３８７に開示された明細書において薬剤の調合が、１又
は数個の非ステロイド反リュウマチ性作居因の組合わさ
った変質性の関節症を治療に関して述べられている。そ
れは例えば、グルコーズ・アミン・ヒドロクロライドを
モル比で１：１０から１０：１の範囲で伴ったディフェ
ニル・ブタゾン、モノフェニル・ブタゾン、インドメタ
シン等である。この調合の教えと比較して、現在の新規
な発明に従って錯体は例えば、Ｓ（＋）−イブプロフェ
ンとα−Ｄ−Ｎ・メチル・グルコーズ・アミン又はα−
Ｄ−アミノ糖との間で、Ｓ（＋）−イブプロフェンとα
−Ｄ−アミノ糖とのモル比が１：１で形成される。この
錯体は例えば、公開された具体例（具体例２を見よ）に
従って得られて結晶化される。以下のＸ−線構造解析
は、ａ＝８．２７５Å、ｂ＝４０．８７２Åおよびｃ＝
６．５２０Åの大きさのセルをもったキラル空間群、４
個の錯体分子をもった空間群Ｐ２１２１２１（＃１９）
が、４個の錯体分子は単位セル内で１：１の比でＳ
（＋）−イブプロフェン及びα−Ｄ−Ｎ−メチル・グル
カミン（又はα−Ｄ−グルコサミン）から構成されてい
る（図２）ことを示した。相応する結果は、また、Ｒ
（−）−イブプロフェンとα−Ｄ−グルカミン（又はα
−Ｄ−グルカミン又はα−Ｄ−ガラクトサミン）に対し
ても得られた（図１）。これ等の構造は水素架橋結合錯
体が含まれているということ、Ｓ又はＲ−イブプロフェ
ンのカルボキシル基は糖の炭素原子（Ｃ３）でヒドロキ
シル基と陽子を分かち合っているということ、それ故に
ここに、全分子錯体を中性に見させるところの次頁の下
記形式の“陽子スィツチ”が有るということを示してい
る。このことは明らかに、これはイオン対でも塩でもな
くて、Ｓ又はＲ−イブプロフェンのカルボキシル基とＮ
−メチル−アミノ−Ｓ−ディオキシ−Ｄ−グルシィトー
ル（Ｎ−メチク−Ｄ−グルカミン）の酸素Ｏ３との間に
公言した水素架橋をもっている１：１の錯体であること
を示している。
３８７に開示された明細書において薬剤の調合が、１又
は数個の非ステロイド反リュウマチ性作居因の組合わさ
った変質性の関節症を治療に関して述べられている。そ
れは例えば、グルコーズ・アミン・ヒドロクロライドを
モル比で１：１０から１０：１の範囲で伴ったディフェ
ニル・ブタゾン、モノフェニル・ブタゾン、インドメタ
シン等である。この調合の教えと比較して、現在の新規
な発明に従って錯体は例えば、Ｓ（＋）−イブプロフェ
ンとα−Ｄ−Ｎ・メチル・グルコーズ・アミン又はα−
Ｄ−アミノ糖との間で、Ｓ（＋）−イブプロフェンとα
−Ｄ−アミノ糖とのモル比が１：１で形成される。この
錯体は例えば、公開された具体例（具体例２を見よ）に
従って得られて結晶化される。以下のＸ−線構造解析
は、ａ＝８．２７５Å、ｂ＝４０．８７２Åおよびｃ＝
６．５２０Åの大きさのセルをもったキラル空間群、４
個の錯体分子をもった空間群Ｐ２１２１２１（＃１９）
が、４個の錯体分子は単位セル内で１：１の比でＳ
（＋）−イブプロフェン及びα−Ｄ−Ｎ−メチル・グル
カミン（又はα−Ｄ−グルコサミン）から構成されてい
る（図２）ことを示した。相応する結果は、また、Ｒ
（−）−イブプロフェンとα−Ｄ−グルカミン（又はα
−Ｄ−グルカミン又はα−Ｄ−ガラクトサミン）に対し
ても得られた（図１）。これ等の構造は水素架橋結合錯
体が含まれているということ、Ｓ又はＲ−イブプロフェ
ンのカルボキシル基は糖の炭素原子（Ｃ３）でヒドロキ
シル基と陽子を分かち合っているということ、それ故に
ここに、全分子錯体を中性に見させるところの次頁の下
記形式の“陽子スィツチ”が有るということを示してい
る。このことは明らかに、これはイオン対でも塩でもな
くて、Ｓ又はＲ−イブプロフェンのカルボキシル基とＮ
−メチル−アミノ−Ｓ−ディオキシ−Ｄ−グルシィトー
ル（Ｎ−メチク−Ｄ−グルカミン）の酸素Ｏ３との間に
公言した水素架橋をもっている１：１の錯体であること
を示している。
【００３８】
【化９】 構造から明らかなように、アミノ基はこの錯体の形成に
は関与していない。この驚くべき発見は、また、ラマン
・スペクトルと同様にＦＴ−ＩＲ調査とも一致する。さ
らに仰天させることは、この分子錯体が、非置換２−ア
ミノ−２−ディオキシ−グルコース又は立体異性体２−
アミノ−２−ディオキシ−ガラクトースについてでさ
え、糖構成要素は開かれた鎖状形式にあって、今まで知
られていたように環状構造にないということを示してい
ることである。薬理学運動論的及び薬理学動力論的挙動
は、α−Ｄ−アミノ酸及びＳ（＋）−イブプロフェンか
ら構成される錯体の挙動と非常に似ている：ｔｍａｘが
１５−２０分の急速な始動効果、活性物質の同量に対す
る５５＝μｇ／ｍｌ×ｈという高ＡＵＣ。表１は総ての
薬理学運動論的なデータを示している。これ等のデータ
は適切なもので、そしてそれは糖錯体の優秀性を遊離酸
と比較して示している。
は関与していない。この驚くべき発見は、また、ラマン
・スペクトルと同様にＦＴ−ＩＲ調査とも一致する。さ
らに仰天させることは、この分子錯体が、非置換２−ア
ミノ−２−ディオキシ−グルコース又は立体異性体２−
アミノ−２−ディオキシ−ガラクトースについてでさ
え、糖構成要素は開かれた鎖状形式にあって、今まで知
られていたように環状構造にないということを示してい
ることである。薬理学運動論的及び薬理学動力論的挙動
は、α−Ｄ−アミノ酸及びＳ（＋）−イブプロフェンか
ら構成される錯体の挙動と非常に似ている：ｔｍａｘが
１５−２０分の急速な始動効果、活性物質の同量に対す
る５５＝μｇ／ｍｌ×ｈという高ＡＵＣ。表１は総ての
薬理学運動論的なデータを示している。これ等のデータ
は適切なもので、そしてそれは糖錯体の優秀性を遊離酸
と比較して示している。
【００３９】
【表１】
【図１】Ｒ（−）−イブプロフェンとα−Ｄ−グルカミ
ンから構成された錯体分子の立体構造図である。
ンから構成された錯体分子の立体構造図である。
【図２】Ｓ（＋）−イブプロフェンとα−Ｄ−Ｎ−メチ
ルグルカミンから構成された錯体分子の立体構造図であ
る。
ルグルカミンから構成された錯体分子の立体構造図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 592014805 メディス ヘミッシュ−ファルマツォイテ ィッシェファブリーク ピュター ゲーエ ムベーハー ウント コンパニー カーゲ ー ＭＥＤＩＣＥ ＣＨＥＭ．−ＰＨＡＲＭ. ＦＡＢＲＩＫ ＰＵＴＴＥＲ ＧＥＳＥＬ ＬＳＣＨＡＦＴ ＭＩＴ ＢＥＳＣＨＲＡ ＮＫＴＥＲ ＨＡＦＴＵＮＧ ＆ ＣＯＭ ＰＡＧＮＩＥ ＫＯＭＭＡＮＤＩＴＧＥＳ ＥＬＬＳＣＨＡＦＴ ドイツ連邦共和国 デー−5860 イザーロ ーン、クーロヴェーク 37−39 (72)発明者 ヘンリッヒ ハスコ パラディース ドイツ連邦共和国 デー−5860 イザーロ ーン、ゲレスシュトラッセ 38
Claims (15)
- 【請求項１】 化学量論的に１：１のＳ（＋）−フェニ
ル・アルカン酸及びアミノ糖からなる水素架橋結合の錯
体で、その錯体結合はＳ（＋）−フェニル・アルカン酸
のカルボキシル基と、下記形式の陽子スィツチを有する
アミノ糖の炭素原子（Ｃ３）でのヒドロキシル基との相
互作用に基づいている。 【化１】 ただし、Ｒ１−ＣＯＯＨはＳ（＋）−フェニルアルカン
酸を示し、そして式 【化２】 はアミノ糖を示している。また、Ｓ（＋）−フェニルア
ルカン酸のカルボキシル基に関するｐｋａ値は３．５−
３．９の範囲にあり、そしてアミノ糖の炭素原子
（Ｃ３）でのヒドロキシル基に関するｐｋａ値は１．９
−４．０の範囲にある。 - 【請求項２】 請求項１による錯体で、Ｓ（＋）−フェ
ニル・アルカン酸としてＳ（＋）−イブプロフェン又は
Ｓ（＋）−ナプロキセンが使用されることに特徴をもつ
錯体。 - 【請求項３】 請求項１又は２による錯体で、アミノ糖
が次の一般式を有していることに特徴をもつ錯体。 【化３】Ｚ−ＮＨＲ ただし、 Ｒ＝水素、メチルまたはエチル、そして Ｚ＝５または６個の炭素原子を含有するアミノ糖のスケ
ルトン。 - 【請求項４】 先行の１又は数個の請求項による錯体
で、アミノ糖が線状又は環状であることに特徴をもつ錯
体。 - 【請求項５】 先行の１又は数個の請求項による錯体
で、アミノ糖がペントース又はヘキソースの誘導体、特
にグルカミン、Ｎ−メチル・グルカミン、Ｎ−エチル・
グルカミン、リバミン、できればＤ−形式での、そして
ヘキソサミンのエピマー、特にアロサミン、アルトロサ
ミン、グルコサミン、マノサミン、グロサミン、イドサ
ミン、ガラクトサミン及びタロサミンそしてペントース
アミン、特にリボサミン、アラビノサミン、キシロサミ
ン、及びリキソサミンであることに特徴をもつ錯体。 - 【請求項６】 先行の１又は数個の請求項による錯体
で、アミノ糖がＤ−形式で存在していることに特徴をも
つ錯体。 - 【請求項７】 先行の１又は数個の請求項による錯体の
製造についての方法で、以下のステップをもった方法に
特徴をもつている。 ａ） 水様性の媒体（ただの水）又は水素イオン指数が
ｐＨ５．５−７．５（２０℃）の範囲をカバーする弱緩
衝水溶液からの製造のために緩衝水溶液、例えば０．０
１Ｍ−０．００１Ｍ−Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４緩衝
ｐＨ６．０−７．５（２０℃）が製造されて、そしてそ
れに等量のＳ（＋）−フェニル・アルカン酸が撹拌しな
がら投入される。 ｂ） この溶液は絶えず撹拌して４０℃（ウォーターバ
ス）に、そして曇りのない透明な溶液が得られ（普通に
は２０分後）、かつ総てのＳ（＋）−フェニル・アルカ
ン酸が溶解されるまで熱せされる。 ｃ） その後溶液の水素イオン指数がｐＨ５．５−６．
０に稀リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（２０℃）を加えて調整さ
れ、それから等量の（対応する）α−ヒドロオキシアル
カン酸が絶えざる撹拌の下で投入される。 ｄ） 錯体の形成は２０分後に終わらせられ、それから
０−４℃に冷却した後には錯体は結晶体として沈殿し、
母液から焼結ガラスじょうご又はガラス・フィルター
（１Ｇ４）によって分離される。 ｅ） ステップｄの方法の代わりに、澄んだ溶液か水流
真空での回転蒸発装置（ウォーターバス温度２５−３０
℃）において体積を半分に減少され、それから無色の
（非晶質の）堆積物ができ、これは１Ｇ４のガラス・ブ
ィルターによって濾過され、そして水／エタノール（７
０／３０ Ｖ／Ｖ）又はエチル・アセテート（１００
％）から再結晶化される。 - 【請求項８】 先行の１又は数個の請求項による錯体を
１又は数個と、たぶん任意に付け加えられた生理学上両
立する拡張剤又は担体を含有する薬剤の調合。 - 【請求項９】 反炎症性、解熱性、反微生物的で鎮痛効
果を有するフェニル・アルカン酸に基づき、そして或る
フェニル・アルカン酸及び或るアミノ糖、及びたぶん付
け加えられた普通の生理学上では両立する補助の物質か
ら構成される或る活性物質の錯体を含有した請求項８に
よる薬剤の調合で、その活性物質の錯体がＳ（＋）−フ
ェニル・アルカン酸とアミノ糖からなることに特徴をも
つ薬剤の調合。 - 【請求項１０】 反炎症性、解熱性、反微生物的で鎮痛
効果を有するイブプロフェン又はナプロキセンに基づ
き、そして或るイブプロフェン又はナプロキセン及び或
るアミノ糖、及びたぶん付け加えられた普通の生理学上
では両立する補助の物質から構成される或る活性物質の
錯体を含有した請求項８による薬剤の調合で、その活性
物質の錯体がＳ（＋）−イブプロフェン又はＳ（＋）−
ナプロキセンとアミノ糖からなり、そして重量での価が
合成物の０．１ないし９０％を示すことに特徴をもつ薬
剤の調合。 - 【請求項１１】 請求項８ないし１０の中の１又は数個
の請求項による薬剤の合成物で、それがＳ（＋）−イブ
プロフェン又はＳ（＋）−ナプロキセンを５０−８００
ｍｇ、できれば１００−６００ｍｇ、特に１００−３０
０ｍｇ含有することに特徴をもつ薬剤の調合。 - 【請求項１２】 請求項８ないし１０の中の１又は数個
の請求項による薬剤の合成物で、経口又は非経口の投薬
に対する適切な服用量が１日当たり５０−１２００ｍｇ
の範囲に、普通には１日当たり１００及び８００ｍｇの
間に、できれば１日当たり２００及び６００ｍｇの間に
Ｓ（＋）−イブプロフェンがあること、そして局所の錯
体の投薬に対する適切な服用量は１日当たり１０−２０
０ｍｇの範囲にあることに特徴をもつ薬剤の合成物。 - 【請求項１３】 請求項８ないし１０の中の１又は数個
の請求項により、活性物質としての１又は数個の錯体と
担体、例えば２０及び８０℃の範囲で固化し水に可溶な
ポリエチレン・グリコールとからなる薬剤の調合で、そ
れが当方的な溶液で、かつ以下の満足していることに特
徴をもつ薬剤の調合。 ａ） 活性物質は担体に単分子形態、又はイオンとして
溶解され、 ｂ） 活性物質はその本来の構造及び／又はその生物学
的キラル（エンアンティオメトリック）構造で存在し、 ｃ） 活性物質は３７℃にて０．００１ないし０．６７
のモル比をもち、 ｄ） 担体は体温で溶け、相は一様かつ等方的で、 ｅ） 担体及び活性物質からなる等方的な溶液は室温で
固化し、 ｆ） 固体化した溶液は結晶又は非結晶で、活性物質を
結晶形で含有するか、又は活性物質を活性化することが
出来、 ｇ） 単分子又はイオン性溶液は浸透圧を有し、そして
モル氷点の低下生じさせ、 ｈ） 高分子電解質内に溶解した活性物質は温度依存性
の拡散係数と温度依存性の比伝導度を有する。 - 【請求項１４】 先行請求項の１又は数個の請求項から
なる錯体で、Ｓ（＋）−フェニル・アルカン酸が下記の
形式の構造を有することに特徴をもつ錯体。 【化４】 ただし、Ｒは低次アルキル、Ａｒは１価環状体、多価環
状体又は芳香族系で１２個までの炭素を有する、フェニ
ル、ディ・フェニル、及びナフティルの様なオルト−縮
合環状芳香族であり、それによってこれ等の芳香族の置
換体は１又は数個の水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
ベンズィル、ヒドロオキシィ、Ｃ１−Ｃ２アルコオキシ
ィ、フェノオキシィ及びベンゾイル基よりなる。 - 【請求項１５】 請求項１４による錯体で、置換アリル
が以下に示すものであることに特徴をもつ錯体。すなわ
ち、それらの置換アリルは次の通りである。４−イソブ
チル−フェニル、３−フェノオキシィ−フェニル、２−
フルオロ−４−ディフェニル、４’−フルオロ−４−デ
ィフェニル、６−メトオキシィ−２−ナフナィル、５−
クロロ−６−メトオキシィ−２−ナフナイル、及び５−
ブロモ−６−メトオキシィ−ナフナィル、４−クロロ−
フェニル、４−ディフルオロ−メトオキシィ−フェニ
ル、６−ヒドロオキシィ−２−ナフティル、そして５−
ブロモ−６−ヒドロオキシィ−２−ナフティル。
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